{"id":381874,"date":"2024-07-19T00:01:00","date_gmt":"2024-07-18T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/le-terapie-geniche-mostrano-risultati-promettenti\/"},"modified":"2024-06-26T14:12:23","modified_gmt":"2024-06-26T12:12:23","slug":"le-terapie-geniche-mostrano-risultati-promettenti","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/le-terapie-geniche-mostrano-risultati-promettenti\/","title":{"rendered":"Le terapie geniche mostrano risultati promettenti"},"content":{"rendered":"\n

Gli obiettivi della terapia dell’emofilia stanno diventando sempre pi\u00f9 ambiziosi. L’obiettivo \u00e8 ora quello di normalizzare il pi\u00f9 possibile la coagulazione. Per i pazienti adulti, la terapia genica \u00e8 oggi una delle tante opzioni terapeutiche efficaci, anche se in Svizzera, a differenza dell’Unione Europea, un farmaco di terapia genica \u00e8 approvato solo per i pazienti affetti da emofilia B. Oltre alla selezione dei pazienti basata su criteri prima della terapia genica, sono necessari diversi mesi di monitoraggio dopo l’esecuzione della terapia.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

L’emofilia \u00e8 una malattia emorragica ereditaria congenita legata all’X, causata dalla mancanza o dalla ridotta attivit\u00e0 del fattore VIII (emofilia). A) o il fattore IX (emofilia B) \u00e8 etichettato. [1,4]Poich\u00e9 entrambi i fattori sono componenti della cascata della coagulazione, una carenza pu\u00f2 portare a una coagulazione del sangue molto rallentata. I sintomi dipendono dalla gravit\u00e0 della malattia**. I casi pi\u00f9 gravi soffrono di emorragie prolungate e pi\u00f9 gravi dopo le lesioni, e in questi pazienti possono verificarsi anche emorragie spontanee (ad esempio ematomi, emorragie articolari e altre emorragie interne). Le forme pi\u00f9 lievi di emofilia si manifestano clinicamente solo in caso di trauma o intervento chirurgico importante. La terapia classica per ridurre la frequenza delle emorragie spontanee e traumatiche consiste nella profilassi con fattore di coagulazione fornito esogenamente [1]. “Questo richiede relativamente tempo per i pazienti”, ha riferito al PD il Dr. Robert Klamroth, Medico Capo della Clinica di Medicina Interna, Angiologia ed Emostasiologia, Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berlino [2]. Sono necessarie fino a tre iniezioni settimanali. In alternativa alla sostituzione profilattica dei fattori, per i pazienti con emofilia A \u00e8 disponibile l’anticorpo monoclonale bispecifico emicizumab, che imita la funzione del FVIII attivato e viene applicato per via sottocutanea a intervalli di 1, 2 o 4 settimane [3]. Emicizumab (Hemlibra\u00ae) \u00e8 autorizzato in Svizzera dal 2018 [6].<\/p>\n\n

< <** La gravit\u00e0 dell’emofilia \u00e8 suddivisa in grave ( 1 UI\/dl o 1% della norma), moderata (1-5 UI\/dl o 1-5%) e lieve (5-40 UI\/dl o 5-40%) in base all’attivit\u00e0 residua del fattore [1].<\/em><\/p>\n\n

Essendo una malattia monogenetica, l’emofilia \u00e8 anche adatta alla terapia genica. Quest’ultima rappresenta un’opzione di trattamento innovativa, grazie all’introduzione di geni intatti per la produzione dei fattori di coagulazione carenti nelle cellule del corpo [4]. Trasferendo un gene funzionante nella cellula epatica, si pu\u00f2 ottenere una produzione a lungo termine, a volte persino normale, del fattore di coagulazione del sangue, in modo che una singola infusione possa portare a una riduzione permanente degli eventi emorragici [5].<\/p>\n\n

I primi rappresentanti di questa nuova forma di terapia sono Valoctocogen-Roxaparvovec per l’emofilia A ed Etranacogene-Dezaparvovec per l’emofilia B [6].<\/p>\n

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La terapia genica utilizza l’AAV come vettore.<\/h3>\n\n

Il principio di base della terapia genica per il trattamento dell’emofilia \u00e8 che un gene specifico per un fattore di coagulazione viene trasportato insieme a un vettore. Un virus adeno-associato (AAV) viene utilizzato come vettore per questo scopo. Per garantire che il gene funzioni correttamente nell’organo bersaglio, il fegato, il vettore contiene elementi aggiuntivi come promotori ed esaltatori. Questi elementi di controllo aiutano a trasportare il gene nelle cellule epatiche e a regolarne l’attivit\u00e0 [5]. “La particolarit\u00e0 dei virus AAV \u00e8 che l’informazione genetica non viene integrata nel DNA della cellula, ma rimane episomica”, ha spiegato il relatore [2]. Il trasferimento genico \u00e8 quindi una terapia genica additiva, non correttiva [1]. A causa della sua posizione prevalentemente episomale, inizialmente si pensava che il transgene venisse perso quando gli epatociti si dividono. [1,7]Questo non sembra essere rilevante negli adulti con fegato sano; negli studi clinici sull’emofilia B, sono stati osservati livelli di fattore stabili fino a 8 anni.<\/p>\n\n[1,8]Il sierotipo AAV (caratteristiche variabili della struttura di superficie) gioca un ruolo decisivo nell’efficienza della trasduzione epatocellulare e nella probabilit\u00e0 della presenza di anticorpi neutralizzanti preformati contro l’AAV nel ricevente, che possono ridurre l’efficacia della terapia.<\/p>\n\n

Studio GENEr8-1 per l’emofilia A: Valoctocogene roxaparvovec<\/h3>\n\n

I pazienti HIV-negativi con emofilia A grave sono stati inclusi nello studio GENEr8-1 [9]. I criteri di inclusione includevano l’assenza di inibitori e l’assenza di anticorpi contro AAV5. [12]I partecipanti allo studio hanno ricevuto una singola infusione di Valoctocogene roxaparvovec alla dose di 6\u00d7103<\/sup> genomi vettoriali per chilogrammo di peso corporeo (vg\/kg). 132 partecipanti allo studio avevano dati analizzabili disponibili alla settimana 104 . <Il tasso di sanguinamento medio annualizzato \u00e8 diminuito dell’84,5% rispetto al basale (p 0,001). Dalla settimana 76 in poi, il corso dell’attivit\u00e0 del fattore VIII transgenico ha mostrato una cinetica di eliminazione del primo ordine; l’emivita stimata \u00e8 stata di 123 settimane (intervallo di confidenza al 95%: 84-232). Anche il rischio di emorragia articolare \u00e8 stato stimato mediante modelli. Questo ha mostrato una relazione simile tra l’attivit\u00e0 del fattore VIII e gli episodi di sanguinamento nell’emofilia A da lieve a moderata. Due anni dopo l’infusione, non sono emersi nuovi segnali di sicurezza e non ci sono stati nuovi eventi avversi gravi correlati al trattamento. < [10]Nell’intera popolazione dello studio, si \u00e8 verificato l’82,9% in meno di episodi di sanguinamento che hanno richiesto un trattamento nel corso dei tre anni rispetto al basale (p 0,0001).Il relatore ha sottolineato che esiste una notevole variabilit\u00e0 interindividuale nella risposta alla terapia per quanto riguarda l’attivit\u00e0 del fattore VIII. “Non abbiamo alcun parametro per prevedere quale paziente ne trarr\u00e0 beneficio”, afferma il dottor Klamroth [2].<\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Studio HOPE-B per l’emofilia B<\/h3>\n\n[11]Un totale di 54 pazienti ha ricevuto una dose singola di etranacogene-dezaparvovec nello studio pivotal, con 53 pazienti che hanno completato almeno 18 mesi di follow-up. L’endpoint primario dello studio HOPE-B era il tasso di sanguinamento annualizzato 52 settimane dopo il raggiungimento di un livello stabile di espressione del Fattore IX (mesi da 7 a 18) rispetto alla fase di lead-in di sei mesi. Per questo endpoint, il tasso di sanguinamento annualizzato \u00e8 stato misurato dal mese 7 al mese 18 post-infusione, per garantire che il periodo di osservazione rappresentasse l’espressione stabile del Fattore IX transgenico. Gli endpoint secondari includevano la valutazione dell’attivit\u00e0 del fattore IX. I risultati di efficacia 18 mesi dopo il trattamento con Etranacogene-Dezaparvovec hanno dimostrato la superiorit\u00e0 rispetto alla precedente profilassi continua di routine con Fattore IX. Il tasso di emorragia annuale totale \u00e8 diminuito significativamente del 64% e il 96% di tutti i pazienti non ha pi\u00f9 richiesto la profilassi di routine con il Fattore IX. Non sono state segnalate reazioni avverse gravi e non sono stati rilevati inibitori del fattore IX. [6,11]In Svizzera, Etranacogene-Dezaparvovec (Hemgenix\u00ae) \u00e8 approvato per i pazienti adulti con emofilia B . Secondo le conoscenze attuali, la terapia genica AAV pu\u00f2 essere utilizzata solo una volta.<\/p>\n\n

Sono necessari controlli di follow-up<\/h3>\n\n

Oltre a reazioni di intolleranza solitamente solo lievi, pu\u00f2 verificarsi un aumento delle transaminasi (ALT), che di solito si verifica da alcune settimane a mesi dopo l’infusione del vettore. L’elevazione delle ALT \u00e8 asintomatica; la necessit\u00e0 di un trattamento deriva dall’osservazione che, se non trattata, pu\u00f2 essere accompagnata da una perdita di espressione del fattore [1]. “\u00c8 importante riconoscerlo e trattarlo per tempo”, ha spiegato il dottor Klamroth [2]. Il trattamento consiste nell’immunosoppressione con prednisolone. Si raccomanda che i pazienti con emofilia B siano monitorati settimanalmente per tre mesi e quelli con emofilia A per sei mesi, al fine di rilevare se i valori epatici sono in aumento e se \u00e8 indicata una terapia con cortisone. Poich\u00e9 le transaminasi sono soggette a un ritmo circadiano, la determinazione deve essere effettuata possibilmente a un’ora simile del giorno. Nell’emofilia B, 1 paziente su 5 necessita di immunosoppressione con prednisolone, nell’emofilia A \u00e8 4 su 5, secondo il relatore [2]. Si suggerisce di somministrare prednisolone 60 mg al giorno per os inizialmente per un periodo di almeno 14 giorni, per poi ridurlo gradualmente a seconda del decorso [1].<\/p>\n\n

Letteratura:<\/p>\n\n

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  1. Miesbach W, et al: Gene therapy der H\u00e4mophilie: Empfehlung der Gesellschaft f\u00fcr Thrombose- und H\u00e4mostaseforschung (GTH) [Terapia genica dell’emofilia: raccomandazioni della Societ\u00e0 tedesca, austriaca e svizzera per la ricerca sulla trombosi e l’emostasi (GTH)]. Hamostaseology 2023; 43(3): 196-207.<\/li>\n\n\n\n
  2. “Emofilia e nuove terapie geniche”, PD Dr. Robert Klamroth, 130. Congresso della Societ\u00e0 tedesca di medicina interna (DGIM), 15.04.2024.<\/li>\n\n\n\n
  3. Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I: Risultati a lungo termine con la profilassi con emicizumab per l’emofilia A con o senza inibitori del FVIII dagli studi HAVEN 1-4. Sangue 2021; 137(16): 2231-2242.<\/li>\n\n\n\n
  4. “Emofilia”, https:\/\/flexikon.doccheck.com,<\/a>(ultimo accesso 10\/06\/2024).<\/li>\n\n\n\n
  5. Societ\u00e0 tedesca per l’emofilia: Nuove opzioni di trattamento, www.dhg.de\/behandlung\/neue-behandlungsmoeglichkeiten.html,<\/a>(ultimo accesso 10.06.2024).<\/li>\n\n\n\n
  6. Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch,<\/a>(ultimo accesso 10.06.2024).<\/li>\n\n\n\n
  7. Duda H, et al: Il Registro Tedesco dell’Emofilia: cresce con i suoi compiti. J Clin Med 2020; 9(11): E3408.<\/li>\n\n\n\n
  8. Lisowski L, et al: L’intersezione tra biologia dei vettori, terapia genica ed emofilia. Res Practice Thromb Haemost 2021; 5(06): e12586.<\/li>\n\n\n\n
  9. Ozelo M et al: Terapia genica con Valoctocogene Roxaparvovec per l’emofilia A. N Engl J Med 2022; 386(11): 1013-1025.<\/li>\n\n\n\n
  10. Mahlangu J, et al: Presentazione orale a ISTH, 25-28 giugno 2023<\/li>\n\n\n\n
  11. “Swissmedic concede l’autorizzazione alla commercializzazione di HEMGENIX\u00ae”, CSL Behring Svizzera, 15.01.2024.<\/li>\n\n\n\n
  12. Mahlangu J, et al; Gruppo di studio GENEr8-1. Esiti a due anni della terapia con Valoctocogene Roxaparvovec per l’emofilia A. N Engl J Med 2023; 388(8): 694-705.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(6): 46-47 (pubblicato il 26.6.24, prima della stampa)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Gli obiettivi della terapia dell’emofilia stanno diventando sempre pi\u00f9 ambiziosi. L’obiettivo \u00e8 ora quello di normalizzare il pi\u00f9 possibile la coagulazione. Per i pazienti adulti, la terapia genica \u00e8 oggi…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":371057,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Emofilia A e B ","footnotes":""},"category":[11361,11405,11306,11522,11550],"tags":[77116,32510,41098,77191,24019,77192,77190],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-381874","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-ematologia","category-genetica-it","category-medicina-interna-generale","category-rapporti-del-congresso","category-rx-it","tag-conferenza-annuale-dgim","tag-emofilia-a","tag-emofilia-b","tag-medicinale-di-terapia-genica","tag-terapia-genica","tag-valoctocogene-roxaparvovec-it","tag-virus-adeno-associato","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-23 01:42:09","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"it_IT","wpml_translations":{"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":381888,"slug":"as-terapias-geneticas-apresentam-resultados-promissores","post_title":"As terapias gen\u00e9ticas apresentam resultados promissores","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/as-terapias-geneticas-apresentam-resultados-promissores\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":381778,"slug":"las-terapias-genicas-muestran-resultados-prometedores","post_title":"Las terapias g\u00e9nicas muestran resultados prometedores","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/las-terapias-genicas-muestran-resultados-prometedores\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/381874","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=381874"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/381874\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":381883,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/381874\/revisions\/381883"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media\/371057"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=381874"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=381874"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=381874"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=381874"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}