{"id":376731,"date":"2024-04-09T00:01:00","date_gmt":"2024-04-08T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=376731"},"modified":"2024-04-08T21:04:53","modified_gmt":"2024-04-08T19:04:53","slug":"levoluzione-delle-opzioni-terapeutiche-continua","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/levoluzione-delle-opzioni-terapeutiche-continua\/","title":{"rendered":"L’evoluzione delle opzioni terapeutiche continua"},"content":{"rendered":"\n

Gli incretino-mimetici sono un’opzione terapeutica interessante, in particolare per il sottogruppo di diabetici di tipo 2 in sovrappeso, in quanto non solo hanno effetti di riduzione del glucosio, ma hanno anche dimostrato benefici clinici in termini di controllo del peso e di altri parametri. Oltre a diversi agonisti del recettore GLP-1, ora \u00e8 disponibile anche un agonista doppio GIP\/GLP-1 per l’indicazione del diabete di tipo 2.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Un approccio incentrato sul paziente \u00e8 favorito nella gestione del diabete di oggi. Grazie all’evoluzione delle opzioni terapeutiche, la scelta del farmaco pu\u00f2 essere personalizzata in base alle caratteristiche del paziente. Gli obiettivi terapeutici sono andati da tempo oltre il buon controllo del glucosio nel sangue; vengono effettuati anche altri aggiustamenti per prevenire le complicanze legate al diabete e migliorare la qualit\u00e0 della vita. Circa il 90% delle persone con diabete di tipo 2 \u00e8 in sovrappeso e l’obesit\u00e0 \u00e8 considerata uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2 [1]. Gli studi dimostrano che una riduzione del peso del 5-10% migliora sia il valore di HbA1c<\/sub> che i fattori di rischio cardiovascolare [2\u20134]. Alla luce di ci\u00f2, la riduzione della glicemia e del peso corporeo sono obiettivi terapeutici strettamente collegati [5]. I farmaci basati sull’incretina, come gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1-RA) o gli agonisti doppi GIP\/GLP-1, non sono utilizzati solo per il controllo glicemico, ma hanno anche un effetto di soppressione dell’appetito e offrono altri benefici (Fig. 1 <\/strong>). <\/p>\n

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Effetto incretinico attraverso gli ormoni peptidici GLP-1 e GIP <\/h3>\n\n

Il cosiddetto effetto incretina \u00e8 un aumento della secrezione di insulina con l’assunzione di glucosio per via enterale rispetto a quella per via parenterale o, in altre parole, \u00e8 la differenza nella risposta delle cellule beta tra la somministrazione di glucosio per via orale e per via endovenosa nel contesto di un test di tolleranza al glucosio [6]. Il peptide glucagone-simile (GLP)-1 \u00e8 un ormone peptidico che, insieme al peptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP), \u00e8 l’ormone pi\u00f9 importante per l’effetto incretina. Gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1-RA) sono polipeptidi sintetici che agiscono come agonisti del recettore GLP-1 e sono noti anche come incretino-mimetici [6]. I GLP-1 RA attualmente disponibili per il trattamento del diabete di tipo 2 non solo hanno dimostrato di essere efficaci in termini di controllo dell’HbA1c<\/sub>, ma promuovono anche la perdita di peso [8]. Inoltre, grandi studi sugli endpoint cardiovascolari (CVOT) hanno dimostrato che il GLP-1-RA riduce gli eventi cardiovascolari gravi, oltre ai classici effetti antidiabetici e ad altri effetti [9\u201311]. L’uso terapeutico degli ormoni incretinici si \u00e8 inizialmente concentrato per molto tempo sul GLP-1 [12]. La GIP \u00e8 diventata il fulcro della ricerca e dell’attenzione clinica solo con lo sviluppo di agonisti doppi come la tirzepatide, che pu\u00f2 attivare il recettore GIP e il recettore GLP-1 [12]. <\/p>\n\n

Agonisti del recettore GLP-1 a breve e lunga durata d’azione <\/h3>\n\n

Diversi GLP-1 RA sono attualmente autorizzati per il trattamento sottocutaneo o orale del diabete di tipo 2 (Tabella 1) <\/strong>. I GLP-1 RA possono essere combinati con la metformina e altri agenti antidiabetici orali (ad eccezione degli inibitori della DPP-4) e\/o con le insuline basali. Si \u00e8 dimostrato utile distinguere tra GLP-1 RA a breve e a lunga durata d’azione [13]. I GLP-1-RA ad azione breve sono caratterizzati da un’emivita di eliminazione relativamente breve e vengono iniettati almeno una volta al giorno. Tuttavia, ci sono delle fasi nell’arco delle 24 ore in cui le concentrazioni circolanti del principio attivo sono basse. Al contrario, i GLP-1 RA a lunga durata d’azione sono caratterizzati da fluttuazioni relativamente piccole nel corso della giornata (o della settimana). La rilevanza della distinzione tra GLP-1-RA a breve e a lunga durata d’azione risiede nella diversa influenza sugli aumenti di glucosio postprandiali: i GLP-1-RA a breve durata d’azione li riducono attraverso un ritardo prolungato dello svuotamento gastrico e i GLP-1-RA a lunga durata d’azione attraverso la stimolazione della secrezione di insulina e la soppressione della secrezione di glucagone [13]. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Combinazione di GLP-1-RA con l’insulina basale<\/h3>\n\n

Le combinazioni fisse di insulina a lunga durata d’azione pi\u00f9 GLP-1-RA o le combinazioni libere (simultanee o consecutive) offrono vantaggi rispetto alla terapia insulinica intensificata con insulina prandiale e basale in termini di aderenza al trattamento, tassi di ipoglicemia, progressione del peso e consumo di insulina. Tuttavia, gli effetti collaterali gastrointestinali si sono verificati pi\u00f9 frequentemente rispetto alla terapia insulinica intensificata [13,16]. Una recente meta-analisi ha dimostrato che le combinazioni di insulina basale con GLP-1 RA a lunga durata d’azione sono superiori alle combinazioni di insulina basale con GLP-1 RA a breve durata d’azione in termini di riduzione del peso, riduzione dell‘HbA1c<\/sub>, riduzione dei livelli di glucosio a digiuno e degli effetti collaterali gastrointestinali [14,15].<\/p>\n\n

Doppio GIP\/GLP-1-RA: Twinkretin in aumento <\/h3>\n\n

Gli studi preclinici, in cui la somministrazione simultanea di GLP-1 e GIP ha migliorato sia il controllo del glucosio che il peso corporeo rispetto alla rispettiva monoterapia, hanno portato a una crescente attenzione verso questo approccio terapeutico nel diabete di tipo 2 [25\u201327]. La tirzepatide, un agonista a doppio recettore che combina gli effetti del peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e del GLP-1-RA liraglutide in una nuova molecola, ha raggiunto una svolta nell’applicazione clinica [13,14]. Questa Twinkretin pu\u00f2 legarsi e attivare sia i recettori GIP che i recettori GLP-1 [17]. Gli studi SURPASS dimostrano che la tirzepatide migliora significativamente il controllo glicemico e riduce notevolmente il peso corporeo nei pazienti con diabete di tipo 2 [5]. Si trattava di studi clinici di Fase III sull’efficacia e la sicurezza di GIP-\/GLP-1-RA. La tirzepatide 5, 10 e 15 mg \u00e8 stata studiata come monoterapia e in combinazione con gli agenti antidiabetici orali approvati e\/o con l’insulina in un gruppo di pazienti con diabete di tipo 2: in SURPASS 1 e SURPASS 5 rispetto al placebo, in SURPASS 2 rispetto a semaglutide, in SURPASS 3 rispetto a insulina degludec, in SURPASS 4 rispetto a insulina glargine in pazienti con aumentato rischio cardiovascolare. [18\u201322]. I dati sulla sicurezza indicano che la tirzepatide \u00e8 generalmente ben tollerata, ha un profilo di effetti collaterali gastrointestinali paragonabile a quello dei GLP-1 RA attualmente disponibili ed \u00e8 associata a un basso tasso di eventi ipoglicemici** [18\u201322].<\/p>\n\n

** tranne che in combinazione con una sulfonilurea o un’insulina glargine<\/em><\/p>\n\n

Letteratura:<\/p>\n\n

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  1. Hartmann B, et al: Diabete magro negli adulti di mezza et\u00e0: un’analisi congiunta dei registri tedeschi DIVE e DPV. PLoS One 2017; 12: e0183235. <\/li>\n\n\n\n
  2. Lean ME, et al: Gestione del peso guidata dalle cure primarie per la remissione del diabete di tipo 2 (DiRECT): uno studio randomizzato in aperto, a cluster. Lancet 2018; 391: 541-551. <\/li>\n\n\n\n
  3. Van Gaal L, Scheen A: Gestione del peso nel diabete di tipo 2: approcci attuali ed emergenti al trattamento. Diabetes Care 2015; 38: 1161- 1172. <\/li>\n\n\n\n
  4. Gruppo di ricerca Look AHEAD. Gregg EW, et al: Associazione tra l’entit\u00e0 della perdita di peso e i cambiamenti nella forma fisica con gli esiti a lungo termine delle malattie cardiovascolari nelle persone sovrappeso o obese con diabete di tipo 2: un’analisi post-hoc dello studio clinico randomizzato Look AHEAD. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 913- 921.<\/li>\n\n\n\n
  5. Aberle J, et al: Tirzepatide: agonista del recettore GIP\/GLP-1 per il trattamento del diabete di tipo 2 – Programma di studio SURPASS. Diabetol Metabolismo 2023; 18: 461-474.<\/li>\n\n\n\n
  6. Flexikon: Inkretin, https:\/\/flexikon.doccheck.com\/de\/Inkretin,<\/a>(ultimo accesso 28\/02\/2024) <\/li>\n\n\n\n
  7. Gallwitz B: Prospettive cliniche sull’uso dell’agonista del recettore GIP\/GLP-1 tirzepatide per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesit\u00e0. Anteriore. Endocrinol 2022, 13:1004044. https:\/\/www.frontiersin.org\/journals\/endocrinology\/articles\/10.3389\/fendo.2022.1004044\/full#B47,<\/a>(ultimo accesso 28\/02\/2024)<\/li>\n\n\n\n
  8. Nauck MA, Meier JJ: Gestione della malattia endocrina: tutti gli agonisti GLP-1 sono uguali nel trattamento del diabete di tipo 2? Eur J Endocrinol 2019; 181: R211-R234. <\/li>\n\n\n\n
  9. Marso SP, et al: Liraglutide ed esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-322.<\/li>\n\n\n\n
  10. Marso SP, et al: Semaglutide ed esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834-1844.<\/li>\n\n\n\n
  11. Gerstein HC, et al: Dulaglutide ed esiti renali nel diabete di tipo 2: un’analisi esplorativa dello studio randomizzato, controllato con placebo REWIND. Lancet 2019; 394: 131-138.<\/li>\n\n\n\n
  12. Nauck, M: Agonisti dell’incretina: Da consiglio per gli addetti ai lavori a bestseller in 30 anni. Dtsch Arztebl 2023; 120(44): [6]; DOI: 10.3238\/PersDia.2023.11.03.01 <\/li>\n\n\n\n
  13. Landgraf R, et al: Terapia del diabete di tipo 2 [Treatment of type 2 diabetes]. Diabetologia 2023: 1-38. <\/li>\n\n\n\n
  14. Landgraf R, et al: Terapia del diabete di tipo 2 [Treatment of type 2 diabetes]. Diabetologia 2022; 18(5): 623-656. <\/li>\n\n\n\n
  15. Huthmacher JA, Meier JJ, Nauck MA: Efficacia e sicurezza degli agonisti del recettore del glucagone peptide 1 a breve e lunga durata d’azione su uno sfondo di insulina basale nel diabete di tipo 2: una meta-analisi. Diabetes Care 2020; 43: 2303-2312. <\/li>\n\n\n\n
  16. Maiorino MI, et al: Terapia combinata di agonisti del recettore dell’insulina e del peptide1 simile al glucagone nel diabete di tipo 2: una revisione sistematica e una meta-analisi di studi controllati randomizzati. Diabetes Care 2017; 40: 614-624. <\/li>\n\n\n\n
  17. Coskun T, et al: LY3298 176, un nuovo agonista doppio dei recettori GIP e GLP-1 per il trattamento del diabete mellito di tipo 2: dalla scoperta alla prova di concetto clinica. Mol Metab 2018; 18: 3-14.<\/li>\n\n\n\n
  18. Rosenstock J, et al: Efficacia e sicurezza di un nuovo agonista doppio dei recettori GIP e GLP-1, la tirzepatide, in pazienti con diabete di tipo 2 (SURPASS-1): uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco. Lancet 2021; 398: 143-155.<\/li>\n\n\n\n
  19. Dahl D, et al: Effetto della tirzepatide sottocutanea rispetto al placebo aggiunto all’insulina glargine titolata sul controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2: Studio clinico randomizzato SURPASS-5. JAMA 2022; 327: 534-545.<\/li>\n\n\n\n
  20. Frias JP, et al: Tirzepatide versus semaglutide una volta alla settimana in pazienti con diabete di tipo 2. N Engl J Med 2021; 385: 503-515.<\/li>\n\n\n\n
  21. Ludvik B, et al: Tirzepatide una volta a settimana rispetto all’insulina degludec una volta al giorno come aggiunta alla metformina con o senza inibitori SGLT2 in pazienti con diabete di tipo 2 (SURPASS-3): uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli. Lancet 2021; 398: 583-598.<\/li>\n\n\n\n
  22. Del Prato S, et al: Tirzepatide versus insulina glargine nel diabete di tipo 2 e nell’aumento del rischio cardiovascolare (SURPASS-4): uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, multicentrico. Lancet 2021; 398: 1811-1824. <\/li>\n\n\n\n
  23. Informazioni sui farmaci, www.swissmedicinfo.ch,<\/a>(ultimo accesso 28\/02\/2024) <\/li>\n\n\n\n
  24. Nauck MA, et al: La storia in evoluzione delle incretine (GIP e GLP-1) nella malattia metabolica e cardiovascolare: un aggiornamento fisiopatologico. Diabetes Obes Metab 2021; 23 Suppl 3: 5-29.<\/li>\n\n\n\n
  25. Bokvist K, et al. LY3298176, un nuovo coagonista GIP\/GLP-1 a lunga durata d’azione, mostra una maggiore attivit\u00e0 sulla perdita di peso e sull’utilizzo dell’energia, mantenendo la sua efficacia per il controllo glicemico. Diabetologia 2017; 60 (Suppl. 1): S399. <\/li>\n\n\n\n
  26. Finan B, et al: Le incretine doppie unimolecolari massimizzano i benefici metabolici nei roditori, nelle scimmie e nell’uomo. Sci Transl Med 2013; 5: 209ra151. <\/li>\n\n\n\n
  27. Tsch\u00f6p MH, et al: Polifarmacia unimolecolare per il trattamento del diabete e dell’obesit\u00e0. Cell Metab 2016; 24: 51-62.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    MEDICINA GENERALE 2024; 19(3): 24-25<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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