{"id":322225,"date":"2021-04-09T03:00:00","date_gmt":"2021-04-09T01:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/lugar-dos-inibidores-de-comt-na-terapia-de-parkinson\/"},"modified":"2023-01-12T14:03:07","modified_gmt":"2023-01-12T13:03:07","slug":"lugar-dos-inibidores-de-comt-na-terapia-de-parkinson","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/lugar-dos-inibidores-de-comt-na-terapia-de-parkinson\/","title":{"rendered":"Lugar dos inibidores de COMT na terapia de Parkinson"},"content":{"rendered":"\n

Ao longo do tempo, podem ocorrer flutua\u00e7\u00f5es de efeito na terapia de Parkinson com L-dopa. Depois, o tratamento das discinesias induzidas por L-dopa e das flutua\u00e7\u00f5es motoras \u00e9 a tarefa mais importante na pr\u00e1tica cl\u00ednica. O bloqueio adicional do COMT pode levar a um prolongamento da semi-vida do L-dopa e a um aumento da biodisponibilidade.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Mais de 50 anos ap\u00f3s a sua introdu\u00e7\u00e3o na pr\u00e1tica cl\u00ednica de rotina, a L-dopa continua a ser a subst\u00e2ncia mais eficaz para controlar os sintomas motores da doen\u00e7a de Parkinson e continua a ser um dos medicamentos mais bem tolerados de Parkinson [1,2]. No entanto, a terapia cr\u00f3nica a longo prazo com L-dopa est\u00e1 associada ao desenvolvimento de complica\u00e7\u00f5es motoras sob a forma de flutua\u00e7\u00f5es de efeito e de discinesias induzidas por drogas em alguns dos pacientes tratados. A frequ\u00eancia destas complica\u00e7\u00f5es associadas \u00e0 terapia L-dopa varia em fun\u00e7\u00e3o da dura\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a e da terapia, da dose de L-dopa escolhida e da idade do paciente. Em estudos de terapia controlada, entre 20 e 30% dos pacientes desenvolveram complica\u00e7\u00f5es motoras nos primeiros anos de terapia, e esta taxa aumenta na maioria das s\u00e9ries a longo prazo para pelo menos 50% ap\u00f3s mais de cinco anos de tratamento [3,4]. Inqu\u00e9ritos aos doentes mostram regularmente que os afectados encontram flutua\u00e7\u00f5es de efeito com epis\u00f3dios parcialmente imprevis\u00edveis de sintomas recorrentes de Parkinson mais stressantes do que inquieta\u00e7\u00e3o induzida por drogas – desde que estas \u00faltimas n\u00e3o atinjam um n\u00edvel incapacitante [5]. O tratamento das discinesias induzidas por -L-dopa e das flutua\u00e7\u00f5es motoras continua a ser uma das tarefas mais importantes tanto na pr\u00e1tica cl\u00ednica como na investiga\u00e7\u00e3o terap\u00eautica da doen\u00e7a de Parkinson.<\/p>\n\n

Flutua\u00e7\u00f5es motoras sob L-dopa – espectro cl\u00ednico e mecanismos subjacentes<\/h2>\n\n

A apresenta\u00e7\u00e3o mais comum e tamb\u00e9m frequentemente inicial das flutua\u00e7\u00f5es de efeito sob L-dopa \u00e9 o regresso dos sintomas de Parkinson no final dos intervalos de dosagem de um tratamento em curso com doses repetidas a intervalos de quatro ou mais horas e \u00e9 referido como o fen\u00f3meno de “esgotamento”. As diminui\u00e7\u00f5es de efeito s\u00e3o percebidas pelos pacientes como um retorno ou aumento dos sinais motores cl\u00e1ssicos de Parkinson, tais como tremor, rigidez muscular e imobilidade, mas s\u00e3o geralmente tamb\u00e9m associadas a sintomas n\u00e3o motores, tais como sentimentos de apatia, bloqueios do pensamento, depress\u00e3o, ansiedade ou dor [6]. Esta combina\u00e7\u00e3o de mobilidade perturbada com perturba\u00e7\u00f5es adicionais do bem-estar torna as fases fora de fase particularmente desagrad\u00e1veis para os pacientes [7]. Sem perguntas espec\u00edficas sobre a associa\u00e7\u00e3o temporal dos sintomas reclamados com os tempos de toma de L-dopa, os fen\u00f3menos de desgaste podem escapar a uma classifica\u00e7\u00e3o correcta, como mostraram estudos com question\u00e1rios de desgaste [8]. Outras formas de manifesta\u00e7\u00e3o de flutua\u00e7\u00f5es de impacto s\u00e3o resumidas na Figura 1<\/span>.<\/p>\n\n

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Patofisiologicamente, a curta meia-vida (aproximadamente 90 minutos) da L-dopa \u00e9 a principal respons\u00e1vel pelas flutua\u00e7\u00f5es de desgaste, o que leva a altera\u00e7\u00f5es regulares dos n\u00edveis m\u00e1ximos e m\u00ednimos de sangue durante a administra\u00e7\u00e3o de v\u00e1rias doses \u00fanicas ao longo do dia. Como a capacidade de armazenamento neuronal da dopamina formada a partir de L-dopa ex\u00f3gena diminui durante o curso da doen\u00e7a, estas oscila\u00e7\u00f5es perif\u00e9ricas tamb\u00e9m levam a flutua\u00e7\u00f5es na disponibilidade de dopamina sin\u00e1ptica. Fen\u00f3menos como o in\u00edcio retardado da ac\u00e7\u00e3o de uma dose oral ou mesmo a perda completa do efeito de uma \u00fanica dose s\u00e3o geralmente devidos a perturba\u00e7\u00f5es na absor\u00e7\u00e3o gastrointestinal (esvaziamento g\u00e1strico atrasado, competi\u00e7\u00e3o da absor\u00e7\u00e3o intestinal de L-dopa com amino\u00e1cidos alimentares), enquanto que as gotas repentinas e inesperadas de efeito, aparentemente sem rela\u00e7\u00e3o com o tempo de ingest\u00e3o, se baseiam em altera\u00e7\u00f5es farmacodin\u00e2micas centrais [9]. (Fig. 1).<\/span><\/p>\n\n

Os factores de risco mais importantes para o desenvolvimento de flutua\u00e7\u00f5es motoras s\u00e3o a dura\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a, o n\u00edvel da dose de L-dopa e a idade dos doentes [10]. Embora o risco crescente de complica\u00e7\u00f5es com a dura\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a seja explicado pela perda progressiva dos neur\u00f3nios de projec\u00e7\u00e3o nigrostriatal e, portanto, da capacidade de armazenamento da dopamina formada a partir de L-dopa ex\u00f3gena, o efeito da idade (maior risco em pacientes mais jovens) n\u00e3o foi definitivamente esclarecido. O efeito da dose de L-dopa \u00e9 semelhante (dose mais elevada por peso corporal corresponde a um risco mais elevado).<\/p>\n\n

Op\u00e7\u00f5es de tratamento medicamentoso para flutua\u00e7\u00f5es motoras<\/h2>\n\n

Em princ\u00edpio, est\u00e3o dispon\u00edveis tr\u00eas classes de medicamentos dopamin\u00e9rgicos para a farmacoterapia oral de pacientes com flutua\u00e7\u00f5es de efeito L-dopa, bem como antagonistas dos receptores de adenosina A2 para terapia adjuvante nos EUA e Jap\u00e3o. [11] (Tab. 1). <\/span>Os agonistas da dopamina (prepara\u00e7\u00f5es orais padr\u00e3o, prepara\u00e7\u00f5es de liberta\u00e7\u00e3o prolongada e uma formula\u00e7\u00e3o transd\u00e9rmica) s\u00e3o capazes de compensar as flutua\u00e7\u00f5es no efeito da L-dopa devido \u00e0 sua meia-vida significativamente mais longa em compara\u00e7\u00e3o com a L-dopa (ou entrega cont\u00ednua no caso da formula\u00e7\u00e3o do adesivo). A dimens\u00e3o do efeito destas terapias adicionais nos estudos cl\u00ednicos foi da ordem de uma redu\u00e7\u00e3o do tempo de folga di\u00e1rio acumulado de duas a tr\u00eas horas que pode ser registado com os di\u00e1rios dos pacientes. Os inibidores da monoamina oxidase B (inibidores da MAO-B) prolongam o efeito da L-dopa bloqueando a via de degrada\u00e7\u00e3o central da dopamina sinapticamente libertada e demonstraram, em ensaios cl\u00ednicos, reduzir o tempo de folga di\u00e1rio em cerca de uma hora. Os inibidores COMT prolongam o efeito L-dopa, alterando a farmacocin\u00e9tica perif\u00e9rica e t\u00eam tamanhos de efeito de pouco menos de uma hora para pouco menos de duas horas de redu\u00e7\u00e3o do tempo de folga. Istradefilina, um inibidor dos receptores de adenosina A2, tamb\u00e9m \u00e9 aprovado no Jap\u00e3o e nos EUA para o tratamento da flutua\u00e7\u00e3o dos efeitos O princ\u00edpio de ac\u00e7\u00e3o dos antagonistas de A2 A consiste numa melhoria da transdu\u00e7\u00e3o do sinal dopamin\u00e9rgico na chamada via de projec\u00e7\u00e3o indirecta do striatum para o globus pallidus. Estudos recentes sobre o tratamento da discinesia induzida por L-dopa com uma formula\u00e7\u00e3o de liberta\u00e7\u00e3o prolongada de amantadina agora aprovada pelos EUA tamb\u00e9m mostraram um efeito deste medicamento n\u00e3o dopamin\u00e9rgico nas flutua\u00e7\u00f5es de efeito [12].<\/p>\n\n

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Para al\u00e9m das medidas terap\u00eauticas mencionadas, os indiv\u00edduos fora de fase tamb\u00e9m podem ser tratados com as chamadas terapias “on-demand”, tais como injec\u00e7\u00f5es subcut\u00e2neas de apomorfina, e mais recentemente nos EUA tamb\u00e9m administra\u00e7\u00e3o de apomorfina sublingual ou inala\u00e7\u00e3o de L-dopa. Para pacientes com flutua\u00e7\u00f5es refract\u00e1rias em vigor que n\u00e3o respondem satisfatoriamente a todas estas medidas, est\u00e3o dispon\u00edveis infus\u00f5es intestinais L-dopa e infus\u00f5es subcut\u00e2neas cont\u00ednuas de apomorfina [13].<\/p>\n\n

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Papel dos inibidores de COMT no tratamento das flutua\u00e7\u00f5es de efeito<\/h2>\n\n

A terapia cl\u00e1ssica da L-dopa toma a forma de prepara\u00e7\u00f5es combinadas de L-dopa com um inibidor de ac\u00e7\u00e3o perif\u00e9rica do amino\u00e1cido arom\u00e1tico descarboxilase (AADC). Desta forma, a dopamina \u00e9 impedida de ser produzida a partir de L-dopa administrada oralmente na periferia, especialmente no f\u00edgado. Antes da introdu\u00e7\u00e3o de tais inibidores, a terapia apenas L-dopa estava associada a uma dose muito mais elevada e tamb\u00e9m a efeitos secund\u00e1rios perif\u00e9ricos dopamin\u00e9rgicos, particularmente n\u00e1useas e hipotens\u00e3o. Apesar da inibi\u00e7\u00e3o da AADC, no entanto, o metabolismo hep\u00e1tico ainda tem lugar com a terapia cl\u00e1ssica de L-dopa, que utiliza a via de degrada\u00e7\u00e3o menos utilizada atrav\u00e9s da catecol-o-methyl transferase. Esta via metab\u00f3lica da L-dopa leva \u00e0 forma\u00e7\u00e3o do metabolito principal 3-o-methyl-dopa (3-OMD), cuja meia-vida \u00e9 significativamente mais longa do que a da L-dopa e cujo n\u00edvel sangu\u00edneo em doentes com L-dopa tratados com Parkinson \u00e9 muitas vezes superior ao da L-dopa (Fig. 2)<\/span>.<\/p>\n\n

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Um bloqueio adicional de COMT (dupla inibi\u00e7\u00e3o enzim\u00e1tica de AADC e COMT) leva a um prolongamento da semi-vida do L-dopa, bem como a um aumento da biodisponibilidade [14]. Historicamente, o tolcapone foi o primeiro inibidor COMT introduzido na terapia de Parkinson, mostrando uma efic\u00e1cia muito boa com uma redu\u00e7\u00e3o do tempo de folga di\u00e1rio de at\u00e9 duas horas, mas teve de ser temporariamente retirado do mercado na UE devido a uma hepatotoxicidade severa e agora s\u00f3 \u00e9 utilizado como um medicamento de segunda linha, sob estreita monitoriza\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica. O inibidor COMT entacapone, que foi aprovado cerca de um ano ap\u00f3s a primeira aprova\u00e7\u00e3o da tolcapone em 1997, est\u00e1 livre de tais efeitos hepatot\u00f3xicos mas \u00e9 menos eficaz do que a tolcapone [15]. Ambos os inibidores COMT de primeira gera\u00e7\u00e3o podem produzir diarreia, for\u00e7ando a interrup\u00e7\u00e3o do tratamento em 3% a 5% dos tratados, e causar descolora\u00e7\u00e3o da urina devido ao efeito corante dos metabolitos destes dois compostos de nitro-catecol excretados na urina [14].<\/p>\n\n

Em 2016, um novo inibidor selectivo COMT de ac\u00e7\u00e3o perif\u00e9rica, opicapone, foi aprovado para o tratamento das flutua\u00e7\u00f5es de efeito na UE e est\u00e1 tamb\u00e9m dispon\u00edvel na Su\u00ed\u00e7a desde 2020.<\/p>\n\n

Farmacologia do opicapone<\/h2>\n\n

O opicapone \u00e9 um inibidor selectivo de ac\u00e7\u00e3o perif\u00e9rica do COMT. Em compara\u00e7\u00e3o com a entacapona, existe uma grande afinidade de liga\u00e7\u00e3o \u00e0 enzima e uma taxa de dissocia\u00e7\u00e3o mais lenta da opicapona do complexo COMT [16]. Este \u00faltimo requer uma dura\u00e7\u00e3o de ac\u00e7\u00e3o muito mais longa em compara\u00e7\u00e3o com o entacapone ou tolcapone com a possibilidade de dosear uma vez por dia o opicapone. Estudos da actividade COMT em eritr\u00f3citos tanto de volunt\u00e1rios saud\u00e1veis como de doentes com Parkinson mostraram uma redu\u00e7\u00e3o m\u00e1xima de at\u00e9 100% e de cerca de 60% 24 horas ap\u00f3s uma \u00fanica dose. (Fig. 3). <\/span>A maior inibi\u00e7\u00e3o da actividade de COMT por opicapone em compara\u00e7\u00e3o com o entacapone tamb\u00e9m se reflectiu numa maior redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de plasma de 3 OMD (Fig. 2).<\/span> A biodisponibilidade (\u00e1rea sob a curva, AUC) de uma \u00fanica dose de L-dopa mais inibidor de descarboxilase \u00e9 aumentada at\u00e9 35% por opicapone de uma forma dose-dependente.A opicapone \u00e9 convertida principalmente em metabolitos inactivos no f\u00edgado e cerca de 70% \u00e9 excretada nas fezes atrav\u00e9s da excre\u00e7\u00e3o hepatobiliar. Em doentes com defici\u00eancia hep\u00e1tica moderadamente grave (Child-Pugh B), h\u00e1 aumentos significativos na concentra\u00e7\u00e3o de opicapone e biodisponibilidade em compara\u00e7\u00e3o com indiv\u00edduos saud\u00e1veis, pelo que podem ser necess\u00e1rios ajustes de dose. Para utiliza\u00e7\u00e3o em doentes com doen\u00e7as hep\u00e1ticas graves (Child-Pugh C), n\u00e3o existem dados dispon\u00edveis e a utiliza\u00e7\u00e3o de opicapone n\u00e3o \u00e9 recomendada aqui. Na Su\u00ed\u00e7a, o uso de opicapone n\u00e3o \u00e9 geralmente recomendado em casos de disfun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica (Child-Pugh A,B,C) ou cirrose hep\u00e1tica.<\/p>\n\n

Estudos cl\u00ednicos sobre a efic\u00e1cia da Opicapone<\/h2>\n\n

A aprova\u00e7\u00e3o do opicapone para o tratamento das flutua\u00e7\u00f5es motoras em pacientes com L-dopa tratados com Parkinson baseia-se na evid\u00eancia da efic\u00e1cia de dois grandes estudos de dupla oculta\u00e7\u00e3o da fase III (BIPARK I e II), que inclu\u00edram um total de mais de 1000 pacientes. [18] (Fig. 4). <\/span>No BIPARK I, tr\u00eas doses de opicapone (5 mg, 25 mg, 50 mg) foram comparadas com placebo e entacapone como o comparador activo, enquanto no BIPARK II, 25 e 50 mg de opicapone foram comparados com placebo. A dura\u00e7\u00e3o m\u00e9dia da doen\u00e7a dos pacientes inclu\u00eddos foi entre 7 e 8 anos e na inclus\u00e3o no estudo, a mediana do tempo de folga di\u00e1rio foi de aproximadamente seis horas. O principal ponto final de ambos os estudos foi a mudan\u00e7a no tempo de espera di\u00e1rio entre a inclus\u00e3o do estudo e o fim da fase de tratamento duplo-cego ap\u00f3s 15 semanas. As an\u00e1lises secund\u00e1rias determinaram o prolongamento do tempo de espera no mesmo per\u00edodo, as altera\u00e7\u00f5es na percentagem de tempo livre e de tempo de espera, o n\u00famero dos chamados inquiridos fora do hor\u00e1rio com redu\u00e7\u00e3o de pelo menos uma hora e os inquiridos dentro do hor\u00e1rio com prolongamento de pelo menos uma hora. Al\u00e9m disso, foram avaliadas avalia\u00e7\u00f5es globais das altera\u00e7\u00f5es no estado da DP pelos investigadores e pacientes, bem como as escalas de qualidade de vida (PDQ-39).<\/p>\n\n

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Os resultados do estudo em rela\u00e7\u00e3o ao ponto final prim\u00e1rio do BIPARK I e BIPARK II s\u00e3o mostrados na Figura 5<\/span>. A redu\u00e7\u00e3o m\u00e9dia do tempo de espera abaixo de 50 mg de opicapone foi ligeiramente inferior a duas horas e foi numericamente maior do que no bra\u00e7o de tratamento com entacapone (1,6 h). Contudo, a compara\u00e7\u00e3o entre opicapone e entacapone no BIPARK I foi concebida apenas para demonstrar n\u00e3o-inferioridade; uma superioridade estatisticamente significativa do opicapone n\u00e3o p\u00f4de ser demonstrada no desenho escolhido. O efeito placebo foi semelhante em ambos os estudos (aproximadamente uma hora) e as altera\u00e7\u00f5es no tempo de espera foram espelhadas pela redu\u00e7\u00e3o do tempo OFF em ambos os estudos (1,4 e 1,8 horas, respectivamente, para 50 mg de opicapone em compara\u00e7\u00e3o com 0,8 horas para placebo).<\/p>\n\n

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Ap\u00f3s a conclus\u00e3o da fase de tr\u00eas meses de dupla oculta\u00e7\u00e3o do BIPARK I e BIPARK II, foi oferecida aos pacientes a continua\u00e7\u00e3o do tratamento de marca aberta com opicapone numa fase de extens\u00e3o de um ano. Aqui, todos os pacientes receberam inicialmente 25 mg de opicapone uma vez por dia, com a possibilidade de ajuste de dose no curso. Os resultados mais significativos destes estudos de extens\u00e3o foram a persist\u00eancia do efeito na redu\u00e7\u00e3o dos tempos mortos e no prolongamento do tempo de espera nos doentes que j\u00e1 tinham sido tratados com opicapone na fase duplo-cego. No estudo de extens\u00e3o BIPARK I, foi tamb\u00e9m observada uma nova melhoria estatisticamente significativa no tempo absoluto di\u00e1rio de descanso de 40 minutos ap\u00f3s a mudan\u00e7a do tratamento com entacapone duplo-cego para o tratamento com opicapone aberto de 50 mg [22]. Numa an\u00e1lise post-hoc deste estudo de extens\u00e3o do r\u00f3tulo aberto, os efeitos foram ainda mais not\u00e1veis num subgrupo de 122 pacientes tratados com 50 mg de opicapona at\u00e9 ao final do estudo, com uma redu\u00e7\u00e3o aproximada de 70 minutos no tempo de espera em compara\u00e7\u00e3o com o tratamento duplo-cego com entacapona e um ganho de 53 minutos de tempo de espera sem discinesias angustiantes (Fig. 6). <\/span>Outra an\u00e1lise post-hoc determinou a propor\u00e7\u00e3o de pacientes que apresentaram uma redu\u00e7\u00e3o no tempo de folga di\u00e1rio ou um aumento no tempo de espera di\u00e1rio de pelo menos duas horas desde a linha de base at\u00e9 ao final do estudo (os chamados “super-respondedores”) na fase duplo-cego do BIPARK I e BIPARK II com menos de 50 mg de opicapona. De um total de 265 pacientes em ambos os estudos combinados, 100 (37%) preencheram este crit\u00e9rio (Antonini et al., cartaz EAN 2020).<\/p>\n\n

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Tolerabilidade da opicapone em ensaios cl\u00ednicos<\/h2>\n\n

Os eventos adversos mais comuns para a opicapona nos estudos acima resumidos foram a discinesia, que ocorreu em 16% no bra\u00e7o dosador de 50 mg (BIPARK I) e 24% (BIPARK II) em compara\u00e7\u00e3o com 4% e 8% nos bra\u00e7os placebo dos dois estudos (Quadro 2)<\/span>. Aproximadamente 6% dos doentes em BIPARK I e BIPARK II a tomar 50 mg de opicapone referiram obstipa\u00e7\u00e3o, enquanto que n\u00e3o foram comunicados casos de diarreia ou descolora\u00e7\u00e3o da urina clinicamente relevantes. Do mesmo modo, no BIPARK I e II (incluindo os estudos de extens\u00e3o do r\u00f3tulo aberto), n\u00e3o houve provas de toxicidade hep\u00e1tica e n\u00e3o houve diferen\u00e7as nas interrup\u00e7\u00f5es de estudos relacionados com o efeito secund\u00e1rio entre opicapone e placebo [18,23,24].<\/p>\n\n

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Utiliza\u00e7\u00e3o de opicapone na pr\u00e1tica cl\u00ednica<\/h2>\n\n

A dose di\u00e1ria recomendada de opicapone \u00e9 de 50 mg e deve ser tomada como dose \u00fanica uma hora antes ou depois de uma dose de L-dopa. A ingest\u00e3o simult\u00e2nea de prepara\u00e7\u00f5es de L-dopa e Opicapone pode levar a um aumento significativo da taxa de absor\u00e7\u00e3o de L-dopa, pelo que, de um ponto de vista pragm\u00e1tico, recomenda-se tomar Opicapone antes de ir para a cama, o que normalmente torna f\u00e1cil assegurar o intervalo de uma hora at\u00e9 \u00e0 \u00faltima dose di\u00e1ria. A mudan\u00e7a de um tratamento previamente existente com entacapone ou tolcapone para opicapone pode ser feita em 24 horas sem uma fase de “washout”, uma vez que a inibi\u00e7\u00e3o COMT das duas prepara\u00e7\u00f5es dura menos de 24 horas. Embora alguns dos efeitos secund\u00e1rios limitantes da entacapone ou tolcapone (diarreia, descolora\u00e7\u00e3o da urina ou hepatotoxicidade na tolcapone) n\u00e3o tenham sido observados at\u00e9 agora, a opicapone pode tamb\u00e9m causar efeitos secund\u00e1rios dopamin\u00e9rgicos ao aumentar a biodisponibilidade da L-dopa. O mais comum \u00e9 a indu\u00e7\u00e3o ou exacerba\u00e7\u00e3o da discinesia induzida por drogas, que normalmente pode ser corrigida atrav\u00e9s da redu\u00e7\u00e3o da dose di\u00e1ria de L-dopa ou terapias dopamin\u00e9rgicas concomitantes, tais como inibidores da MAO-B ou agonistas dopamin\u00e9rgicos. Em pacientes que j\u00e1 t\u00eam discinesias funcionalmente relevantes antes da adi\u00e7\u00e3o de Opicapone, pode ser considerada uma redu\u00e7\u00e3o da dose de L-dopa em 20-30% em simult\u00e2neo com o in\u00edcio do tratamento. Neste caso, contudo, um controlo a curto prazo (na consulta ou por telefone) deve verificar se ocorreu uma deteriora\u00e7\u00e3o do estado de Parkinson como resultado da redu\u00e7\u00e3o, e devem ser feitos outros ajustamentos, se necess\u00e1rio. Existe tamb\u00e9m um risco acrescido de efeitos dopamin\u00e9rgicos adversos ap\u00f3s adi\u00e7\u00e3o de opicapona em pacientes com disfun\u00e7\u00e3o cognitiva clinicamente relevante, especialmente com um historial de alucinose ou confus\u00e3o induzida por drogas. Tamb\u00e9m aqui s\u00e3o necess\u00e1rios controlos a curto prazo, bem como ajustamentos de medicamentos, se necess\u00e1rio (redu\u00e7\u00e3o de dose dopamin\u00e9rgica, adi\u00e7\u00e3o de quetiapina ou clozapina).<\/p>\n\n

Um estudo observacional recente de 495 pacientes num ambiente cl\u00ednico mostrou uma taxa global de interrup\u00e7\u00e3o do tratamento devido a efeitos secund\u00e1rios de 17% nos primeiros tr\u00eas a seis meses. A discinesia ocorreu em 11%, mas foi uma raz\u00e3o para a descontinua\u00e7\u00e3o do tratamento em apenas 1% [25]. Em contraste, a propor\u00e7\u00e3o de pacientes que se atribu\u00edram a um dos tr\u00eas graus de melhoria (pouco a muito melhor) na escala de auto-avalia\u00e7\u00e3o (“Patient Global Impression of Change”, P-GIC) ap\u00f3s 3 meses de tratamento com opicapone foi de 77% (48% “muito” ou “muito” melhor).<\/p>\n\n

Resumo<\/h2>\n\n

A adi\u00e7\u00e3o de inibidores COMT \u00e9 uma estrat\u00e9gia eficaz para melhorar as flutua\u00e7\u00f5es motoras sob tratamento cont\u00ednuo com L-dopa, como demonstrado em numerosos estudos de alta qualidade [11]. Entacapone e opicapone est\u00e3o entre as drogas de primeira escolha nesta indica\u00e7\u00e3o, enquanto que tolcapone \u00e9 uma droga de segunda escolha devido \u00e0 sua hepatotoxicidade. A inibi\u00e7\u00e3o da COMT farmacol\u00f3gica \u00e9 a \u00fanica abordagem na terapia medicamentosa de Parkinson que modifica directamente um dos factores patog\u00e9nicos mais essenciais para o desenvolvimento das flutua\u00e7\u00f5es de efeito – a curta meia-vida da L-dopa. Isto torna a administra\u00e7\u00e3o combinada de inibidores L-dopa e COMT em pacientes com estas complica\u00e7\u00f5es motoras uma abordagem racional que deve ser utilizada precocemente. Por raz\u00f5es te\u00f3ricas, foi mesmo postulado que uma combina\u00e7\u00e3o com um inibidor COMT j\u00e1 utilizado no in\u00edcio do tratamento com L-dopa poderia levar \u00e0 preven\u00e7\u00e3o de complica\u00e7\u00f5es motoras – contudo, um \u00fanico estudo que investigou at\u00e9 agora encontrou efeitos negativos em termos de discinesias mais r\u00e1pidas e mais frequentes ao longo de at\u00e9 quatro anos. [10].<\/p>\n\n

At\u00e9 agora, a terapia inibidora COMT tem sido limitada pela toxicidade da tolcapona altamente eficaz e pelo efeito mais fraco da entacapona em compara\u00e7\u00e3o com a tolcapona. Al\u00e9m disso, houve reac\u00e7\u00f5es de intoler\u00e2ncia intestinal com diarreia grave e descolora\u00e7\u00e3o indesej\u00e1vel da urina causada por ambas as subst\u00e2ncias. Com o opicapone, um novo representante altamente eficaz desta classe tornou-se dispon\u00edvel, o que tem v\u00e1rias vantagens: o efeito inibidor no COMT \u00e9 significativamente mais forte do que o do entacapone, o que tamb\u00e9m se tem reflectido em efeitos numericamente maiores na redu\u00e7\u00e3o di\u00e1ria do tempo de espera nos ensaios cl\u00ednicos em compara\u00e7\u00e3o com o entacapone. A dura\u00e7\u00e3o da inibi\u00e7\u00e3o de COMT por opicapone \u00e9 duradoura, permitindo uma dose \u00fanica di\u00e1ria, e n\u00e3o foram observadas diarreias ou descolora\u00e7\u00e3o da urina nos ensaios cl\u00ednicos. Isto deve estimular a utiliza\u00e7\u00e3o de inibidores COMT na gest\u00e3o das flutua\u00e7\u00f5es de efeitos, mas tendo em conta que a melhoria dos efeitos L-dopa tamb\u00e9m pode levar a efeitos secund\u00e1rios dopamin\u00e9rgicos. A discinesia \u00e9 a mais comum, mas pode quase sempre ser controlada atrav\u00e9s da redu\u00e7\u00e3o da dose de L-dopa. Os ‘efeitos de poupan\u00e7a’ de L-dopa atrav\u00e9s da adi\u00e7\u00e3o de potentes inibidores de COMT como o opicapone tamb\u00e9m podem ser utilizados na pr\u00e1tica para evitar um aumento na frequ\u00eancia de dosagem de L-dopa.<\/p>\n\n

A inibi\u00e7\u00e3o de COMT \u00e9 uma abordagem racional para optimizar a ingest\u00e3o de L-dopa em pacientes com DP com flutua\u00e7\u00f5es de efeito, que tamb\u00e9m \u00e9 \u00fatil e eficaz em combina\u00e7\u00e3o com outras classes de medicamentos (Tab. 1) <\/span>. Um pr\u00e9-requisito para um tratamento atempado \u00e9 o diagn\u00f3stico cl\u00ednico atempado das flutua\u00e7\u00f5es de desgaste, que s\u00f3 \u00e9 poss\u00edvel com tempo suficiente para o interrogat\u00f3rio direccionado dos pacientes e, se necess\u00e1rio, de familiares ou prestadores de cuidados de sa\u00fade.<\/p>\n\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n\n
    \n
  • Mais de metade dos doentes de Parkinson tratados com L-dopa desenvolvem flutua\u00e7\u00f5es motoras (flutua\u00e7\u00f5es on-off) no curso a longo prazo. Fora de fase s\u00e3o particularmente desagrad\u00e1veis para as pessoas afectadas devido \u00e0 combina\u00e7\u00e3o de sintomas motores e n\u00e3o motores, mas as flutua\u00e7\u00f5es de “desgaste” s\u00e3o facilmente negligenciadas na pr\u00e1tica sem questionamento espec\u00edfico.<\/li>\n\n\n\n
  • A curta meia-vida da L-dopa leva a flutua\u00e7\u00f5es dependentes da dosagem do n\u00edvel sangu\u00edneo e \u00e9 um factor central na patog\u00e9nese das flutua\u00e7\u00f5es de efeito sob os inibidores de L-dopa COMT interferem com o metabolismo perif\u00e9rico da L-dopa e levam a prolongamentos da meia-vida e da biodisponibilidade. S\u00e3o, portanto, medicamentos de primeira escolha para reduzir as flutua\u00e7\u00f5es em vigor sob L-dopa.<\/li>\n\n\n\n
  • Opicapone \u00e9 um novo inibidor COMT de ac\u00e7\u00e3o perif\u00e9rica com uma longa dura\u00e7\u00e3o de ac\u00e7\u00e3o e a op\u00e7\u00e3o de doseamento uma vez por dia. O efeito inibidor sobre o COMT \u00e9 mais forte em compara\u00e7\u00e3o com o entacapone e os ensaios cl\u00ednicos mostraram redu\u00e7\u00f5es numericamente maiores no tempo di\u00e1rio de OFF.<\/li>\n\n\n\n
  • O opicapone tem vantagens sobre os anteriores inibidores COMT na falta de indu\u00e7\u00e3o de diarreia ou descolora\u00e7\u00e3o da urina. O efeito secund\u00e1rio mais importante da Opicapone para a pr\u00e1tica \u00e9 um poss\u00edvel aumento das discinesias induzidas por L-dopa, de modo que a redu\u00e7\u00e3o da dose de L-dopa pode ser necess\u00e1ria.<\/li>\n\n\n\n
  • A adi\u00e7\u00e3o de inibidores COMT \u00e9 uma medida farmacol\u00f3gica racional e \u00f3bvia para optimizar a farmacocin\u00e9tica L-dopa quando ocorrem flutua\u00e7\u00f5es de efeito.<\/li>\n<\/ul>\n\n
    \"\"<\/figure>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
    1. Djamshidian A, Poewe W: Apomorfina e levodopa na doen\u00e7a de Parkinson: duas drogas revolucion\u00e1rias dos anos 50. Parkinsonism Relat Disord 2016; S9-S12.<\/li>\n\n\n\n
    2. LeWitt PA, Fahn S: Levodopa Therapy for Parkinson’s Disease – Um olhar para a frente e para tr\u00e1s. Neurologia 2016; 86: S3-S12<\/li>\n\n\n\n
    3. Ahlskog JE, Muenter MD: Frequ\u00eancia de discinesias relacionadas com levodopatias e flutua\u00e7\u00f5es motoras, tal como estimado a partir da literatura acumulada. Mov Disord 2001; 16: 448-458.<\/li>\n\n\n\n
    4. Chaudhuri RK, Poewe W, Brooks D: Complica\u00e7\u00f5es motoras e n\u00e3o-motoras da levodopa: fenomenologia, factores de risco, e caracter\u00edsticas de imagem. Desordem em movimento. 2018;33: 909-919.<\/li>\n\n\n\n
    5. Hung SW, Adeli GM, Arenovich T, et al: Percep\u00e7\u00e3o dos pacientes sobre a discinesia na doen\u00e7a de Parkinson. J Neurol Neurocirurgia Psiquiatria 2010;81: 1112<\/li>\n\n\n\n
    6. Chou KL, Stacy M, Simuni T, et al: O espectro do “off” na doen\u00e7a de Parkinson: O que aprendemos ao longo de 40 anos? Parkinson e Dist\u00farbios Relacionados de 2018; 51: 9-16.<\/li>\n\n\n\n
    7. Politis M, Wu K, Molloy S, et al: sintomas da doen\u00e7a de Parkinson: a perspectiva do doente. Desordem em movimento. 2010;25: 1646-1651.<\/li>\n\n\n\n
    8. Stocchi F, Antonini A, Barone P, grupo de estudo DEEP, et al: Early DEtection of wEaring off in Parkinson disease: o estudo DEEP. Parkinsonismo Relata Desordem. 2014 Fev;20(2): 204-211.<\/li>\n\n\n\n
    9. Poewe W, Antonini A, Zijlmans JC, et al: Levodopa no tratamento da doen\u00e7a de Parkinson: um velho medicamento que ainda est\u00e1 a ganhar for\u00e7a. Envelhecimento cl\u00ednico. 2010 Set 7;5: 229-238<\/li>\n\n\n\n
    10. Olanow CW, Kieburtz K, Rascol O, et al: para os investigadores da STRIDE-PD. Factores preditivos do desenvolvimento da discinesia induzida pela levodopatia e do desgaste na doen\u00e7a de Parkinson. Mov Disord 2013; 28: 1064-1071.<\/li>\n\n\n\n
    11. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, et al: International Parkinson and Movement disorder society evidence-based medicine review: Actualiza\u00e7\u00e3o sobre tratamentos para os sintomas motores da doen\u00e7a de Parkinson. Desordem em movimento. 2018;33: 1248-1266.<\/li>\n\n\n\n
    12. Pahwa R, Tanner CM, Hauser RA, et al: ADS-5102 (Amantadina) C\u00e1psulas de Liberta\u00e7\u00e3o Prolongada para a Disquinesia Induzida por Levodopa na Doen\u00e7a de Parkinson (Estudo EASE LID): Um ensaio cl\u00ednico aleat\u00f3rio. JAMA Neurol. 2017 Ago 1;74(8): 941-949.<\/li>\n\n\n\n
    13. Aradi SD, Hauser RA: Gest\u00e3o M\u00e9dica e Preven\u00e7\u00e3o de Complica\u00e7\u00f5es Motoras na Doen\u00e7a de Parkinson. Neuroterap\u00eautica. 2020 Ago 5. doi: 10.1007\/s13311-020-00889-4<\/li>\n\n\n\n
    14. M\u00fcller T: Inibidores de Catecol-O-metiltransferase na doen\u00e7a de Parkinson. Drogas. 2015 Fev;75(2): 157-74.<\/li>\n\n\n\n
    15. Lees AJ: compara\u00e7\u00e3o de efic\u00e1cia baseada em provas de tolcapone e entacapone como terapia adjuvante na doen\u00e7a de Parkinson. Neuroci\u00eancia CNS Ter. 2008 ;14(1): 83-93.<\/li>\n\n\n\n
    16. Scott LJ: Opicapone: uma revis\u00e3o na doen\u00e7a de Parkinson. Drogas. 2016 Set;76(13): 1293-1300.<\/li>\n\n\n\n
    17. Rocha JF, Falc\u00e3o A, Santos A, et al: Efeito do opicapone e do entacapone na farmacocin\u00e9tica da levodopa durante tr\u00eas administra\u00e7\u00f5es di\u00e1rias de levodopa. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Set;70(9): 1059-1071.<\/li>\n\n\n\n
    18. Fabbri M, Ferreira JJ, Lees A, et al: Opicapone for the treatment of Parkinson’s disease: A review of a new licensed medicine. Desordem em movimento. 2018 Oct;33(10): 1528-1539.<\/li>\n\n\n\n
    19. Lees AJ, Ferreira J, Rascol O, et al: Opicapone as Adjunct to Levodopa Therapy in Patients With Parkinson Disease and Motor Fluctuations: A Randomized Clinical Trial. Neurologia JAMA. 2017;74(2): 197-206.<\/li>\n\n\n\n
    20. Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, et al: Investigadores do Bi-Park 1. Opicapone como adjunto da levodopa em doentes com doen\u00e7a de Parkinson e flutua\u00e7\u00f5es motoras de fim de dose: um ensaio aleat\u00f3rio, duplo-cego e controlado. Lancet Neurol. 2016 Fev;15(2): 154-165<\/li>\n\n\n\n
    21. Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, et al: Long-term effectiveness of opicapone in fluctuating Parkinson’s disease patients: a pooled analysis of data from two phase 3 clinical trials and their open-label extensions. Eur J Neurol. 2019 Jul;26(7): 953-960.<\/li>\n\n\n\n
    22. Ferreira JJ, Lees A, Poewe W, et al: Effectiveness of Opicapone and switching from Entacapone in Fluctuating Parkinson’s Disease. Neurologia 2018; 90: e1849-e1857<\/li>\n\n\n\n
    23. Lees A, Ferreira JJ, Rocha JF, et al: Perfil de Seguran\u00e7a da Opicapone na Gest\u00e3o da Doen\u00e7a de Parkinson. J Parkinsons Dis. 2019;9(4): 733-740.<\/li>\n\n\n\n
    24. Scott LJ. Opicapone: Uma revis\u00e3o na doen\u00e7a de Parkinson. Drogas CNS. 2021 Jan;35(1): 121-131.<\/li>\n\n\n\n
    25. Reichmann H, Lees A, Rocha JF, et al: Investigadores da OPTIPARK. Efic\u00e1cia e seguran\u00e7a do opicapone em doentes com doen\u00e7a de Parkinson com flutua\u00e7\u00f5es motoras: o estudo OPTIPARK open-label. Transl Neurodegener. 2020 Mar 4;9: 9.<\/li>\n\n\n\n
    26. Poewe W, Deuschl G, Seppi K, et al: Doen\u00e7a de Parkinson – terapia. In: G.Deuschl, WH Oertel, W Poewe: Parkinson syndromes and other movement disorders, 2\u00aa edi\u00e7\u00e3o, Thieme Stuttgart, 2020, 109-157.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2021; 19(2). Publicado 17.3.21 (antes da impress\u00e3o)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Ao longo do tempo, podem ocorrer flutua\u00e7\u00f5es de efeito na terapia de Parkinson com L-dopa. Depois, o tratamento das discinesias induzidas por L-dopa e das flutua\u00e7\u00f5es motoras \u00e9 a tarefa…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":105633,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Doen\u00e7a de Parkinson","footnotes":""},"category":[11521,22618,11524,11374,11551],"tags":[11757,11754,11756,11755],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-322225","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-formacao-cme","category-formacao-continua","category-neurologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-flutuacoes-de-impacto","tag-formacao-cme","tag-inibidores-de-comt","tag-parkinson-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-03 20:42:17","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":322227,"slug":"lugar-de-los-inhibidores-de-la-comt-en-la-terapia-del-parkinson","post_title":"Lugar de los inhibidores de la COMT en la terapia del Parkinson","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/lugar-de-los-inhibidores-de-la-comt-en-la-terapia-del-parkinson\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/322225","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=322225"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/322225\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":322226,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/322225\/revisions\/322226"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/105633"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=322225"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=322225"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=322225"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=322225"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}