O cenário terapêutico da doença inflamatória intestinal (DII) expandiu-se muito nos últimos anos. Como resultado, objectivos terapêuticos cada vez mais ambiciosos estão a tornar-se realistas [1]. Mas será que vale a pena apertá-los constantemente e quais são os riscos potenciais envolvidos? O Prof. Raja Atreya explorou estas questões no Curso de Pós-Graduação do IBDnet.
O Curso de Pós-Graduação IBDnet teve lugar pela 8ª vez de 1 a 3 de Dezembro de 2022 – desta vez novamente no Centro de Congressos Wolfsberg em Ermatingen. Os participantes puderam beneficiar de um programa interactivo em torno dos últimos desenvolvimentos e tendências no campo do IBD. Com foco na prática clínica diária, especialistas locais do IBD, bem como oradores de renome internacional, partilharam as suas experiências e conhecimentos. Este foi também o caso do Prof. Raja Atreya do Hospital Universitário Erlangen, que na sua palestra no Simpósio AbbVie analisou mais de perto a relação risco-benefício das terapias orientadas para a doença de Crohn (MC) e colite ulcerosa (CU).
Prevenir complicações através de terapias eficazes
O MC é considerado uma doença progressiva e está associado a complicações crescentes, tais como danos intestinais estruturais – estrangulamentos, fístulas e abcessos – e cirurgia. A causa disto pode ser encontrada em processos inflamatórios descontrolados. Mesmo na remissão clínica, ou seja, quando os doentes estão praticamente livres de sintomas, a actividade inflamatória subclínica persiste frequentemente e a doença progride [2].
Atreya salientou: “A segurança e eficácia de uma terapia estão mais intimamente ligadas do que inicialmente se supunha. Quanto melhor tratarmos os nossos pacientes, mais promissores poderemos modificar a actividade da doença e assim prevenir complicações.
E não só o MC, mas também a CU pode mostrar-se progressivamente e trazer complicações [3]. Por exemplo, a gravidade e a duração da inflamação estão entre os principais factores de risco de cancro colorrectal associado às colites [4] – outra razão para o tratamento, segundo o Prof. Atreya. De facto, de acordo com um inquérito (N = 460), o maior medo dos que sofrem de CU é desenvolver cancro colorrectal (37 %) [5].
Elevada actividade da doença – o maior risco de segurança na DII
Na experiência do Prof. Atreya, os pacientes têm frequentemente preocupações de segurança quando se considera o tratamento direccionado. No entanto, o gastroenterologista demonstrou de forma impressionante, com uma série de resultados de estudo, que o maior risco de segurança para as pessoas afectadas, para além da terapia com esteróides, é a actividade incontrolada da doença:
- Num estudo de coorte retrospectivo, baseado na população, a MC foi associada ao aumento da mortalidade. As principais causas de morte foram infecções, doenças parasitárias e septicemia, que também se encontravam entre as causas de morte mais frequentes em doentes da UC [6].
- Na análise de 5 anos do estudo de registo do TREAT, os pacientes MC que tinham recebido infliximab (HR = 0,83) ou imunomoduladores (HR = 0,86) não tinham aumentado a mortalidade, mas os que tinham sido tratados com esteróides (HR = 2,14) sim. Além disso, a actividade da doença moderada a muito elevada foi associada tanto ao aumento da mortalidade (FC = 1,61) como à ocorrência de infecções graves (FC = 2,24) [7].
- Os resultados de várias meta-análises e estudos de coorte de base populacional indicam que a DII está associada a um risco acrescido de tromboembolismo venoso (TEV), doença cardíaca isquémica no primeiro ano após o diagnóstico e todos os eventos arteriais agudos, cada um dos quais pode estar ligado a um aumento da doença ou da actividade inflamatória [8-10].
- Num grande estudo de coorte baseado na população dinamarquesa de 20.795 pessoas com DII e 199.978 controlos, o risco de enfarte do miocárdio, AVC e morte cardiovascular aumentou significativamente durante as recidivas da DII e períodos de actividade prolongada da doença em comparação com os períodos de remissão [11].
Risco de infecção em terapias biológicas [12, 13].
O risco de infecções graves pode diminuir a longo prazo quando tratado com inibidores de TNF, como mostram os resultados recentemente publicados de um estudo de coorte retrospectivo sueco de 980 doentes com IBD. Por exemplo, a taxa de incidência de infecções graves foi de 2,19 por 100 pacientes-anos no ano anterior ao início do tratamento com um primeiro inibidor de TNF e manteve-se quase inalterada em 2,11 no ano seguinte. Mais de um ano após o início da terapia, contudo, a incidência de infecções graves tinha diminuído significativamente para uma taxa de incidência de 0,56 [12] – provavelmente devido à diminuição da actividade da doença causada pela terapia, de acordo com a avaliação do perito. Foi também observada uma associação entre tratamento biológico e redução do risco de infecção por vedolizumabe: Numa análise de segurança integrada com mais de 3.000 doentes com IBD, as infecções em geral, infecções do tracto respiratório superior e do tracto respiratório inferior e infecções pulmonares por 100 doentes-ano foram significativamente menos frequentes com o inibidor de integração α4β7 do que com placebo. [13].
Gestão do IBD: benefícios máximos com risco mínimo
Na tomada de decisões terapêuticas, é crucial encontrar uma óptima relação benefício/risco. Prof Atreya: “Ao iniciar um novo tratamento, explico aos meus pacientes que os riscos potenciais da terapia são equilibrados contra os riscos manifestos da actividade incontrolada da doença (Figura 1)”.
Figura 1: Potenciais benefícios e riscos que devem ser considerados na tomada de decisões terapêuticas. HEMI: Melhoria Histo-Endoscópica da Mucosa. Adaptado de [14, 15].
Objectivos de tratamento mais rigorosos permitem melhores resultados [16, 17].
Com o desenvolvimento de terapias orientadas, os objectivos de tratamento para o IBD também evoluíram. Assim, de acordo com as actuais recomendações STRIDE II, a remissão endoscópica a longo prazo deve ser orientada para [1]. De acordo com o Prof. Atreya, se vale a pena continuar a apertar os critérios para avaliar a resposta terapêutica depende de se pode ser provado em estudos prospectivos que ela pode modificar a actividade da doença.
Num seguimento do estudo CALM com 122 pacientes MC, aqueles que experimentaram remissão endoscópica ou profunda (definido como o Índice de Actividade de Doença de Crohn [CDAI] < 150, Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity (Índice Endoscópico de Gravidade da Doença de Crohn) [CDEIS] < 4 sem ulceração profunda e sem esteróides durante ≥ 8 semanas) tinham uma probabilidade significativamente menor de progressão da doença durante um período médio de três anos do que aqueles que não tinham atingido estes objectivos de tratamento após um ano. A remissão profunda foi associada a uma redução ainda maior do risco de progressão do que a remissão endoscópica (HR 0,23 [95% CI: 0,09-0,32] vs 0,46 [95% CI: 0,31-0,60]) [16]. Além disso, a cura da mucosa no MC foi associada à remissão clínica a longo prazo numa meta-análise [18].
E mesmo na CU, objectivos de tratamento mais rigorosos podem melhorar o resultado a longo prazo: De acordo com outra meta-análise, o risco de recidiva clínica durante 12 meses era 52% menor naqueles com remissão endoscópica do que naqueles com remissão apenas clínica. Se a remissão histológica também estivesse presente, este risco caía mais 63% [17].
Conclusão
Então, como podemos garantir a segurança dos pacientes?
“Em última análise, temos de tomar decisões de tratamento com base nos perfis de risco individuais das pessoas afectadas. Não existe tal coisa como o paciente MC ou o paciente CU”, salientou o Prof. Atreya no final da sua palestra e resumiu: “As terapias eficazes são terapias seguras, porque modificam a actividade da doença, reduzem a inflamação e assim não só melhoram a qualidade de vida dos pacientes, mas também reduzem o risco de complicações associadas à doença “.
Fonte: AbbVie Lunch Symposium: “Avaliação de risco de benefícios no IBD: Será que os meus objectivos terapêuticos valem a pena?” no 8º Curso de Pós-Graduação do IBDnet a 2 de Dezembro de 2022 em Wolfsberg/Ermatingen.
Literatura
1 Turner D et al. STRIDE-II: Uma actualização sobre a Iniciativa STRIDE (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) da Organização Internacional para o Estudo do IBD (IOIBD): Determinação de Objectivos Terapêuticos para Estratégias de Tratamento da Doença Inflamatória do Colón (IOIBD). Gastroenterologia, 2021. 160(5): p. 1570-1583.
Pariente B et al. Desenvolvimento da pontuação de danos digestivos da doença de Crohn, a pontuação de Lémann. Inflamm Bowel Dis, 2011. 17(6): p. 1415-22.
3 Torres J et al. A colite ulcerosa como doença progressiva: as provas esquecidas. Inflamm Bowel Dis, 2012. 18(7): p. 1356-63.
4. de Campos Silva EF et al. Factores de risco para o cancro colorrectal associado às colites ulcerosas: Um estudo de coorte retrospectivo. Medicina (Baltimore), 2020. 99(32): p. e21686.
Thompson KD et al. Os doentes com colite ulcerosa estão mais preocupados com as complicações da sua doença do que com os efeitos secundários dos medicamentos. Inflamm Bowel Dis, 2016. 22(4): p. 940-7.
6 Hutfless SM et al. Mortality by medication use among patients with inflammatory intestel disease, 1996-2003. Gastroenterology, 2007. 133(6): p. 1779-86.
7 Lichtenstein GR et al. Infecção grave e mortalidade em doentes com a doença de Crohn: mais de 5 anos de seguimento no registo TREAT™. Am J Gastroenterol, 2012. 107(9): p. 1409-22.
8 Kirchgesner J et al. Aumento do risco de eventos arteriais agudos em pacientes jovens e com uma DII gravemente activa: um estudo de coorte francês de âmbito nacional. Tripulação, 2018. 67(7): p. 1261-1268.
9. Rungoe C et al. Risco de doença cardíaca isquémica em doentes com doença inflamatória intestinal: um estudo de coorte dinamarquês de âmbito nacional. Trip, 2013. 62(5): p. 689-94.
10 Yuhara H et al. Meta-análise: o risco de tromboembolismo venoso em doentes com doença inflamatória intestinal. Aliment Pharmacol Ther, 2013. 37(10): p. 953-62.
11 Kristensen SL et al. A actividade da doença nas doenças inflamatórias intestinais está associada ao aumento do risco de enfarte do miocárdio, AVC e morte cardiovascular – um estudo de coorte dinamarquês a nível nacional. PLoS One, 2013. 8(2): p. e56944.
12 Holmgren J et al. O Risco de Infecções Graves Antes e Depois da Terapia Anti-TNF na Doença Inflamatória do Colón: Um Estudo de Coorte Retrospectivo. Inflamm Bowel Dis, 2022.
13 Colombel JF et al. A segurança do vedolizumab para a colite ulcerosa e a doença de Crohn. Trip, 2017. 66(5): p. 839-851.
14 Raine T et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Ulcerative Colitis: Tratamento médico. J Crohns Colitis, 2022. 16(1): p. 2-17.
15 Rubin DT et al. Directriz Clínica ACG: Colite Ulcerativa em Adultos. Am J Gastroenterol, 2019. 114(3): p. 384-413.
16 Ungaro RC et al. Remissão Profunda a 1 Ano Previne a Progressão da Doença de Crohn Precoce. Gastroenterologia, 2020. 159(1): p. 139-147.
17 Yoon H et al. Benefício Incremental de Alcançar a Remissão Endoscópica e Histológica em Pacientes com Colite Ulcerativa: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise. Gastroenterologia, 2020. 159(4): p. 1262-1275.e7.
18 Shah SC et al. Revisão sistemática com meta-análise: a cura da mucosa está associada a melhores resultados a longo prazo na doença de Crohn. Aliment Pharmacol Ther, 2016. 43(3): p. 317-33.
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