{"id":378016,"date":"2024-05-22T14:00:00","date_gmt":"2024-05-22T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=378016"},"modified":"2026-09-21T11:22:48","modified_gmt":"2026-09-21T09:22:48","slug":"il-doppio-agonista-del-recettore-gip-glp-1-come-opzione-terapeutica-innovativa","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/il-doppio-agonista-del-recettore-gip-glp-1-come-opzione-terapeutica-innovativa\/","title":{"rendered":"Il doppio agonista del recettore GIP\/GLP-1 come opzione terapeutica innovativa"},"content":{"rendered":"\n

Gli obiettivi del trattamento personalizzato del diabete oggi non si limitano al raggiungimento del controllo glicemico, ma molti farmaci che abbassano la glicemia hanno benefici aggiuntivi clinicamente rilevanti. Le terapie basate sull’incretina sono particolarmente interessanti per i diabetici di tipo 2 in sovrappeso, in quanto favoriscono la riduzione del peso. Oltre ai monoagonisti, \u00e8 attualmente disponibile anche un agonista doppio del recettore GIP\/GLP-1, la tirzepatide.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Il peptide simile al glucagone (GLP-1) e il peptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP) sono ormoni provenienti dal tratto gastrointestinale che stimolano il rilascio di insulina, tra le altre cose, e sono noti anche come incretine. Gli agonisti del recettore GLP-1 sono mimetici dell’incretina che stimolano il recettore GLP-1 e hanno dimostrato non solo di ridurre i livelli di zucchero nel sangue, ma anche il peso corporeo. Inoltre, per alcuni rappresentanti \u00e8 stato dimostrato un ulteriore beneficio cardiovascolare e renale [1]. Nel frattempo, \u00e8 stato approvato anche un agonista duale del recettore GIP\/GLP-1: La tirzepatide \u00e8 una cosiddetta Twinkretin, che pu\u00f2 legarsi e attivare sia i recettori GIP che i recettori GLP-1 [2,3]. La tirzepatide raggiunge un’affinit\u00e0 per il recettore GIP paragonabile a quella del GIP nativo e lega il recettore GLP-1 con un’affinit\u00e0 circa cinque volte pi\u00f9 debole del GLP-1 nativo [4]. Oltre a migliorare i livelli di glucosio nel sangue, gli studi SURPASS 1-5 hanno dimostrato che la tirzepatide ha ridotto efficacemente l’adiposit\u00e0 viscerale, la pressione sanguigna, i trigliceridi, la circonferenza vita, il peso corporeo e il contenuto di grasso epatico. Questi miglioramenti sono stati riscontrati in un’ampia gamma di pazienti, sia come monoterapia nelle persone con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, sia come terapia combinata con metformina, inibitori SGLT-2 e\/o sulfoniluree o insulina. In Svizzera, la tirzepatide \u00e8 disponibile con il nome commerciale di Mounjaro\u00ae [5]. <\/p>\n\n

Abbreviazioni<\/strong>IDeg=Insulina degludecIGlar=Insulina glargine 100 U\/mlMET=Metforminan=numero di pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco di studioPBO=PlaceboSema=SemaglutideSGLT-2-i=inibitore del cotrasportatore sodio\/glucosioSU=sulfonilurea<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Programma di studio di fase III SURPASS<\/h3>\n\n

Il campione di soggetti inclusi negli studi SURPASS 1-5 rappresenta un ampio spettro di caratteristiche dei pazienti e di situazioni di trattamento nel diabete di tipo 2, da [6\u201310]. Poich\u00e9 in questo contesto sono state reclutate popolazioni diverse, le caratteristiche di base (ad esempio, la durata del diabete e il valore medio di HbA1c<\/sub>) variano tra i singoli studi (Tabella 1) <\/strong>. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Durata dello studio: <\/strong>in SURPASS-1, -2 e -5 la durata dello studio \u00e8 stata di 40 settimane e in SURPASS-3 di 52 settimane. Questo ha permesso una titolazione graduale in un periodo fino a 20 settimane per raggiungere la dose di 15 mg. La fase di mantenimento per valutare l’efficacia terapeutica si \u00e8 protratta per un periodo fino a 32 settimane. Nel SURPASS-4, l’endpoint primario \u00e8 stato raggiunto a 52 settimane dal basale, con alcuni partecipanti che hanno continuato il trattamento fino alla settimana 104.<\/p>\n\n

Bracci <\/strong>di confronto: <\/strong>oltre al placebo (SURPASS-1 e -5), nei bracci di confronto sono stati utilizzati semaglutide 1 mg (SURPASS-2), insulina degludec 100 U\/ml (SURPASS-3) e insulina glargine 100 U\/ml (SURPASS-4). La semaglutide \u00e8 un agonista del recettore GLP-1. <\/p>\n\n

Altro: <\/strong>oltre alla misurazione dell’HbA1c<\/sub>, SURPASS-3 comprendeva un sottostudio sul monitoraggio continuo del glucosio, in cui sono stati analizzati i profili di glucosio nel sangue nelle 24 ore, e un sottostudio in cui sono stati studiati gli effetti del trattamento sul contenuto di grasso epatico e altre misure come il grasso viscerale, utilizzando la risonanza magnetica (MRI). <\/p>\n\n

I risultati pi\u00f9 importanti in sintesi <\/h3>\n\n

L’endpoint primario di SURPASS 1-5 era la variazione di HbA1c<\/sub> alla settimana 40 o 52 dopo il basale, con HbA1c al basale<\/sub> tra 7,94% e 8,52% (63-70 mmol\/mol). <\/p>\n\n

La tirzepatide ha portato a una riduzione media dell’HbA1c<\/sub> da -1,87% a -2,59% (da -20 a -28 mmol\/mol) rispetto ai valori basali. Questi effetti erano dose-dipendenti e significativamente pi\u00f9 pronunciati con tirzepatide 5, 10 e 15 mg rispetto al placebo (0,04%, SURPASS-1), semaglutide 1 mg (-1,86%, SURPASS-2), insulina degludec (-1,34%, SURPASS-3), insulina glargine 100 U\/ml (-1,44%, SURPASS-4) o placebo con insulina di fondo (-0,93%, SURPASS-5). <\/p>\n\n

In ciascuno dei cinque studi, una percentuale significativa di partecipanti trattati con tirzepatide ha raggiunto un valore di HbA1c<\/sub> di <7,0% (53 mmol\/mol) (Fig. 1)<\/strong> o \u22646,5% (48 nmol\/mol), che \u00e8 in linea con le raccomandazioni dell’American Diabetes Association<\/em> (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete<\/em> (EASD) [11,12]. Un valore di HbA1c<\/sub> <7% (53 mmol\/mol) e \u22646,5% (48 mmol\/mol) \u00e8 stato raggiunto rispettivamente dall’81-97% e dal 66-95% dei partecipanti. <\/p>\n

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\"\"<\/figure>\n<\/div>\n

Nei cinque studi SURPASS, il peso corporeo medio al basale era compreso tra 86 e 95 kg. Il trattamento con tirzepatide ha mostrato una riduzione clinicamente significativa del peso corporeo e una percentuale significativamente pi\u00f9 alta ha raggiunto una riduzione mirata del peso del 5%, 10% e 15% rispetto al placebo e ai bracci attivi di confronto. <\/p>\n\n

In tutto SURPASS 1-5, la perdita media di peso nei tre gruppi di dosi \u00e8 stata di 6,2-12,9 kg. L’entit\u00e0 della riduzione del peso si \u00e8 rivelata approssimativamente proporzionale alla rispettiva dose: 6,2-7,8 kg con la tirzepatide 5 mg, 7,8-10,7 kg con la dose di 10 mg e 9,5-12,9 kg con la dose di 15 mg. <\/p>\n\n

Tutte le dosi di tirzepatide hanno ridotto significativamente il peso corporeo rispetto a semaglutide 1 mg. La perdita di peso con tirzepatide 15 mg (-12,4 kg) \u00e8 stata doppia rispetto a quella con semaglutide 1 mg (-6,2 kg) [6]. Una riduzione del peso corporeo \u00e8 stata osservata anche quando la tirzepatide \u00e8 stata associata a terapie associate all’aumento di peso, come l’insulina o le sulfoniluree [9,10,12,13]. <\/p>\n\n

Fino all’88% dei partecipanti che hanno ricevuto tirzepatide 15 mg ha raggiunto una perdita di peso di almeno il 5% rispetto al basale alla settimana 52, con un peso medio al basale di 94,3 kg e il 32% trattato con metformina pi\u00f9 un inibitore SGLT-2 (range 77-88% per SURPASS 1-5) (Fig. 2) <\/strong>. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Tra i partecipanti che hanno ricevuto la tirzepatide 15 mg, \u00e8 stata raggiunta una perdita di peso di almeno il 10% nel 69% (intervallo: 47-69%) e una perdita di peso di almeno il 15% nel 43% (intervallo: 27-43%).<\/p>\n\n

Tra i partecipanti trattati con tirzepatide che utilizzavano l’insulina di fondo, il 7-85% ha ottenuto una riduzione mirata del peso corporeo di almeno il 5%, 10% o 15% [10]. La riduzione del peso con la tirzepatide era gi\u00e0 evidente quattro settimane dopo l’inizio del trattamento (cio\u00e8 durante la fase di escalation della dose) ed \u00e8 continuata fino agli endpoint primari dello studio alla settimana 40 o 52 dal basale, senza raggiungere un plateau. Nello studio SURPASS-4, con una durata di trattamento variabile fino a 104 settimane, la perdita di peso ha raggiunto un plateau a circa un anno ed \u00e8 durata fino a 18 mesi o due anni [9]. <\/p>\n\n

Il profilo di sicurezza di tirzepatide \u00e8 stato generalmente simile a quello della classe di agonisti del recettore GLP-1 e i risultati di sicurezza associati a tirzepatide sono stati coerenti negli studi SURPASS 1-5. <\/p>\n\n

Meccanismi d’azione della tirzepatide <\/h3>\n\n

Gli agonisti del recettore GLP-1 possono migliorare il controllo glicemico e ridurre il peso corporeo nel diabete di tipo 2, potenziando la secrezione di insulina stimolata dal glucosio, riducendo l’assunzione di cibo, inibendo la secrezione di glucagone negli stati iperglicemici o euglicemici e ritardando lo svuotamento gastrico [2]. Il GIP aumenta anche la secrezione di insulina stimolata dal glucosio nelle persone senza diabete di tipo 2, mentre questo effetto \u00e8 attenuato nelle persone con diabete di tipo 2, ma a differenza del GLP-1, stimola la secrezione di glucagone negli stati ipoglicemici [2]. Nella fisiologia normale, i due ormoni incretini GIP e GLP-1 esercitano effetti di durata relativamente breve sui rispettivi recettori, a causa della loro rapida degradazione da parte dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 e della conseguente emivita di pochi minuti [2]. <\/p>\n\n

Gli studi clinici hanno dimostrato che gli effetti della tirzepatide sul controllo glicemico sono associati a miglioramenti della funzione delle cellule \u03b2, della sensibilit\u00e0 all’insulina e della funzione delle cellule \u03b1 [2,6]. Gli studi sull’uomo suggeriscono che la perdita di peso \u00e8 solo parzialmente responsabile del miglioramento della sensibilit\u00e0 all’insulina e che la tirzepatide migliora la sensibilit\u00e0 all’insulina per unit\u00e0 di peso pi\u00f9 di un agonista selettivo del recettore GLP-1, con questo effetto pi\u00f9 pronunciato nelle persone con una maggiore perdita di peso [2]. <\/p>\n\n

<\/p>\n\n

Letteratura: <\/p>\n\n

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  1. “Agonisti doppi GIP\/GLP-1: Turbo per una terapia di successo del diabete”, Prim. Univ. Prof. Dr. Thomas Stulnig, www.karl-landsteiner.at,<\/a>(ultimo accesso 03.04.2024) <\/li>\n\n\n\n
  2. De Block C, et al: Tirzepatide per il trattamento degli adulti con diabete di tipo 2: una prospettiva endocrina. Diabetes Obes Metab 2023; 25(1): 3-17. <\/li>\n\n\n\n
  3. Lean MEJ, et al: Durata di un intervento di gestione del peso guidato dall’assistenza primaria per la remissione del diabete di tipo 2: risultati a 2 anni dello studio open-label, cluster-randomizzato DiRECT. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(5): 344-355.<\/li>\n\n\n\n
  4. Willard FS, et al: La tirzepatide \u00e8 un doppio agonista dei recettori GIP e GLP-1, squilibrato e parziale. JCI Insight 2020; 5(17):e140532. <\/li>\n\n\n\n
  5. Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch,<\/a>(ultimo accesso 03.04.2024) <\/li>\n\n\n\n
  6. Fr\u00edas JP, et al: Tirzepatide rispetto a semaglutide una volta alla settimana in pazienti con diabete di tipo 2. N Engl J Med 2021; 385(6): 503-515. <\/li>\n\n\n\n
  7. Rosenstock J, et al: Efficacia e sicurezza di un nuovo agonista doppio dei recettori GIP e GLP-1, tirzepatide, in pazienti con diabete di tipo 2 (SURPASS-1): uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco. Lancet 2021; 398(10295): 143-155. <\/li>\n\n\n\n
  8. Ludvik B, et al: Tirzepatide una volta a settimana rispetto all’insulina degludec una volta al giorno come aggiunta alla metformina con o senza inibitori del co-trasportatore-2 del sodio-glucosio in pazienti con diabete di tipo 2 (SURPASS-3): uno studio randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, di fase 3. Lancet 2021; 398(10300): 583-598. <\/li>\n\n\n\n
  9. Del Prato S, et al: Tirzepatide versus insulina glargine nel diabete di tipo 2 e aumento del rischio cardiovascolare (SURPASS-4): uno studio randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, multicentrico e di fase 3. Lancet 2021; 398(10313): 1811-1824. <\/li>\n\n\n\n
  10. Dahl D, et al: Effetto della tirzepatide sottocutanea rispetto al placebo aggiunto all’insulina glargine titolata sul controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2: lo studio clinico randomizzato SURPASS-5. JAMA 2022; 327(6): 534-545. <\/li>\n\n\n\n
  11. American Diabetes Association: Obiettivi glicemici: standard di assistenza medica nel diabete – 2021. Diabetes Care 2021; 44(Supplemento 1): S73-S84. <\/li>\n\n\n\n
  12. Garber AJ, et al: Dichiarazione di consenso dell’Associazione Americana degli Endocrinologi Clinici e del Collegio Americano di Endocrinologia sull’algoritmo completo di gestione del diabete di tipo 2 – 2020 executive summary. Endocr Pract 2020; 26(1): 107-139. <\/li>\n\n\n\n
  13. American Diabetes Association: Approcci farmacologici al trattamento glicemico: standard di assistenza medica nel diabete – 2021. Diabetes Care. 2021;44(Supplemento 1): S111-S124.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    PRATICA GP 2024; 19(4): 20-23<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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