{"id":388820,"date":"2024-10-31T00:01:00","date_gmt":"2024-10-30T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=388820"},"modified":"2024-10-24T18:11:35","modified_gmt":"2024-10-24T16:11:35","slug":"tumori-neuroendocrini-del-pancreas-4","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/tumori-neuroendocrini-del-pancreas-4\/","title":{"rendered":"Tumori neuroendocrini del pancreas"},"content":{"rendered":"\n

I tumori neuroendocrini del pancreas sono diventati molto pi\u00f9 importanti negli ultimi anni. Questo \u00e8 legato all’uso sempre pi\u00f9 frequente della diagnostica per immagini, come la TAC dell’addome e la risonanza magnetica, per cui i NET del pancreas vengono solitamente scoperti come reperti incidentali. Le PancNEN rappresentano circa il 3% di tutte le neoplasie pancreatiche, di cui circa il 20% sono tumori funzionali e l’80% non funzionali.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n

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I tumori neuroendocrini del pancreas sono diventati molto pi\u00f9 importanti negli ultimi anni. Questo \u00e8 legato all’uso sempre pi\u00f9 frequente della diagnostica per immagini, come la TAC dell’addome e la risonanza magnetica, per cui i NET del pancreas vengono solitamente scoperti come reperti incidentali. Diverse personalit\u00e0 famose, come Steve Jobs (1955\u20132011) e Aretha Franklin (1942\u20132018), sono morte a causa di carcinomi neuroendocrini del pancreas.<\/p>\n\n\n\n

Le PancNEN rappresentano circa il 3% di tutte le neoplasie pancreatiche, di cui circa il 20% sono tumori funzionali e l’80% non funzionali. Negli Stati Uniti, l’incidenza del PancNET \u00e8 aumentata da 0,27 a 1,0\/100.000 casi all’anno tra il 2000 e il 2016. Secondo gli studi del National Cancer Institute, l’incidenza di PancNET con un diametro di 1,1-2,0 cm \u00e8 aumentata di oltre il 700% in un intervallo di 22 anni. La 68<\/sup>Ga-DOTATOC PET-CT sta assumendo un ruolo sempre pi\u00f9 importante nella diagnosi di questa entit\u00e0 tumorale. Il fattore prognostico pi\u00f9 importante per questi tumori \u00e8 il valore Ki-67.<\/p>\n\n\n\n

Abbreviazioni<\/strong><\/td><\/tr>
PancNEN: neoplasia neuroendocrina pancreatica<\/td><\/tr>
PancNET: Tumori pancreatici neuroendocrini<\/td><\/tr>
PancNEC: carcinomi pancreatici neuroendocrini<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n\n\n

I fattori di rischio noti per lo sviluppo di un tumore pancreatico neuroendocrino sono il fumo, l’aumento del BMI, la malattia della cistifellea, l’abuso di etile e il diabete mellito. Questi tumori si verificano anche pi\u00f9 frequentemente nel contesto di sindromi ereditarie come la MEN 1, la sindrome di von Hippel-Lindau e la TSC (sclerosi tuberosa).<\/p>\n\n\n\n

Questo articolo fornisce una panoramica dei tumori neuroendocrini del pancreas e si concentra principalmente sul trattamento dei tumori ormonali benigni (insulinoma) e sull’importanza della chirurgia per i PancNET di basso grado (G1, G2) senza metastasi con un diametro di 1,1\u20132,0 cm.<\/p>\n\n\n\n

Classificazione OMS della PancNEN e panoramica <\/h3>\n\n\n\n

I PancNEN sono stati precedentemente classificati in tumori neuroendocrini ben differenziati (NET) e carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati (NET) in base alla loro morfologia istopatologica [1]. Le differenze molecolari si notano nel rilevamento di varie mutazioni, come TP53 o RB1. Negli ultimi anni, \u00e8 stata stabilita una classificazione clinicamente pi\u00f9 significativa secondo l’OMS 2010. La classificazione OMS di questi tumori \u00e8 stata rivista l’ultima volta nel 2019 [2] (Tabella 1)<\/strong>.<\/p>\n\n\n

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Questo sistema di classificazione combina le dimensioni del tumore, lo stato dei linfonodi e delle metastasi a distanza con criteri istologici descrittivi basati su un indice KI-67 per generare diversi sottogruppi. Il NET pancreatico comprende tre sottogruppi da G\u2081 a G\u2083, istologicamente ben differenziati, dove il G\u2083 si distingue dagli altri due gruppi per un alto tasso mitotico di >20 mitosi\/2 mm\u00b2 e un indice AI >20%. Tuttavia, un G3-NET in genere si comporta ancora in modo meno aggressivo rispetto al PancNEC. Questi sono ulteriormente suddivisi in un tipo a piccole cellule <\/em>e un tipo a grandi cellule<\/em>. La Figura 1<\/strong> offre una panoramica dei diversi tipi di tumore e delle corrispondenti opzioni terapeutiche.<\/p>\n\n\n

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Esempi di PancNET funzionale sono pi\u00f9 frequentemente gli insulinomi, seguiti da entit\u00e0 tumorali rare come il glucagonoma, il vipoma, il gastrinoma e il somatostatinoma. Nel caso di PancNET non funzionale, il trattamento si basa generalmente sul grado e sulle dimensioni del tumore. La strategia di “watchfull waiting” \u00e8 ormai consolidata per i tumori G\u2081 e G\u2082 con un diametro inferiore a 1 cm. I tumori G\u2083 o G1.2<\/sub> >di 2 centimetri vengono solitamente resecati, di solito con una corrispondente linfoadenectomia locale.<\/p>\n\n\n\n

La migliore opzione di trattamento per il PancNET G1.2 con un diametro di 1,1-2 centimetri \u00e8 ancora oggetto di un acceso dibattito. Nel caso di PancNET metastatizzato, il trapianto di fegato viene occasionalmente eseguito dopo una resezione iniziale, in conformit\u00e0 ai criteri NET di Milano elencati nella Figura 1.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Insulinomi<\/h3>\n\n\n\n

Il 90% di questi tumori funzionali sono benigni e devono essere resecati, se possibile. Se possibile, l’enucleazione locale \u00e8 la procedura chirurgica migliore, con una perdita parenchimale significativamente inferiore rispetto alla resezione pancreatica formale (Fig. 2) <\/strong>. Se l’enucleazione \u00e8 tecnicamente possibile, dipende principalmente dalla distanza dal dotto pancreatico principale (dotto di Wirsungian). Tuttavia, il tasso di fistole postoperatorie dopo le enucleazioni locali \u00e8 significativamente pi\u00f9 alto in letteratura rispetto alle resezioni pancreatiche formali.<\/p>\n\n\n

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Se l’insulinoma non pu\u00f2 essere enucleato localmente per motivi tecnici, \u00e8 necessario eseguire una duodenopancreatectomia o una resezione pancreatica distale, a seconda della localizzazione. Se l’insulinoma \u00e8 localizzato nell’area del corpo, anche la resezione del segmento centrale \u00e8 un’opzione (Fig. 3).<\/strong><\/p>\n\n\n

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PancNET di basso grado G1<\/sub>, G2<\/sub>, non metastatico<\/h3>\n\n\n\n

A differenza dei tumori neuroendocrini benigni funzionali, per i quali di solito \u00e8 indicata la resezione, le dimensioni del tumore giocano il ruolo pi\u00f9 importante nel PancNET di basso grado.<\/p>\n\n\n\n

Le linee guida per i tumori di dimensioni inferiori a 1 cm e superiori a 2 cm sono relativamente chiare. Se le dimensioni del tumore all’imaging sono inferiori a 1 cm, si raccomanda una strategia di “attesa vigile”. La resezione chirurgica \u00e8 generalmente raccomandata per i tumori con dimensioni evidenti superiori a 2 cm, a condizione che non vi siano fattori di rischio rilevanti legati al paziente. Tuttavia, se le dimensioni del tumore misurato sono comprese tra 1,1 e 2,0 cm, le linee guida delle varie societ\u00e0 differiscono nelle loro raccomandazioni o in alcuni casi rimangono molto poco chiare.<\/p>\n\n\n\n

Le linee guida americane dell’NCCN (National Comprehensive Cancer Network)<\/em> hanno adattato le loro linee guida del 2021 e raccomandano la sorveglianza se il tumore ha dimensioni di 1-2 cm [3]. Anche l’ENETS (European Neuroendocrine Tumour Society) <\/em>raccomanda la sorveglianza [4], mentre la Japanese Neuroendocrine Tumour Society (JNETS) raccomanda la resezione in questi casi. L’ESMO (European Society for Medical Oncology)<\/em> raccomanda la resezione in un paziente giovane con un ingrossamento del dotto pancreatico principale o in presenza di sintomi [5]. Ci sono diversi studi che parlano a favore o contro la resezione di un Pan NET di basso grado G\u2081 o G\u2082. <\/p>\n\n\n\n

In un’analisi del National Cancer Database negli Stati Uniti dal 2004 al 2014, sono stati identificati tutti i PancNET di dimensioni inferiori a 2 cm [6]. Circa il 70% dei tumori maligni di nuova diagnosi negli Stati Uniti sono registrati in questo database. Su un totale di 3243 pazienti con un PancNET <2 cm, il 78,7% \u00e8 stato resecato. C’\u00e8 stato un chiaro vantaggio di sopravvivenza con una procedura chirurgica nell’intera coorte, con una sopravvivenza a cinque anni dell’89,1% rispetto al 60,1% nel gruppo con una procedura conservativa. Un’analisi multivariata della sopravvivenza ha confermato il vantaggio di sopravvivenza, che era statisticamente significativo. Nel loro studio, gli autori hanno richiesto ulteriori studi prospettici sulla resezione rispetto all’osservazione primaria di PancNET di dimensioni inferiori a 2 cm.<\/p>\n\n\n\n

Una revisione sistematica pubblicata nel 2017 [7] ha analizzato anche il decorso di questi tumori in un gruppo di osservazione rispetto ai pazienti resecati. Un totale di 540 pazienti provenienti da cinque studi retrospettivi sono stati inclusi in questa meta-analisi. Il 60,6% era in osservazione attiva, mentre il 39,4% \u00e8 stato sottoposto a intervento chirurgico. Del gruppo conservativo, il 14,1% ha subito un intervento chirurgico dopo la gestione conservativa iniziale, soprattutto a causa di un aumento delle dimensioni. Non c’\u00e8 stato un solo decesso legato al tumore nel gruppo di osservazione. La conclusione di questo studio \u00e8 che la sorveglianza attiva \u00e8 una buona alternativa al trattamento chirurgico nei pazienti con un piccolo tumore neuroendocrino pancreatico asintomatico.<\/p>\n\n\n\n

Esistono due studi prospettici multicentrici per i pazienti con un PancNET <2 cm. Lo studio PANDORA [8] \u00e8 uno studio di coorte prospettico nazionale del Gruppo olandese sul cancro al pancreas che ha incluso 76 pazienti con un PancNET <2 cm tra il 2017 e il 2020. Durante un follow-up mediano di 17 mesi, l’89% non ha mostrato segni di progressione del tumore, mentre l’11% ha mostrato una progressione tra 0,5 cm e 2,0 cm. La conclusione di questo studio \u00e8 stata che un protocollo di osservazione ha evitato con successo la resezione chirurgica in 9 su 10 pazienti. <\/p>\n\n\n\n

Il secondo studio \u00e8 lo studio ASPEN [9], che ha pubblicato un’analisi ad interim nel 2022. Questo studio multicentrico internazionale, prospettico e non randomizzato, condotto da 41 centri, ha incluso tutti i pazienti con PancNET con un diametro del tumore di <2 cm. La diagnosi doveva essere confermata da una biopsia con ago sottile o da una PET-CT DOTA marcata con 68<\/sup>GA. Metastasi a distanza erano presenti in quattro pazienti (0,08%). La decisione terapeutica di un’operazione o di un’osservazione era lasciata ai singoli centri o al paziente. La conclusione di questo studio \u00e8 che la sorveglianza attiva \u00e8 l’opzione migliore per i pazienti con un tumore sporadico, asintomatico <di 2 cm. Dopo un follow-up mediano di 25 mesi (16\u201335 mesi), tutti i pazienti che sono morti per cause non correlate al tumore, tranne 3, erano ancora vivi.<\/p>\n\n\n\n

Le indicazioni per l’intervento chirurgico – soprattutto nei pazienti pi\u00f9 giovani – sono la presenza di un aumento misurabile delle dimensioni o di un dotto pancreatico principale dilatato. L’ultimo studio su questo tema \u2013 pubblicato su JAMA 2023 [10] \u2013 ha analizzato i tassi di sopravvivenza dopo la resezione chirurgica di piccoli tumori pancreatici neuroendocrini non funzionali. Si trattava di uno studio di coorte tratto dal database nazionale dei tumori 2004\u20132017. Da un gruppo totale di 10 504 pazienti, 4641 pazienti soddisfacevano i criteri di PancNET con un diametro del tumore <2 cm. Sono stati formati due gruppi con diametri tumorali inferiori a 1 cm e diametri tumorali di 1,1\u20132,0 cm. I tassi di sopravvivenza a 5 anni sono stati confrontati con quelli dei pazienti non operati con le stesse dimensioni del tumore. Nel gruppo con dimensioni del tumore <1 cm, il tasso di sopravvivenza a 5 anni era dell’82,8% nel gruppo non operato rispetto all’88,3% nel gruppo operato. Nel secondo gruppo con tumori tra 1,1\u20132,0 cm, i tassi di sopravvivenza a 5 anni erano significativamente pi\u00f9 alti nel gruppo operato (92,3%) rispetto al gruppo di osservazione (76,0%). La conclusione di questo studio \u00e8 stata che la resezione chirurgica \u00e8 associata a una sopravvivenza pi\u00f9 lunga per i pazienti con una dimensione iniziale del tumore di 1,1\u20132,0 cm. Nel presente studio, il tasso di metastasi a distanza era del 2,3% nel gruppo <1 cm e del 4,9% nel gruppo con un diametro del tumore di 1,1-2,0 cm.<\/p>\n\n\n\n

Un’analisi di interazione ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza soprattutto nei pazienti con meno di 64 anni, assenza di comorbidit\u00e0, trattamento presso un’istituzione accademica e localizzazione nella coda del pancreas.<\/p>\n\n\n\n

In sintesi, bisogna considerare che il rischio di degenerazione maligna per i PancNET di piccole dimensioni \u00e8 di circa il 5-10% secondo la letteratura. Purtroppo, mancano ancora dei marcatori prognostici che indichino la progressione del tumore. La maggior parte degli studi con un follow-up mediano di massimo 3\u20134 anni non pu\u00f2 riflettere bene la prognosi a lungo termine, a causa della crescita lenta di questi tumori. La prognosi a lungo termine deve essere confrontata con il rischio di morbilit\u00e0 e mortalit\u00e0 chirurgica quando si determina l’indicazione per una procedura chirurgica.<\/p>\n\n\n\n

Rischi della chirurgia pancreatica<\/h3>\n\n\n\n

Quando si parla di morbilit\u00e0 e mortalit\u00e0 nella chirurgia pancreatica con i chirurghi, bisogna tenere presente la “regola del 2”:<\/p>\n\n\n\n

Se si guarda alla morbilit\u00e0 e, soprattutto, alla mortalit\u00e0 nella chirurgia pancreatica nei risultati pubblicati da centri altamente specializzati oggi, la mortalit\u00e0 in particolare \u00e8 generalmente ben al di sotto del 3\u20135%. <\/p>\n\n\n\n

Uno studio pubblicato nel 2016 ha analizzato la mortalit\u00e0 intraospedaliera a livello nazionale in seguito a resezione pancreatica in Germania [11]. Nel periodo 2009\u20132013, sono stati analizzati 58\u2019003 pazienti sottoposti a resezione pancreatica in Germania. Il tasso di mortalit\u00e0 generale in ospedale era del 10,1% e non era cambiato in modo significativo nel periodo di quattro anni. Il rischio di mortalit\u00e0 pi\u00f9 elevato, pari al 22,9%, \u00e8 stato riscontrato nel gruppo della pancreatectomia totale, mentre la mortalit\u00e0 nel gruppo della pancreatectomia distale \u00e8 stata del 7,3%.<\/p>\n\n\n\n

Questi alti tassi di mortalit\u00e0 in seguito a questo complesso intervento chirurgico sono la ragione principale degli sforzi per centralizzare tali operazioni complesse. \u00c8 stato dimostrato che i tassi di morbilit\u00e0 e mortalit\u00e0 sono significativamente pi\u00f9 bassi nei centri con un numero maggiore di casi. In Svizzera, questo ha portato anche al fatto che la chirurgia pancreatica pu\u00f2 essere eseguita solo in 18 ospedali come parte dell’HSM (medicina altamente specializzata).<\/p>\n\n\n\n

La complicanza pi\u00f9 temuta dopo la resezione pancreatica \u00e8 la fistola pancreatica, che si verifica ancora con un’incidenza relativamente alta anche nei centri altamente specializzati. Soprattutto dopo una pancreatectomia distale, l’incidenza di una fistola pancreatica post-operatoria \u00e8 tra il 25 e il 35%. I fattori di rischio sono un pancreas morbido, un BMI elevato e un dotto pancreatico principale stretto. Nel 2016, un gruppo di studio internazionale ha classificato la gravit\u00e0 della fistola pancreatica [12]. La fistola di tipo A \u00e8 una perdita biochimica con un valore di amilasi nel liquido di drenaggio che \u00e8 tre volte superiore al valore superiore normale dell’amilasi sierica. Questa fistola di solito non richiede un ulteriore trattamento. Se il liquido di drenaggio persiste per pi\u00f9 di 3 settimane e sono necessarie misure come il drenaggio percutaneo o endoscopico o l’angiografia, si tratta di una fistola di tipo B. La fistola di tipo C \u00e8 definita da una necessit\u00e0 di rioperazione correlata alla fistola, da un’insufficienza d’organo o addirittura dalla morte del paziente a causa delle complicazioni della fistola. <\/p>\n\n\n\n

Le complicanze pi\u00f9 temute della fistola, oltre all’infezione, sono l’emorragia arteriosa dei vasi addominali superiori, come l’arteria epatica comune, l’arteria lienale o l’arteria gastrica. Negli ultimi decenni sono state sviluppate diverse tecniche per minimizzare il rischio di fistola pancreatica. Le procedure ottimali per il trattamento del residuo pancreatico dopo una resezione distale sinistra sono oggetto di un acceso dibattito. Se il pancreas viene chiuso con una cucitrice o una sutura manuale, sono utili diversi materiali adesivi come la colla di fibrina o i cerotti (TachoSil). o si dovrebbero usare anche i cerotti di tessuto autologo?<\/p>\n\n\n\n

L’analisi della questione della migliore chiusura del residuo pancreatico \u00e8 stata pubblicata in uno studio randomizzato su Lancet nel 2011 [13]. Un gruppo di 352 pazienti \u00e8 stato randomizzato a suture con carrello elevatore rispetto a suture manuali. I tassi di morbilit\u00e0 e mortalit\u00e0 sono stati gli stessi in entrambi i gruppi. L’incidenza della fistola pancreatica post-operatoria \u00e8 stata del 32% nel gruppo della cucitrice rispetto al 28% nel gruppo della cucitura a mano; questo risultato non era statisticamente significativo [13]. Una meta-analisi di rete ha confrontato diverse tecniche in relazione al rischio di fistola pancreatica post-operatoria dopo la resezione pancreatica sinistra [14]. Sono stati inclusi un totale di 1984 pazienti provenienti da 16 studi randomizzati e controllati e sono state confrontate otto tecniche diverse. L’incidenza pi\u00f9 bassa di fistola pancreatica clinicamente rilevante \u00e8 stata riscontrata dopo la copertura autologa (lembo del legamento teres) del moncone pancreatico. Questo \u00e8 stato confermato dallo studio DISCOVER [15]. In questo studio prospettico randomizzato e controllato, 76 pazienti con un patch del legamento teres sono stati confrontati con un gruppo di controllo della stessa dimensione. Il tasso di interventi interventistici e chirurgici \u00e8 stato ridotto dal 35,5% al 19,7% con la copertura con un lembo del legamento teres. L’incidenza complessiva delle fistole pancreatiche postoperatorie non era statisticamente significativa, ma c’era una differenza significativa nell’incidenza delle temute fistole di tipo C. Personalmente, utilizzo sempre un lembo del legamento teres pedicellato autologo per coprire l’area di resezione pancreatica dopo una resezione pancreatica distale sinistra (Fig. 4)<\/strong>.<\/p>\n\n\n

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Messaggi da portare a casa<\/strong><\/p>\n\n\n\n