{"id":321942,"date":"2020-04-23T02:00:00","date_gmt":"2020-04-23T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/estrategias-de-tratamento-em-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo\/"},"modified":"2020-04-23T02:00:00","modified_gmt":"2020-04-23T00:00:00","slug":"estrategias-de-tratamento-em-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/estrategias-de-tratamento-em-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo\/","title":{"rendered":"Estrat\u00e9gias de tratamento em NSCLC met\u00e1st\u00e1tico ALK-positivo e ROS1-positivo"},"content":{"rendered":"

A terapia de ALK-positivo ou ROS1-positivo NSCLC tem-se desenvolvido consideravelmente nos \u00faltimos anos com a disponibilidade de v\u00e1rios inibidores ALK ou ROS1. Nesta CME, as actuais directrizes da OMPE e os dados mais importantes do estudo s\u00e3o resumidos e discutidos.<\/strong><\/p>\n

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Com 4300 novos diagn\u00f3sticos por ano, o carcinoma br\u00f4nquico \u00e9 um dos tipos mais comuns de cancro na Su\u00ed\u00e7a [1]. A doen\u00e7a est\u00e1 tamb\u00e9m associada \u00e0 maior (21,6%) mortalidade relacionada com o cancro nos homens e a segunda maior (15,7%) nas mulheres ap\u00f3s o cancro da mama [1]. O cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas (NSCLC) est\u00e1 presente em 85% dos doentes, mais frequentemente com histologia do adenocarcinoma (40%). Al\u00e9m disso, as fus\u00f5es de linfoma cinase anapl\u00e1stica (ALK) podem ser detectadas em cerca de 5% dos tumores e as fus\u00f5es ROS proto-oncogene 1, receptor de tirosina cinase (ROS1) em cerca de 4,5% [2]. Em compara\u00e7\u00e3o com o resto da popula\u00e7\u00e3o, os pacientes com ALK- ou ROS1-positivo NSCLC s\u00e3o mais jovens e mais frequentemente nunca ou poucos fumadores [3,4]. Entretanto, o teste do biomarcador ALK\/ROS1 \u00e9 um componente estabelecido no diagn\u00f3stico do NSCLC e constitui uma base necess\u00e1ria para as decis\u00f5es terap\u00eauticas [5]. Para pacientes com doen\u00e7a metast\u00e1tica (fase IV), o tratamento est\u00e1 no cen\u00e1rio paliativo e visa melhorar os sintomas, pelo menos manter a qualidade de vida e prolongar a sobreviv\u00eancia global [6]. Com a aprova\u00e7\u00e3o dos inibidores ALK da 1. (Crizotinibe), 2. (alectinibe, ceritinibe) e terceira gera\u00e7\u00e3o (lorlatinibe), a terapia foi revolucionada e personalizada [7]. Nesta CME, as actuais directrizes da OMPE e os dados mais importantes do estudo s\u00e3o resumidos e discutidos. O enfoque aqui \u00e9 sobre os medicamentos aprovados na Su\u00ed\u00e7a [8].<\/p>\n

Terapia de primeira linha<\/h2>\n

As directrizes da OMPE recomendam o uso de crizotinibe, alectinibe, ceritinibe ou brigatinibe** na primeira linha de terapia (Tab. 1)<\/strong> [5]. No ensaio PROFILE-1014, foi observado um prolongamento significativo da sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mediana (PFS) com crizotinibe em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia com cisplatina ou carboplatina em combina\u00e7\u00e3o com pemetrexed (10,9 vs. 7,0 meses, HR 0,45, p>0,001) [13]. As taxas de resposta objectiva (ORR) foram de 74% com crizotinibe e 45% no bra\u00e7o de quimioterapia [13]. Ap\u00f3s um per\u00edodo de observa\u00e7\u00e3o de cerca de 46 meses, o SO mediano no bra\u00e7o do crizotinibe ainda n\u00e3o tinha sido alcan\u00e7ado e era de 47,5 meses com quimioterapia (HR 0,76, p=0,0978). Embora o crizotinibe fosse numericamente superior, n\u00e3o houve diferen\u00e7a estatisticamente significativa no OS entre as armas de tratamento, muito provavelmente devido a efeitos cruzados ou terapias de seguimento muito eficazes ap\u00f3s a progress\u00e3o [14].<\/p>\n

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Como outra op\u00e7\u00e3o na terapia de primeira linha, o ceritinibe mostrou uma melhoria significativa da mediana PFS (16,6 vs. 8,1 meses, HR 0,55, p<0,00001) em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia \u00e0 base de platina (cisplatina ou carboplatina mais pemetrexed seguida de terapia de manuten\u00e7\u00e3o pemetrexed) no ensaio ASCEND-4 [15]. O SO mediano ainda n\u00e3o tinha sido alcan\u00e7ado com ceritinibe e era de 26,2 meses com quimioterapia (HR 0,73, p=0,056) [15].<\/p>\n

O ensaio ALEX comparou a segunda gera\u00e7\u00e3o do inibidor ALK alectinib com o crizotinibe em pacientes previamente n\u00e3o tratados [16]. O Alectinib mostrou uma mediana PFS significativamente melhorada em compara\u00e7\u00e3o com o crizotinibe (n\u00e3o atingido vs 11,1 meses, HR 0,47, p<0,001) [16]. Um resultado semelhante foi tamb\u00e9m alcan\u00e7ado no ensaio japon\u00eas J-ALEX (alectinibe, n\u00e3o alcan\u00e7ado vs crizotinibe, 10,2 meses, HR 0,34, p>0,001) [17]. O Alectinib foi melhor tolerado em ambos os ensaios, com menos interrup\u00e7\u00f5es, redu\u00e7\u00f5es de dose ou descontinuidades do que o crizotinib [16,17].<\/p>\n

Desenvolvimento de muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia<\/h2>\n

Praticamente todos os pacientes com ALK-positivo NSCLC experimentam a progress\u00e3o dentro de um a dois anos de terapia de primeira linha com um inibidor ALK devido a resist\u00eancia prim\u00e1ria ou adquirida [5,18]. Neste contexto, a resist\u00eancia pode ser devida a altera\u00e7\u00f5es espec\u00edficas de ALK (on-target), tais como muta\u00e7\u00f5es ALK ou amplifica\u00e7\u00f5es de genes ALK, ou a outros mecanismos (off-target), tais como a activa\u00e7\u00e3o de vias de sinaliza\u00e7\u00e3o alternativas [18].<\/p>\n

Cerca de 20% dos pacientes com crizotinibe e mais de metade com um inibidor ALK de segunda gera\u00e7\u00e3o (alectinibe, ceritinibe) desenvolvem muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia [18]. O espectro de resist\u00eancia ap\u00f3s a progress\u00e3o sob crizotinibe difere significativamente daquele sob a segunda gera\u00e7\u00e3o de inibidores ALK  [18] . Por exemplo, a muta\u00e7\u00e3o ALK p.G1202R s\u00f3 pode ser detectada em 2% das bi\u00f3psias resistentes ao crizotinibe, mas ocorre como a muta\u00e7\u00e3o de resist\u00eancia mais comum entre os inibidores ALK de 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o, conferindo assim resist\u00eancia ao tumor a todos os inibidores ALK de 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o [18]. Cada inibidor ALK tamb\u00e9m parece estar associado a um espectro espec\u00edfico de muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia [18]. A 3\u00aa gera\u00e7\u00e3o de inibidores ALK (lorlatinib e brigatinib) cobre um campo mais vasto de muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia ALK (incluindo ALK p.G1202R) do que os inibidores ALK mais antigos [18].<\/p>\n

Terapia de segunda linha<\/h2>\n

A escolha da terapia a partir da segunda linha \u00e9 fortemente influenciada pelas muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia presentes.  Uma an\u00e1lise da muta\u00e7\u00e3o do ADN livre e circulante do tumor (ctDNA; a chamada bi\u00f3psia l\u00edquida) ou de uma nova bi\u00f3psia de tecido deve, portanto, ser utilizada para determinar o mecanismo de resist\u00eancia em caso de progress\u00e3o sob um inibidor ALK de 1\u00aa ou 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o [19]. Este procedimento \u00e9 tamb\u00e9m sugerido nas directrizes da OMPE como parte do processo de tomada de decis\u00e3o para a escolha da pr\u00f3xima linha de terapia [5].<\/p>\n

Em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia, o crizotinibe melhorou significativamente a mediana PFS (7,7 vs. 3,0 meses, HR 0,49, p<0,001) e ORR (65% vs. 20%) no ensaio PROFILE-1007 em pacientes ing\u00e9nuos do inibidor ALK, mas pr\u00e9-tratado com um regime baseado em platina [20]. O Crizotinib \u00e9 recomendado como a pr\u00f3xima linha de terapia se n\u00e3o tiver sido utilizado antes [5].<\/p>\n

Em pacientes pr\u00e9-tratados com quimioterapia e crizotinibe, foi observada uma melhoria significativa na mediana PFS de 3,8 meses com ceritinibe em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia no ensaio ASCEND-5 (5,4 vs. 1,6 meses, HR 0,49, p<0,0001) [21]. O Alectinib tamb\u00e9m alcan\u00e7ou uma mediana PFS significativamente prolongada de 9,6 meses em compara\u00e7\u00e3o com 1,4 meses com quimioterapia no ensaio ALUR em pacientes ap\u00f3s quimioterapia e pr\u00e9-tratamento do crizotinibe (HR 0,15, p<0,001) [22]. Com base nestes dados, o ceritinibe ou alectinibe s\u00e3o recomendados como terapia de segunda linha ap\u00f3s a progress\u00e3o ou intoler\u00e2ncia ao crizotinibe [5].<\/p>\n

Terapia em linhas posteriores<\/h2>\n

Em linhas posteriores de terapia, a escolha dos inibidores ALK dispon\u00edveis \u00e9 normalmente limitada devido \u00e0s muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia existentes.  Num estudo de fase II, o lorlatinibe inibidor ALK de terceira gera\u00e7\u00e3o foi testado em pacientes que tinham sido previamente tratados com dois a tr\u00eas inibidores ALK (lorlatinibe de primeira gera\u00e7\u00e3o). ou 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o , crizotinibe, alectinibe, ceritinibe) com ou sem quimioterapia alcan\u00e7ou um ORR de 38,7% e um PFS mediano de 6,9 meses [23]. Numa an\u00e1lise mais aprofundada, a efic\u00e1cia do lorlatinib foi investigada no contexto de diferentes muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia ALK. Ap\u00f3s o fracasso do tratamento com crizotinibe, o lorlatinibe demonstrou ser altamente eficaz em pacientes com e sem muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia ALK [24]. Em contraste, em doentes que tinham recebido anteriormente pelo menos um inibidor ALK, observou-se uma melhoria significativa da efic\u00e1cia do lorlatinibe na presen\u00e7a de muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia ALK do que na aus\u00eancia de muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia ALK [24]. As muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia ALK poderiam assim ser utilizadas como biomarcador de resposta \u00e0 terapia com lorlatinibe ap\u00f3s falha sob um inibidor ALK de 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o  [24] . Ap\u00f3s o desenvolvimento da resist\u00eancia ao crizotinibe ou aos inibidores ALK de segunda gera\u00e7\u00e3o, a terapia sequencial com lorlatinibe* ou brigatinibe** \u00e9 a abordagem preferida de acordo com as directrizes da OMPE [5].<\/p>\n

Pacientes com met\u00e1stases cerebrais<\/h2>\n

Mais de 20% dos doentes com ALK-positivo NSCLC s\u00e3o diagnosticados com met\u00e1stases cerebrais no diagn\u00f3stico inicial e a incid\u00eancia aumenta para mais de 50% \u00e0 medida que a doen\u00e7a progride [25]. Um desafio no tratamento das met\u00e1stases cerebrais \u00e9 ultrapassar a barreira hemato-encef\u00e1lica. Os inibidores ALK da 2\u00aa e 3\u00aa gera\u00e7\u00e3o mostraram propriedades significativamente melhores a este respeito em compara\u00e7\u00e3o com o crizotinib [5,6].<\/p>\n

Todos os ensaios com inibidores ALK inclu\u00edram pacientes com met\u00e1stases cerebrais. Uma an\u00e1lise prospectiva dos dados de pacientes com met\u00e1stases cerebrais no ensaio PROFILE-1014 mostrou que o crizotinib melhorou significativamente as taxas de controlo das doen\u00e7as intracranianas em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia (Quadro 2) <\/strong>[26]. A dura\u00e7\u00e3o at\u00e9 \u00e0 progress\u00e3o do tumor intracraniano foi prolongada sob crizotinibe, mas a diferen\u00e7a para o bra\u00e7o de quimioterapia n\u00e3o foi estatisticamente significativa (Tab. 2)<\/strong> [26]. Ceritinib melhorou a resposta intracraniana e a PFS mediana em pacientes com met\u00e1stases cerebrais existentes em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia \u00e0 base de platina na primeira linha (ensaio ASCEND-4) ou ap\u00f3s pr\u00e9-tratamento com crizotinibe e quimioterapia (ensaio ASCEND-5) (Tabela 2)<\/strong> [15,21]. No estudo ALUR, pacientes com met\u00e1stases cerebrais mensur\u00e1veis ap\u00f3s a pr\u00e9-terapia com crizotinibe conseguiram um ORR intracraniano significativamente mais elevado com alectinibe em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia (tab. 2)<\/strong> [22]. Tamb\u00e9m como terapia de primeira linha, o alectinibe levou a uma melhoria significativa do PFS mediano em pacientes com met\u00e1stases cerebrais em compara\u00e7\u00e3o com o crizotinibe no estudo ALEX, independentemente de j\u00e1 ter sido administrada radioterapia (separador 2)<\/strong> [27]. No estudo da fase II pivotal, foi observado um ORR intracraniano de 53,1 meses e um PFS mediano de 6,9 meses com lorlatinibe em doentes com met\u00e1stases cerebrais ap\u00f3s pr\u00e9-tratamento com pelo menos dois inibidores ALK (separador 2)<\/strong> [23].<\/p>\n

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Perfis de seguran\u00e7a dos inibidores ALK<\/h2>\n

Embora todos os inibidores ALK possam geralmente ser classificados como seguros, o perfil de seguran\u00e7a dos agentes dispon\u00edveis tamb\u00e9m desempenha um papel importante na escolha da terapia, especialmente se se estiver no ambiente paliativo, como no NSCLC avan\u00e7ado ALK-positivo [28]. O quadro 3<\/strong> resume os aspectos de seguran\u00e7a mais importantes dos inibidores ALK aprovados na Su\u00ed\u00e7a, de acordo com a informa\u00e7\u00e3o especializada.<\/p>\n

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Sequ\u00eancia de inibidores ALK<\/h2>\n

Com a multiplicidade de inibidores ALK dispon\u00edveis, determinar uma sequ\u00eancia terap\u00eautica \u00f3ptima continua a ser um desafio [29]. Cada inibidor ALK tem caracter\u00edsticas \u00fanicas, que incluem penetra\u00e7\u00e3o do sistema nervoso central, perfil de seguran\u00e7a e espectro de actividade em diferentes muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia [29].<\/p>\n

Para al\u00e9m do estatuto de aprova\u00e7\u00e3o dos v\u00e1rios inibidores ALK, os perfis de toxicidade e os factores individuais do paciente tamb\u00e9m desempenham um papel na escolha da terapia de primeira linha [7]. Uma vez que o crizotinibe foi o primeiro inibidor ALK dispon\u00edvel, a maioria dos dados est\u00e3o dispon\u00edveis para sequ\u00eancias que come\u00e7am com o crizotinib [29]. Com base nos ensaios cl\u00ednicos dispon\u00edveis, o crizotinibe seguido do alectinib ou ceritinibe pode ter uma PFS mediana de 5,4 a 15,6 meses, uma OS mediana de 14,9 a 26,0 meses e uma ORR de 33,0% a 80,0% [29]. Ainda n\u00e3o est\u00e3o dispon\u00edveis estudos que comparem directamente diferentes sequ\u00eancias de inibidores ALK [29].<\/p>\n

O ROS1-positivo NSCLC<\/h2>\n

ROS1 codifica um receptor de tirosina quinase que \u00e9 muito semelhante ao ALK [30]. Alguns dos inibidores ALK dispon\u00edveis mostram, portanto, uma grande afinidade pela ROS1 e, consequentemente, uma actividade antitumoral em doentes com NSCLC positivo para a ROS1 [31].<\/p>\n

O Crizotinib foi o primeiro inibidor ALK tamb\u00e9m aprovado para o tratamento do NSCLC ROS1-positivo e a sua efic\u00e1cia neste contexto foi demonstrada em v\u00e1rios estudos prospectivos e retrospectivos [30,32\u201339]. No estudo da Fase I do PERFILE-1001, foi observado um ORR de 72% com crizotinibe, com 11% dos pacientes a apresentarem uma resposta completa e 60% a apresentarem uma resposta parcial [38]. O PFS mediano era de 19,3 meses e o OS mediano era de 51,4 meses [38]. O perfil de seguran\u00e7a do crizotinib foi compar\u00e1vel ao dos pacientes ALK-positivos do NSCLC [38]. Crizotinib tamb\u00e9m mostrou uma actividade anti-tumoral significativa no ensaio METROS fase II. O PFS mediano foi de 22,8 meses com um ORR de 65% [32]. Nas directrizes da OMPE, a monoterapia com crizotinibe \u00e9 recomendada como terapia de primeira ou segunda linha para pacientes com NSCLC de fase IV positivo ROS1 [5]. Depois da terapia de primeira linha com crizotinibe, a quimioterapia \u00e0 base de platina pode ent\u00e3o ser oferecida na segunda linha [5].<\/p>\n

Discuss\u00e3o e perspectivas futuras<\/h2>\n

As op\u00e7\u00f5es de tratamento para o NSCLC avan\u00e7ado ALK-positivo est\u00e3o constantemente a ser expandidas. Os inibidores ALK do Os medicamentos de segunda gera\u00e7\u00e3o s\u00e3o estabelecidos no ambiente resistente ao crizotinibe e s\u00e3o cada vez mais utilizados na primeira linha de terapia em doentes com doen\u00e7as avan\u00e7adas [5]. Com o lorlatinibe como inibidor ALK do A 3\u00aa gera\u00e7\u00e3o \u00e9 agora outra op\u00e7\u00e3o dispon\u00edvel para pacientes ap\u00f3s falha de tratamento com dois inibidores ALK [24]. Al\u00e9m disso, outros inibidores ALK est\u00e3o em desenvolvimento cl\u00ednico ou est\u00e3o prestes a ser aprovados.<\/p>\n

Brigatinib ainda n\u00e3o est\u00e1 aprovado na Su\u00ed\u00e7a, mas \u00e9 mencionado nas directrizes da OMPE como uma op\u00e7\u00e3o na primeira linha de terapia. No estudo ALTA-1L, foi observada uma taxa mais elevada de PFS com brigatinibe na primeira linha de terapia (HR 0,49, p<0,001) do que com crizotinib [40]. Os pacientes resistentes a Crizotinib tamb\u00e9m mostraram um ORR de 45% e 54% e PFS mediano de 9,2 e 12,9 meses, respectivamente, no ensaio ALTA de brigatinibe (90 mg ou 180 mg por dia) [41]. O ORR intracraniano foi de 42% e 67% e o PFS intracraniano mediano foi de 15,6 e 12,8 meses, respectivamente [41].<\/p>\n

In vitro, o ensartinibidor inibidor ALK inibiu o crescimento de c\u00e9lulas NSCLC positivas ALK 10 vezes mais do que o crizotinib [42]. Al\u00e9m disso, num primeiro estudo de detec\u00e7\u00e3o da dose, os doentes tratados com uma dose \u2265200 mg mostraram uma taxa de resposta (RR) de 60% e uma PFS mediana de 9,2 meses. Em pacientes anteriormente inibidores ALK na\u00efve, foram observados um RR de 80% e um PFS mediano de 26,2 meses [42]. Desde 2016, a efic\u00e1cia e seguran\u00e7a do ensartinibe em compara\u00e7\u00e3o com o crizotinibe tem sido investigada no ensaio eXalt3 de fase aberta (NCT02767804) no inibidor ALK na\u00efve, pacientes com NSCLC positivo para ALK [43].
\nPara al\u00e9m de v\u00e1rias monoterapias inibidoras de ALK, est\u00e3o tamb\u00e9m a ser discutidas op\u00e7\u00f5es de combina\u00e7\u00e3o com inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio como op\u00e7\u00f5es de tratamento para o NSCLC ALK-positivo. Os dados da fase inicial 1b do ensaio JAVELIN-101 mostraram uma actividade antitumoral promissora (ORR 46,6%) e um perfil de seguran\u00e7a aceit\u00e1vel com o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 IgG1 avelumab em combina\u00e7\u00e3o com o lorlatinib [44]. A combina\u00e7\u00e3o de alectinibe com o anticorpo anti-PD-L1 atezolizumab tamb\u00e9m alcan\u00e7ou os primeiros resultados positivos num estudo de fase 1b com toxicidade toler\u00e1vel em doentes previamente n\u00e3o tratados (seguimento mediano de 13 meses, ORR 81%, mediana PFS 21,7 meses). Contudo, no momento da an\u00e1lise, apenas 6 dos 21 pacientes eram progressivos [45].<\/p>\n

Outros inibidores ALK\/ROS1 tamb\u00e9m est\u00e3o actualmente a ser investigados em ensaios cl\u00ednicos para o NSCLC positivo para ROS1. Num estudo fase I\/II, um ORR de 41% (95% CI 29-53) foi alcan\u00e7ado com lorlatinibe em pacientes ROS1-positivos, TKI-na\u00efve ou pr\u00e9-tratados (n=69) com ou sem met\u00e1stases do SNC [46]. Foi observada uma resposta objectiva em 62% dos pacientes com TKI-na\u00efve (10% de resposta completa, 52% de resposta parcial), 45% dos pacientes com met\u00e1stases do SNC e 80% do grupo sem met\u00e1stases do SNC. O tempo m\u00e9dio de resposta ao primeiro tumor (TTR) foi de 1,4 meses e a dura\u00e7\u00e3o mediana da resposta (DOR) foi de 25,3 meses (95% CI 7,5-31,9) [46]. O ensaio central de lorlatinibe fase II incluiu uma coorte ROS1-positiva (EXP-6), al\u00e9m de pacientes ALK-positivos (EXP1-5) [23,47]. Com o lorlatinibe, foi observada uma resposta r\u00e1pida e sustentada neste grupo de doentes, independentemente da pr\u00e9-terapia com crizotinibe [47]. O ORR global e a PFS mediana foram de 36,2% e 9,9 meses, respectivamente, em pacientes com crizotinibe 61,5% e 21,0 meses, e ap\u00f3s a pr\u00e9-terapia com crizotinibe 26,5% e 8,5 meses, respectivamente [47]. Lorlatinib s\u00f3 \u00e9 aprovado na Su\u00ed\u00e7a para o tratamento do ALK-positivo NSCLC [9].<\/p>\n

Outro composto a ser avaliado \u00e9 o potente inibidor entrectinibe ROS1 como uma op\u00e7\u00e3o de tratamento no NSCLC avan\u00e7ado positivo da ROS1. A an\u00e1lise integrada de tr\u00eas ensaios fase I\/II (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2) mostrou um ORR de 77% e PFS mediano de 26 e 14 meses em pacientes sem e com met\u00e1stases cerebrais, respectivamente [48]. Entrectinib mostrou uma boa tolerabilidade e um perfil de seguran\u00e7a control\u00e1vel [48].<\/p>\n

Globalmente, a situa\u00e7\u00e3o do tratamento de pacientes com ALK-positivo ou ROS1-positivo NSCLC melhorou muito nos \u00faltimos anos. Contudo, s\u00e3o necess\u00e1rios mais estudos, por exemplo para responder a perguntas sobre a sequ\u00eancia \u00f3ptima de inibidores ALK. Com as aprova\u00e7\u00f5es esperadas de outras subst\u00e2ncias, as op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas ser\u00e3o tamb\u00e9m mais alargadas no futuro.<\/p>\n

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  • Na Su\u00ed\u00e7a, os inibidores ALK crizotinib (1\u00aa gera\u00e7\u00e3o), alectinib e ceritinib (2\u00aa gera\u00e7\u00e3o) e lorlatinib (3\u00aa gera\u00e7\u00e3o) s\u00e3o aprovados para o tratamento do NSCLC avan\u00e7ado ALK-positivo.<\/li>\n
  • O uso de crizotinibe, alectinibe ou ceritinibe \u00e9 recomendado como terapia de primeira linha para o NSCLC ALK-positivo. Alectinibe ou ceritinibe s\u00e3o preferidos para as met\u00e1stases cerebrais existentes.<\/li>\n
  • Aproximadamente 20% dos pacientes com crizotinibe e mais de 50% com alectinibe ou ceritinibe desenvolvem muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia. O espectro de resist\u00eancia dos inibidores ALK varia.<\/li>\n
  • Ap\u00f3s o desenvolvimento de resist\u00eancia sob crizotinibe, o alectinibe ou ceritinibe \u00e9 recomendado como a pr\u00f3xima linha de terapia.<\/li>\n
  • Lorlatinib cobre um campo mais vasto de muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia do que os inibidores ALK do 1. e 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o e \u00e9 portanto utilizada ap\u00f3s a progress\u00e3o sob alectinibe ou ceritinibe.<\/li>\n
  • Crizotinib \u00e9 recomendado como terapia de primeira ou segunda linha para ROS1-positivo NSCLC.<\/li>\n<\/ul>\n

    * Lorlatinib \u00e9 aprovado na Su\u00ed\u00e7a ap\u00f3s a progress\u00e3o sob pelo menos dois inibidores ALK.
    \n** Brigatinib n\u00e3o \u00e9 aprovado na Su\u00ed\u00e7a.    <\/em><\/span><\/p>\n

    Literatura:<\/p>\n

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    1. Krebsliga Schweiz – O cancro na Su\u00ed\u00e7a: figuras importantes. A partir de Dezembro de 2018.<\/li>\n
    2. Carcinoma Pulmonar de C\u00e9lulas N\u00e3o Pequenas. My Cancer Genome www.mycancer genome.org\/content\/disease\/n\u00e3o-c\u00e9lulas pequenas-carcinoma pulmonar. \u00daltimo acesso: 15.10.2019.<\/li>\n
    3. Shaw AT, et al: Caracter\u00edsticas cl\u00ednicas e resultados de pacientes com cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o pequeno que albergam EML4-ALK. Journal of clinical oncology: revista oficial da Sociedade Americana de Oncologia Cl\u00ednica, 2009. 27(26): 4247-4253.<\/li>\n
    4. Davare MA, et al: Percep\u00e7\u00e3o estrutural dos perfis de selectividade e resist\u00eancia dos inibidores de tirosina quinase ROS1. Actas da Academia Nacional das Ci\u00eancias dos Estados Unidos da Am\u00e9rica, 2015. 112(39): E5381-E5390.<\/li>\n
    5. Planchard D, et al: Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2019. 30(5): 863-870.<\/li>\n
    6. Griesinger F, et al.: Met\u00e1stases cerebrais em ALK-positivo NSCLC – tempo para ajustar algoritmos de tratamento actuais. Oncotarget, 2018. 9(80): 35181-35194.<\/li>\n
    7. Ziogas DC, et al: Tratamento do cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o-positivo ALK-positivo de c\u00e9lulas pequenas. Annals of translational medicine, 2018. 6(8): 141-141.<\/li>\n
    8. Lista de medicamentos para uso humano autorizados. www.swissmedic.ch\/swissmedic\/de\/home\/services\/listen_neu.html#-257211596. \u00daltimo acesso 02.03.2020.<\/li>\n
    9. Informa\u00e7\u00e3o t\u00e9cnica actual Lorviqua\u00ae (lorlatinib). Estado da informa\u00e7\u00e3o: Janeiro de 2020. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    10. Resumo actual do Xalkori\u00ae (crizotinib) das caracter\u00edsticas do produto. Estado da informa\u00e7\u00e3o: Outubro de 2018. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    11. Informa\u00e7\u00e3o t\u00e9cnica actual Alecensa\u00ae (alectinib). Estado da informa\u00e7\u00e3o: Abril de 2018. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    12. Informa\u00e7\u00e3o t\u00e9cnica actual Zykadia\u00ae (ceritinib). Estado da informa\u00e7\u00e3o: Maio de 2019. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    13. Solomon, BJ, et al: Crizotinib de primeira linha versus quimioterapia no cancro do pulm\u00e3o positivo ALK. New England Journal of Medicine, 2014. 371(23): 2167-2177.<\/li>\n
    14. Solomon BJ, et al: Final Overall Survival Analysis from a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2018. 36(22): 2251-2258.<\/li>\n
    15. Soria JC, et al: ceritinibe de primeira linha versus quimioterapia \u00e0 base de platina em cancro do pulm\u00e3o avan\u00e7ado n\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas ALK (ASCEND-4): um estudo aleat\u00f3rio, de r\u00f3tulo aberto, fase 3. Lancet, 2017. 389(10072): 917-929.<\/li>\n
    16. Peters S, et al: Alectinib versus crizotinib em C\u00e2ncer de Pulm\u00e3o N\u00e3o-Positivo de Pequenas-C\u00e9lulas ALK n\u00e3o tratado. New England Journal of Medicine, 2017. 377(9): 829-838.<\/li>\n
    17. Hida T, et al: Alectinib versus crizotinibe em doentes com cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o-positivo de pequenas c\u00e9lulas ALK (J-ALEX): um ensaio de fase 3 aberto e aleatorizado. Lancet, 2017. 390(10089): 29-39.<\/li>\n
    18. Gainor JF, et al: Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer discovery, 2016. 6(10): 1118-1133.<\/li>\n
    19. McCusker MG, et al: Como trato o cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o-positivo ALK-positivo de c\u00e9lulas pequenas. ESMO Open, 2019. 4(Suppl 2): e000524.<\/li>\n
    20. Shaw AT, et al: Crizotinib versus quimioterapia no cancro do pulm\u00e3o avan\u00e7ado ALK-positivo. N Engl J Med, 2013. 368(25): 2385-2394.<\/li>\n
    21. Shaw, A.T., et al: Ceritinibe versus quimioterapia em doentes com cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas previamente tratados com quimioterapia e crizotinibe ALK (ASCEND-5): um ensaio aleat\u00f3rio, controlado, de r\u00f3tulo aberto, fase 3. Lancet Oncol, 2017. 18(7): 874-886.<\/li>\n
    22. Novello S, et al: Alectinib versus quimioterapia em linfoma anapl\u00e1sico pr\u00e9-tratado com crizotinibe (ALK) – cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o-pulm\u00e3o de c\u00e9lulas pequenas positivo: resultados do estudo ALUR fase III. Anais de oncologia : revista oficial da Sociedade Europeia de Oncologia M\u00e9dica, 2018. 29(6): 1409-1416.<\/li>\n
    23. Solomon BJ, et al: Lorlatinib em doentes com cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o-positivo de pequenas c\u00e9lulas ALK: resultados de um estudo global da fase 2. Lancet Oncol, 2018.<\/li>\n
    24. Shaw AT, et al: ALK Resistance Mutations and Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(16): 1370-1379.<\/li>\n
    25. Rangachari D, et al.: Met\u00e1stases cerebrais em doentes com cancros pulmonares de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas modificados por EGFR ou ALK. Cancro do pulm\u00e3o (Amsterd\u00e3o, Pa\u00edses Baixos), 2015. 88(1): 108-111.<\/li>\n
    26. Solomon BJ, et al: Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From PROFILE 1014. J Clin Oncol, 2016. 34(24): 2858-2865.<\/li>\n
    27. Gadgeel S, et al: Alectinib versus crizotinibe em linfoma anapl\u00e1sico na\u00effoma kinase-positivo (ALK+) n\u00e3o-pulmonar de pequenas c\u00e9lulas: resultados da efic\u00e1cia do CNS do estudo ALEX. Anais de oncologia: revista oficial da Sociedade Europeia de Oncologia M\u00e9dica, 2018. 29(11): 2214-2222.<\/li>\n
    28. Zhu Q, et al: An\u00e1lises de seguran\u00e7a combinadas do inibidor ALK-TKI em ALK-positivo NSCLC. Cancro BMC, 2017. 17(1): 412-412.<\/li>\n
    29. Barrows SM, et al: Revis\u00e3o sistem\u00e1tica da sequ\u00eancia de inibidores ALK no cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o-positivo de pequenas c\u00e9lulas ALK. Lung Cancer (Auckland, N.Z.), 2019. 10: 11-20.<\/li>\n
    30. Michels S, et al: Seguran\u00e7a e Efic\u00e1cia do Crizotinib em Pacientes com Cancro Pulmonar ROS1 Avan\u00e7ado ou Met\u00e1st\u00e1tico (EUCROSS): Um ensaio cl\u00ednico europeu de Fase II. Journal of Thoracic Oncology, 2019. 14(7): 1266-1276.<\/li>\n
    31. Sehgal K, et al: Atingir rearranjos ROS1 no cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas com crizotinibe e outros inibidores da cinase. Translational cancer research, 2018. 7(Suppl 7): S779-S786.<\/li>\n
    32. Landi L, et al: Crizotinib em MET desregulamentado ou ROS1 rearranjado cancro de pulm\u00e3o n\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas (METROS) pr\u00e9-tratado: um ensaio fase II, prospectivo, multic\u00eantrico, de dois bra\u00e7os. Clinical Cancer Research, 2019.<\/li>\n
    33. Liu C, et al: Crizotinib em Pacientes Chineses com Cancro do Pulm\u00e3o Avan\u00e7ado N\u00e3o-Pulmonar de Pequenas C\u00e9lulas ROS1 na Pr\u00e1tica Cl\u00ednica de Rotina. Targeted oncology, 2019: 1-9.<\/li>\n
    34. Masuda K, et al: Efic\u00e1cia e seguran\u00e7a do crizotinibe em doentes com cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas ROS1 rearranjado: uma an\u00e1lise retrospectiva. Journal of thoracic disease, 2019. 11(7): 2965.<\/li>\n
    35. Mazi\u00e8res J, et al: Crizotinib therapy for advanced lung lung adenocarcinoma and a ROS1 rearrangement: results from the EUROS1 cohort. Journal of clinical oncology, 2015. 33(9): 992-999.<\/li>\n
    36. Moro-Sibilot D, et al: Crizotinib em c-MET- ou ROS1-positivo NSCLC: resultados do ensaio AcS\u00e9 fase II. Anais de Oncologia, 2019.<\/li>\n
    37. Park S, et al: Caracter\u00edsticas e resultados dos doentes n\u00e3o-positivos de cancro do pulm\u00e3o com ROS1 na pr\u00e1tica cl\u00ednica de rotina. Journal of Thoracic Oncology, 2018. 13(9): 1373-1382.<\/li>\n
    38. Shaw A, et al: Crizotinib em ROS1-rearranjado cancro do pulm\u00e3o avan\u00e7ado n\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas (NSCLC): resultados actualizados, incluindo sobreviv\u00eancia global, do PERFIL 1001. Annals of Oncology, 2019. 30(7): 1121-1126.<\/li>\n
    39. Wu YL., et al: Estudo de fase II do crizotinib em doentes do Leste Asi\u00e1tico com cancro do pulm\u00e3o avan\u00e7ado n\u00e3o pequeno de c\u00e9lulas ROS1-positivo. Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(14): 1405-1411.<\/li>\n
    40. Camidge DR, et al: Brigatinib versus crizotinib em ALK-c\u00e2ncer de pulm\u00e3o n\u00e3o pequeno de c\u00e9lulas positivas. New England Journal of Medicine, 2018. 379(21): 2027-2039.<\/li>\n
    41. Kim DW, et al: Brigatinib em Pacientes com Linfoma Linfoma Crizotinib-Refract\u00e1rio Anapl\u00e1sico Kinase-Positivo N\u00e3o-Celular de C\u00e2ncer de Pulm\u00e3o: Um ensaio aleat\u00f3rio, Multic\u00eantrico Fase II. J Clin Oncol, 2017. 35(22): 2490-2498.<\/li>\n
    42. Horn L, et al: Ensartinib (X-396) in ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a First-in-Human Phase I\/II, Multicenter Study. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, 2018. 24(12): 2771-2779.<\/li>\n
    43. Horn L, et al: eXalt3: Um estudo fase III do ensartinibe (X-396) no linfoma cinase anapl\u00e1sico (ALK) – cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o pequeno positivo (NSCLC). Journal of Clinical Oncology, 2017. 35(15_suppl): TPS8578-TPS8578.<\/li>\n
    44. Shaw AT, et al: Avelumab (anti-PD-L1) em combina\u00e7\u00e3o com crizotinib ou lorlatinib em pacientes com NSCLC previamente tratado avan\u00e7ado: resultados da fase 1b de JAVELIN Lung 101. Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(15_suppl): 9008-9008.<\/li>\n
    45. Kim DW, et al: Seguran\u00e7a e actividade cl\u00ednica resultam de um estudo fase Ib do alectinib plus atezolizumab em ALK+ NSCLC avan\u00e7ado (aNSCLC). Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(15_suppl): 9009-9009.<\/li>\n
    46. Shaw AT, et al: Lorlatinib em cancro de pulm\u00e3o avan\u00e7ado ROS1-positivo n\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas: um ensaio multic\u00eantrico, de r\u00f3tulo aberto, de bra\u00e7o \u00fanico, fase 1-2. Lancet Oncol, 2019. 20(12): 1691-1701.<\/li>\n
    47. Ou S, et al: OA02.03 Clinical Activity of Lorlatinib in Patients with ROS1 Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Phase 2 Study Cohort EXP-6. Journal of Thoracic Oncology, 2018. 13(10): S322-S323.<\/li>\n
    48. Barlesi F, et al: Entrectinib em ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) localmente avan\u00e7ado ou metast\u00e1tico: an\u00e1lise integrada de ALKA-372-001, STARTRK-1 e STARTRK-2. Ann Oncol., 2019. 30(suppl_2):109O.<\/li>\n<\/ol>\n

      InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(2): 14-20 (publicado 23.4.20, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      A terapia de ALK-positivo ou ROS1-positivo NSCLC tem-se desenvolvido consideravelmente nos \u00faltimos anos com a disponibilidade de v\u00e1rios inibidores ALK ou ROS1. Nesta CME, as actuais directrizes da OMPE e…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":96019,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas (NSCLC)","footnotes":""},"category":[11521,11524,11379,11547,11551],"tags":[11729,11732,11726,11730,11728,11727,11731],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-321942","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-formacao-continua","category-oncologia-pt-pt","category-pneumologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-alk-pt-pt","tag-alk-positivo-pt-pt","tag-cancro-do-pulmao","tag-cancro-do-pulmao-de-celulas-nao-pequenas","tag-metastases-cerebrais","tag-nsclc-pt-pt","tag-ros1-positivo-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-02 06:40:04","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":321941,"slug":"estrategias-de-tratamiento-en-el-cpnm-metastasico-alk-positivo-y-ros1-positivo","post_title":"Estrategias de tratamiento en el CPNM metast\u00e1sico ALK-positivo y ROS1-positivo","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/estrategias-de-tratamiento-en-el-cpnm-metastasico-alk-positivo-y-ros1-positivo\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/321942","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=321942"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/321942\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/96019"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=321942"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=321942"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=321942"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=321942"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}