{"id":321801,"date":"2017-08-09T01:00:00","date_gmt":"2017-08-08T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/abordagens-terapeuticas-inovadoras-para-o-ibd\/"},"modified":"2023-01-09T02:13:30","modified_gmt":"2023-01-09T01:13:30","slug":"abordagens-terapeuticas-inovadoras-para-o-ibd","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/abordagens-terapeuticas-inovadoras-para-o-ibd\/","title":{"rendered":"Abordagens terap\u00eauticas inovadoras para o IBD"},"content":{"rendered":"

No ano passado, o inibidor da integrina ou inibidor da migra\u00e7\u00e3o leucocit\u00e1ria vedolizumab foi aprovado na Su\u00ed\u00e7a para a doen\u00e7a de Crohn e colite ulcerosa. Al\u00e9m disso, entraram no mercado biosimilares para infliximab. Al\u00e9m disso, foi tamb\u00e9m aprovada uma prepara\u00e7\u00e3o t\u00f3pica activa de budesonida para a colite ulcerosa. Para a colite ulcerosa, o inibidor de cinase JAK tofacitinibe, que est\u00e1 dispon\u00edvel como medicamento oral, ser\u00e1 provavelmente aprovado. Para a doen\u00e7a de Crohn, espera-se a aprova\u00e7\u00e3o para o anticorpo anti-IL23 ustekinumab. Estas novas prepara\u00e7\u00f5es t\u00eam de ser incorporadas nos algoritmos de terapia. \u00c9 importante conhecer as suas caracter\u00edsticas a fim de poder oferecer aos pacientes uma terapia \u00f3ptima.<\/strong><\/p>\n

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Durante muitos anos, dispusemos de uma s\u00e9rie de terap\u00eauticas padr\u00e3o para a doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal. Na colite ulcerosa, estas inclu\u00edam prepara\u00e7\u00f5es de \u00e1cido 5-aminosalic\u00edlico, ester\u00f3ides, imunossupressores e anticorpos anti-TNF. Na doen\u00e7a de Crohn, estes eram ester\u00f3ides t\u00f3picos, ester\u00f3ides sist\u00e9micos, imunossupressores tais como azatioprina e metotrexato, e tamb\u00e9m inibidores de TNF. No ano passado, foram aprovados na Su\u00ed\u00e7a preparativos adicionais para a doen\u00e7a de Crohn e colite ulcerosa, e esperam-se mais no pr\u00f3ximo ano. Estas terapias inovadoras dever\u00e3o em breve encontrar aplica\u00e7\u00e3o na pr\u00e1tica,
\numa vez que podem melhorar a vida dos pacientes com DII.<\/p>\n

Budesonide MMX na colite ulcerosa<\/h2>\n

Budesonida \u00e9 uma prepara\u00e7\u00e3o de ester\u00f3ides topicamente activa que tem um efeito de primeira passagem de 90% no f\u00edgado. Isto significa que embora a budesonida actue localmente na mucosa intestinal como uma prepara\u00e7\u00e3o de ester\u00f3ides, quase n\u00e3o tem efeitos secund\u00e1rios sist\u00e9micos devido ao maior efeito de primeira passagem.
\nAt\u00e9 agora, duas prepara\u00e7\u00f5es de budesonida, Budenfalk\u00ae e Entokort\u00ae, t\u00eam estado dispon\u00edveis para o tratamento da doen\u00e7a de Crohn. Os comprimidos correspondentes libertaram a budesonida principalmente no \u00edleo terminal e no c\u00f3lon ascendente. Al\u00e9m disso, para a colite ulcerosa e, quando apropriado, para o c\u00f3lon de Crohn do lado esquerdo, a budesonida estava dispon\u00edvel como enemas e espumas para terapia rectal.<\/p>\n

Em 2016, uma prepara\u00e7\u00e3o de budesonida MMX (Cortiment\u00ae) foi agora aprovada. A formula\u00e7\u00e3o MMX permite que a budesonida seja libertada em todo o c\u00f3lon. Assim pode agora utilizar uma prepara\u00e7\u00e3o oral de budesonida para pancolite ulcerosa ou para colite ulcerosa do lado esquerdo. Os estudos correspondentes mostraram um efeito claramente positivo em compara\u00e7\u00e3o com placebo [1\u20133]. Nos estudos cruciais acima mencionados, a remiss\u00e3o cl\u00ednica e endosc\u00f3pica foi observada em 2,4 a 3,9 vezes mais pacientes tratados com budesonida MMX em compara\u00e7\u00e3o com placebo (CORE I e CORE II, respectivamente). Al\u00e9m disso, n\u00e3o foram observados efeitos secund\u00e1rios clinicamente relevantes durante um per\u00edodo de 8 semanas. Em todos os cursos suaves a moderados de colite ulcerosa, a budesonida MMX deve portanto ser considerada como uma op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica antes da utiliza\u00e7\u00e3o de ester\u00f3ides sist\u00e9micos.<\/p>\n

Inibidores da migra\u00e7\u00e3o de leuc\u00f3citos (vedolizumab, Entyvio) na doen\u00e7a de Crohn e colite<\/h2>\n

Em Mar\u00e7o de 2016, Entyvio\u00ae (vedolizumab) foi aprovado para o tratamento da colite ulcerosa e da doen\u00e7a de Crohn. Vedolizumab \u00e9 um anticorpo que visa uma mol\u00e9cula de ader\u00eancia sobre linf\u00f3citos activados. O \u03b27-integrin ou o \u03b14\/\u03b27-integrin liga-se ao MadCAM, que se expressa apenas nas c\u00e9lulas endoteliais vasculares do intestino. Isto faz do vedolizumab um inibidor de migra\u00e7\u00e3o de leuc\u00f3citos espec\u00edfico do intestino. Como esperado, os ensaios cl\u00ednicos mostraram apenas baixas taxas de efeitos secund\u00e1rios [4,5]. Tamb\u00e9m mostrou taxas de resposta e de remiss\u00e3o encorajadoras, significativamente melhores do que placebo, tanto para a colite ulcerosa como para a doen\u00e7a de Crohn [4,5].<\/p>\n

Nos ensaios cl\u00ednicos, foi escolhido um ponto final para a terapia de indu\u00e7\u00e3o ap\u00f3s 6 semanas. Contudo, isto parece ser muito cedo para o vedolizumab. Os leuc\u00f3citos na mucosa n\u00e3o s\u00e3o inibidos na sua fun\u00e7\u00e3o. Continuam a produzir citocinas e mensageiros pr\u00f3-inflamat\u00f3rios e assim continuam a contribuir para a inflama\u00e7\u00e3o. O Vedolizumab n\u00e3o \u00e9, portanto, um imunossupressor. Apenas impede que os linf\u00f3citos reactivados migrem para a mucosa intestinal. As c\u00e9lulas imunit\u00e1rias activadas j\u00e1 existentes continuar\u00e3o a impulsionar a resposta imunit\u00e1ria. Como vivem em m\u00e9dia cerca de 100 dias, pode esperar-se um sucesso terap\u00eautico de vedolizumab ap\u00f3s 6 a 12 semanas.<\/p>\n

De facto, v\u00e1rios estudos para al\u00e9m do estudo central, por exemplo por Sands et al, mostraram que ap\u00f3s 10 semanas existe um efeito significativamente melhorado do vedolizumab em compara\u00e7\u00e3o com o intervalo de 6 semanas [6]. Por isso, \u00e9 necess\u00e1ria alguma paci\u00eancia ao iniciar a terapia de vedolizumab. Se necess\u00e1rio, o vedolizumab deve ser combinado com a terapia com ester\u00f3ides para indu\u00e7\u00e3o de remiss\u00e3o. Dados da experi\u00eancia real na Alemanha e Fran\u00e7a sugerem que um efeito positivo pode ser alcan\u00e7ado em mais de 70% dos pacientes [7,8]. A cura do mucosal pode ser alcan\u00e7ada ap\u00f3s algum tempo em quase metade dos doentes.<\/p>\n

Discute-se portanto se o vedolizumabe n\u00e3o deve ser utilizado como biol\u00f3gico de primeira linha na colite ulcerativa, uma vez que as taxas de remiss\u00e3o e, portanto, a efic\u00e1cia s\u00e3o semelhantes \u00e0s dos inibidores de TNF, mas s\u00e3o registados menos efeitos secund\u00e1rios. Em particular, uma vez que nenhuma imunossupress\u00e3o \u00e9 induzida, h\u00e1 significativamente menos infec\u00e7\u00f5es. Contudo, deve-se ter em conta que o vedolizumab \u00e9 bastante inadequado na presen\u00e7a de manifesta\u00e7\u00f5es extraintestinais tais como pioderma gangraenosum, eritema nodoso ou artrite das pequenas articula\u00e7\u00f5es. Por ser espec\u00edfico de cada destino, o vedolizumab n\u00e3o aborda as manifesta\u00e7\u00f5es conjuntas. No futuro, \u00e9 de esperar que mais inibidores de integrina sejam aprovados na Europa e na Su\u00ed\u00e7a. No entanto, levar\u00e1 algum tempo at\u00e9 que isso aconte\u00e7a.<\/p>\n

Inibidores da cinase JAK na colite ulcerosa<\/h2>\n

Dados positivos de um estudo de fase II em colite ulcerativa est\u00e3o dispon\u00edveis para o inibidor de Janus kinase tofacitinib [9]. Foi observada uma resposta cl\u00ednica ap\u00f3s 8 semanas em 32%, 48%, 61% e 78% dos doentes com uma dose de 0,5 mg (p=0,39), 3 mg (p=0,55), 10 mg (p=0,10) e 15 mg (p<0,001) em compara\u00e7\u00e3o com placebo (42%) [9]. A remiss\u00e3o cl\u00ednica (definida como pontua\u00e7\u00e3o Mayo <2, sem assinatura >1) com 8 semanas foi observada em 13%, 33%, 48% e 41% dos doentes nas doses 0,5 mg (p=0,76 ), 3 mg (p=0,01), 10 mg (p<0,001) e 15 mg (p<0,001), respectivamente, versus placebo (10%). Como efeito secund\u00e1rio, observou-se principalmente um aumento dependente da dose no colesterol HDL. Entretanto, um estudo de fase III tamb\u00e9m foi conclu\u00eddo com sucesso e demonstra um efeito significativo para o tofacitinibe.<\/p>\n

Por conseguinte, espera-se que esteja dispon\u00edvel como medicamento oral para doentes na Europa e na Su\u00ed\u00e7a num futuro pr\u00f3ximo. A efic\u00e1cia do tofacitinibe na colite ulcerosa parece ser encorajadora. O aspecto especial \u00e9 que, como mencionado, tamb\u00e9m pode ser tomado como um medicamento oral. O tofacitinibe (Xeljanz\u00ae) j\u00e1 foi aprovado na Su\u00ed\u00e7a para a artrite reumat\u00f3ide e existe uma experi\u00eancia pr\u00e1tica positiva. A taxa de efeito secund\u00e1rio parece ser baixa. Pode ser poss\u00edvel introduzir tofacitinibe antes ou em vez de azatioprina no tratamento da colite ulcerosa. O efeito parece ser mais r\u00e1pido do que com o imunossupressor da azatioprina, a imunossupress\u00e3o \u00e9 menos pronunciada e s\u00e3o observadas menos infec\u00e7\u00f5es. A aprova\u00e7\u00e3o do tofacitinib \u00e9 poss\u00edvel para 2017. Outros inibidores de cinase JAK est\u00e3o em desenvolvimento cl\u00ednico.<\/p>\n

Ustekinumab (Stelara\u00ae) para a doen\u00e7a de Crohn<\/h2>\n

Um efeito positivo de ustekinumab para a doen\u00e7a de Crohn j\u00e1 foi mostrado em 2008 [10]. Contudo, levou muitos anos at\u00e9 que um estudo de fase III pudesse demonstrar um efeito claramente significativo para o ustekinumabe no tratamento da doen\u00e7a de Crohn [11, 12]. Stelara\u00ae induz principalmente a remiss\u00e3o na doen\u00e7a de Crohn quando administrado inicialmente por via intravenosa. Estudos anteriores previam uma aplica\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea, mas isto ainda tem um efeito terap\u00eautico insuficiente na fase de indu\u00e7\u00e3o. Nos estudos actuais, o Stelara\u00ae foi utilizado por via intravenosa a uma concentra\u00e7\u00e3o de 6 mg\/kg de peso corporal. Esta dosagem era muito mais elevada do que a dosagem subcut\u00e2nea em estudos anteriores. A manuten\u00e7\u00e3o da remiss\u00e3o foi realizada com 130 mg subcutaneamente a cada 8 semanas. A terapia de manuten\u00e7\u00e3o com ustekinumab resultou em taxas de remiss\u00e3o cl\u00ednica significativamente mais elevadas (41,7% vs. 27,4%, p=0,03) e resposta cl\u00ednica (69,4% vs. 42,5%, p<0,001) ap\u00f3s 22 semanas em compara\u00e7\u00e3o com placebo. Ocorreram infec\u00e7\u00f5es graves em 7 pacientes (6 pacientes com ustekinumab) durante a indu\u00e7\u00e3o, e em 11 pacientes durante a manuten\u00e7\u00e3o da remiss\u00e3o (4 pacientes com ustekinumab). O Stelara\u00ae n\u00e3o parece, portanto, ter um efeito imunossupressor muito forte.<\/p>\n

As experi\u00eancias iniciais em reumatologia s\u00e3o positivas e indicam que pode ser bem utilizada. Inicialmente, parecia que pacientes com a doen\u00e7a de Crohn que anteriormente tinham falhado a terapia anti-TNF responderiam ao ustekinumab. Entretanto, os resultados sugerem que a resposta ao Stelara\u00ae \u00e9 independente de a terapia anti-TNF j\u00e1 ter sido administrada.<\/p>\n

Ustekinumab neutraliza uma subunidade das citocinas IL-23 e IL-12, cada uma das quais constitu\u00edda por duas prote\u00ednas. Inicialmente, assumiu-se que o antagonismo contra a IL12 era o verdadeiro mecanismo funcional. Pode agora assumir-se que a neutraliza\u00e7\u00e3o da IL23 contribui essencialmente para as fun\u00e7\u00f5es anti-inflamat\u00f3rias. Outros anticorpos contra outra subunidade da interleucina 23 (p19) est\u00e3o em testes cl\u00ednicos na empresa. Pode assumir-se que ustekinumab n\u00e3o continuar\u00e1 a ser a \u00fanica subst\u00e2ncia da fam\u00edlia de inibidores da IL23 a ser aprovada para a doen\u00e7a de Crohn e possivelmente colite ulcerosa.<\/p>\n

Lecitina para colite ulcerosa<\/h2>\n

Outra abordagem terap\u00eautica inovadora \u00e9 a administra\u00e7\u00e3o de lecitina para a colite ulcerosa. A fosfatidilcolina (ou lecitina) \u00e9 uma subst\u00e2ncia da classe dos fosfol\u00edpidos e um componente natural do muco intestinal. \u00c9 libertado na luz intestinal no intestino delgado inferior e suporta a fun\u00e7\u00e3o de barreira da camada mucosa na parede intestinal, de modo a que poucos componentes bacterianos e toxinas possam alcan\u00e7ar a superf\u00edcie da mucosa [13]. Forma uma camada protectora sobre a membrana mucosa, por assim dizer. Em doentes com colite ulcerosa, a concentra\u00e7\u00e3o desta fosfatidilcolina protectora na camada mucosa do c\u00f3lon \u00e9 reduzida em at\u00e9 70% [14]. Um primeiro estudo multic\u00eantrico demonstrou um efeito positivo da lecitina na colite ulcerativa refract\u00e1ria leve a moderada de 5-ASA [15]. Actualmente, um ensaio de registo est\u00e1 a tentar confirmar os resultados positivos.<\/p>\n

Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Rubin DT, et al: Budesonide Foam Has a Favorable Safety Profile for Inducing Remission in Mild-to-Moderate Ulcerative Proctitis or Proctosigmoiditis. Dig Dis Sci 2015; 60(11): 3408-17.<\/li>\n
  2. Travis SP, et al: uma vez por dia budesonide MMX em colite ulcerativa activa e moderada: resultados do estudo CORE II aleatorizado. Tripula\u00e7\u00e3o 2014; 63(3): 433-41.<\/li>\n
  3. Sandborn WJ, et al: Os comprimidos de liberta\u00e7\u00e3o prolongada uma vez por dia de MMX(R) de broesonida induzem a remiss\u00e3o em doentes com colite ulcerosa ligeira a moderada: resultados do estudo CORE I. Gastroenterologia 2012; 143(5): 1218-26 e1-2.<\/li>\n
  4. Sandborn WJ, et al: Vedolizumab como terapia de indu\u00e7\u00e3o e manuten\u00e7\u00e3o para a doen\u00e7a de Crohn. N Engl J Med 2013; 369(8): 711-21.<\/li>\n
  5. Feagan BG, et al: Vedolizumab como terapia de indu\u00e7\u00e3o e manuten\u00e7\u00e3o para a colite ulcerosa. N Engl J Med 2013; 369(8): 699-710.<\/li>\n
  6. Sands BE, et al: Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumour necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterologia 2014; 147(3): 618-627 e3.<\/li>\n
  7. Stallmach A, et al: Vedolizumab proporciona benef\u00edcio cl\u00ednico durante 1 ano em doentes com doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal activa – um estudo prospectivo de observa\u00e7\u00e3o multic\u00eantrica. Aliment Pharmacol Ther, 2016.<\/li>\n
  8. Amiot A, et al: Efic\u00e1cia e Seguran\u00e7a da Terapia de Indu\u00e7\u00e3o Vedolizumab para Pacientes com Doen\u00e7a Intestinal Inflamat\u00f3ria. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016.<\/li>\n
  9. Sandborn WJ, et al: Tofacitinibe, um inibidor oral de Janus kinase, em colite ulcerativa activa. N Engl J Med 2012; 367(7): 616-24.<\/li>\n
  10. Sandborn WJ, et al: Um ensaio aleat\u00f3rio de ustekinumab, um anticorpo monoclonal interleucina-12\/23 humano, em doentes com doen\u00e7a de Crohn moderada a severa. Gastroenterologia 2008; 135(4): 1130-41.<\/li>\n
  11. Sandborn WJ, et al: O-001 A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase3 Study of Ustekinumab, a Human IL-12\/23P40 mAB, in Moderate-Service Crohn’s Disease Refractory to Anti-TFNalpha: UNITI-1. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 Suppl 1: S1.<\/li>\n
  12. Sandborn WJ, et al: Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease. N Engl J Med 2012; 367(16): 1519-28.<\/li>\n
  13. Stremmel W, et al.: Phosphatidylcholine (lecitina) e a camada mucosa: Evid\u00eancia da efic\u00e1cia terap\u00eautica na colite ulcerosa? Dig Dis 2010; 28(3): 490-6.<\/li>\n
  14. Ehehalt R, et al.: Fosfatidilcolina e lisofosfatidilcolina no muco intestinal de doentes com colite ulcerosa. Uma abordagem quantitativa por espectrometria de massa nanoElectrospray-tandem. Scand J Gastroenterol 2004; 39(8): 737-42.<\/li>\n
  15. Karner M, et al: Primeiro estudo multic\u00eantrico da liberta\u00e7\u00e3o modificada de fosfatidilcolina “LT-02” na colite ulcerosa: um ensaio aleat\u00f3rio, controlado por placebo em cursos refract\u00e1rios de mesalazina. Am J Gastroenterol 2014; 109(7): 1041-51.<\/li>\n<\/ol>\n

    PR\u00c1TICA DO GP 2016; 11(11): 12-15<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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