{"id":322496,"date":"2021-12-20T12:00:00","date_gmt":"2021-12-20T11:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/agonistas-parciais-de-dopamina-d2-farmacologia-e-significado-clinico\/"},"modified":"2023-01-12T14:02:10","modified_gmt":"2023-01-12T13:02:10","slug":"agonistas-parciais-de-dopamina-d2-farmacologia-e-significado-clinico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/agonistas-parciais-de-dopamina-d2-farmacologia-e-significado-clinico\/","title":{"rendered":"Agonistas parciais de dopamina D2: farmacologia e significado cl\u00ednico"},"content":{"rendered":"\n

A esquizofrenia caracteriza-se, entre outras coisas, pela desregulamenta\u00e7\u00e3o dopamin\u00e9rgica. Todos os antipsic\u00f3ticos aprovados para o seu tratamento s\u00e3o antagonistas dos receptores dopamin\u00e9rgicos, especialmente os receptores D2 e D3. Os tr\u00eas agonistas parciais da dopamina D2 aripiprazole, brexpiprazole e cariprazina mostram um efeito significativamente melhor como antipsic\u00f3ticos do que placebo no tratamento medicamentoso das doen\u00e7as esquizofr\u00e9nicas.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

O mecanismo de ac\u00e7\u00e3o dos antipsic\u00f3ticos actualmente introduzidos apoia a hip\u00f3tese neurobiol\u00f3gica de que a esquizofrenia se caracteriza, entre outras coisas, pela desregulamenta\u00e7\u00e3o dopamin\u00e9rgica [1]. Todos os antipsic\u00f3ticos aprovados para o seu tratamento s\u00e3o antagonistas dos receptores dopamin\u00e9rgicos, especialmente os receptores D2 e D3. Nos \u00faltimos 20 anos, tr\u00eas novos antipsic\u00f3ticos foram introduzidos na Su\u00ed\u00e7a para o tratamento da esquizofrenia; pertencem ao grupo dos agonistas receptores parciais de dopamina D2: aripiprazol, brexpiprazol e cariprazina. As suas propriedades farmacol\u00f3gicas e cl\u00ednicas foram descritas em pormenor por Eich e Gertsch nesta revista em 2019 [2]. O presente artigo visa actualizar a literatura publicada desde ent\u00e3o, mas tamb\u00e9m apresentar alguns t\u00f3picos em maior profundidade, com \u00eanfase na brexpiprazole. Contudo, as recentes recomenda\u00e7\u00f5es e revis\u00f5es de tratamento [3\u20135] tamb\u00e9m mostram que a situa\u00e7\u00e3o dos dados dos novos representantes deste grupo de medicamentos, brexpiprazole e cariprazina, ainda \u00e9 escassa em compara\u00e7\u00e3o com a do aripiprazole, que est\u00e1 dispon\u00edvel h\u00e1 quase 20 anos. \u00c9 particularmente not\u00e1vel que as compara\u00e7\u00f5es directas entre estes tr\u00eas antipsic\u00f3ticos s\u00e3o extremamente raras, tanto em termos da sua efic\u00e1cia cl\u00ednica como do seu perfil de efeitos secund\u00e1rios (toler\u00e2ncia, seguran\u00e7a) [6].<\/p>\n\n

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Hip\u00f3teses neurobiol\u00f3gicas de esquizofrenia: aspectos farmacol\u00f3gicos<\/h2>\n\n

Uma hip\u00f3tese neurobiol\u00f3gica de esquizofrenia baseia-se no pressuposto de que o t\u00e1lamo j\u00e1 n\u00e3o cumpre o seu papel de \u00f3rg\u00e3o filtrante dos est\u00edmulos externos (Fig. 1)<\/span> [7]. A informa\u00e7\u00e3o sensorial \u00e9 conduzida desde os n\u00facleos tal\u00e2micos at\u00e9 aos neur\u00f3nios piramidais no c\u00f3rtex l\u00edmbico e neoc\u00f3rtex atrav\u00e9s de aferentes estimulantes glutamat\u00e9rficos. Uma resposta excessiva de neur\u00f3nios piramidais poderia ser o mecanismo respons\u00e1vel pela psicose, em linha com a hiperestimula\u00e7\u00e3o observada em doentes esquizofr\u00e9nicos. Diferentes n\u00facleos subcorticais facilitam a resposta dos neur\u00f3nios. A disfun\u00e7\u00e3o de v\u00e1rios neurotransmissores, tais como glutamato, dopamina (DA), GABA, serotonina (5-HT) e noradrenalina \u00e9 postulada em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 etiopatog\u00e9nese da esquizofrenia [7,8]. \u00c9 poss\u00edvel que o sistema glutamat\u00e9gico seja principalmente afectado, mas as drogas que inibem selectivamente a neurotransmiss\u00e3o glutamat\u00e9gica e que se t\u00eam revelado \u00fateis no tratamento da psicose ainda se encontram na fase de desenvolvimento [9]. Agora, todos os antipsic\u00f3ticos actualmente dispon\u00edveis t\u00eam um mecanismo dopamin\u00e9rgico, mas nem todos s\u00e3o seroton\u00e9rgicos. O DA da \u00e1rea tegmental ventral activa os receptores D1 e D2, que aumentam a resposta neuronal ao glutamato. A serotonina do n\u00facleo do r\u00e1quis dorsal activa os receptores 5-HT2A, o que facilita a liberta\u00e7\u00e3o de glutamato dos terminais nervosos. Indirectamente, a actividade glutamat\u00e9rica pode ser reduzida atrav\u00e9s de um efeito em 5-HT e DA. Os antipsic\u00f3ticos geralmente inibem o efeito estimulante da DA e 5-HT, de modo que tamb\u00e9m o da DA da substantia nigra nos g\u00e2nglios basais, e assim causam dist\u00farbios motores (Fig. 2)<\/span>. Para especificar o papel das regi\u00f5es anant\u00f3micas individuais, existem agora provas de um aumento da actividade dopamin\u00e9rgica na \u00e1rea mesolimbica. Seria respons\u00e1vel por sintomas positivos ou psic\u00f3ticos, tais como alucina\u00e7\u00f5es e del\u00edrios, enquanto a actividade reduzida no sistema mesocortical com projec\u00e7\u00f5es para o c\u00f3rtex frontal seria consistente com a neurotransmiss\u00e3o hipodopamin\u00e9rgica. Seria respons\u00e1vel por sintomas negativos como a apatia, anedonia, afastamento social e pobreza de pensamento (Fig. 2)<\/span> [10].<\/p>\n\n

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Esta breve vis\u00e3o geral negligencia a discuss\u00e3o do papel dos receptores D1, D3, 5-HT1a e 5-HT2 e a sua farmacologia [11]. \u00c9 agora not\u00e1vel que a cariprazina tem uma maior afinidade para os receptores D3 em compara\u00e7\u00e3o com o aripiprazol e a brexpiprazol [12,13]. A cariprazina tem uma afinidade 10 vezes maior para os receptores D3 do que para os receptores D2. Existe agora uma hip\u00f3tese, baseada em modelos animais, de que os antagonistas dos receptores D3 influenciam favoravelmente a defici\u00eancia cognitiva, aumentando a transmiss\u00e3o dopamin\u00e9rgica no c\u00f3rtex pr\u00e9-frontal. Em termos de mecanismo, a cariprazina, por exemplo, anula uma defici\u00eancia desencadeada pelo antagonista do receptor de glutamato NMDA feniciclidina (PCP). No entanto, o antagonismo D3 por si s\u00f3 n\u00e3o \u00e9 suficiente para um efeito antipsic\u00f3tico. Por outro lado, recorda-se que certos antipsic\u00f3ticos como a lurasidona, o amisulpride, o brexpiprazol e, em menor grau, o aripiprazol s\u00e3o fortes antagonistas dos receptores 5-HT7 em compara\u00e7\u00e3o com outros antipsic\u00f3ticos, incluindo a cariprazina, tamb\u00e9m um mecanismo que se pensa poder explicar os efeitos positivos nas perturba\u00e7\u00f5es cognitivas [5,14,15].<\/p>\n\n

Farmacologia dos agonistas receptores parciais de dopamina D2<\/h2>\n\n

Enquanto a maioria dos antipsic\u00f3ticos s\u00e3o antagonistas da dopamina pura, os agonistas parciais de D2 t\u00eam em certa medida a propriedade de agir como agonistas no caso de baixa actividade de dopamina, como \u00e9 assumido na esquizofrenia no sistema mesoc\u00f3rtico, e como antagonistas no caso de aumento da actividade de dopamina, como \u00e9 o caso no sistema mesol\u00edmbico. [10]. Existem, portanto, autores que, talvez no sentido de uma estrat\u00e9gia de marketing, se referem ao efeito destes medicamentos como “estabilizadores do sistema dopamin\u00e9rgico” (DSS) [16].<\/p>\n\n

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A figura 3<\/span> ilustra as diferen\u00e7as entre os antagonistas e os agonistas parciais. A pr\u00f3pria dopamina \u00e9 um agonista, o cl\u00e1ssico haloperidol antipsic\u00f3tico \u00e9 um antagonista sem qualquer efeito agonista nos receptores de dopamina, enquanto que o aripiprazol tem um efeito agonista nestes receptores na aus\u00eancia ou baixa concentra\u00e7\u00e3o de dopamina at\u00e9 um m\u00e1ximo de 25%. Na presen\u00e7a de dopamina, o haloperidol tem tamb\u00e9m um efeito puramente antag\u00f3nico gra\u00e7as \u00e0 sua maior afinidade com estes receptores, enquanto a actividade do aripiprazole \u00e9 antag\u00f3nica a uma inibi\u00e7\u00e3o m\u00e1xima de 75%. Brexpiprazole e cariprazina t\u00eam um efeito semelhante ao do aripiprazole. Como mencionado acima, a cariprazina difere dos seus dois outros antipsic\u00f3ticos relacionados na sua afinidade particularmente pronunciada com o receptor D3 e na sua actividade agonista parcial neste receptor, o que tamb\u00e9m poderia explicar um efeito sobre os sintomas negativos e o d\u00e9fice cognitivo.<\/p>\n\n

A hip\u00f3tese noradrenalina da esquizofrenia: aspectos farmacol\u00f3gicos<\/h2>\n\n

Embora aripiprazole, brexpiprazole e cariprazina partilhem a propriedade de serem agonistas parciais de D2, o seu efeito no sistema noradren\u00e9rgico \u00e9 diferente. A primeira quest\u00e3o \u00e9 se existem provas da sua disfun\u00e7\u00e3o nas perturba\u00e7\u00f5es esquizofr\u00e9nicas e se o efeito terap\u00eautico dos antipsic\u00f3ticos pode ser explicado atrav\u00e9s deste sistema neurotransmissor. Assume-se que a hiperactividade do sistema noradren\u00e9rgico em vez do sistema dopamin\u00e9rgico desempenha um papel no desenvolvimento de sintomas positivos, enquanto que a hipoactividade do sistema noradren\u00e9rgico \u00e9 decisiva para os sintomas negativos [17]. Recentemente, um grupo de autores formulou extensivamente a hip\u00f3tese de que a fenomenologia da esquizofrenia, em particular os sintomas cognitivos, \u00e9 explicada por uma interac\u00e7\u00e3o anormal entre a susceptibilidade gen\u00e9tica e a disfun\u00e7\u00e3o noradren\u00e9rgica induzida pelo stress do locus coeruleus (um n\u00facleo de neur\u00f3nios noradren\u00e9rgicos) [18]. A investiga\u00e7\u00e3o actual sobre esquizofrenia est\u00e1 de facto centrada nos aspectos da gen\u00e9tica – desenvolvimento (fase pr\u00e9-natal e p\u00f3s-natal, inf\u00e2ncia, adolesc\u00eancia, idade adulta) – stress, mas tamb\u00e9m \u00e9 verdade que a hip\u00f3tese noradren\u00e9rgica n\u00e3o \u00e9 um ponto focal neste momento e n\u00e3o deve de modo algum ser considerada apenas isoladamente de outras hip\u00f3teses.<\/p>\n\n

Agora, por\u00e9m, h\u00e1 tamb\u00e9m descobertas farmacol\u00f3gicas interessantes sobre a hip\u00f3tese noradren\u00e9rgica de esquizofrenia. Uma meta-an\u00e1lise sugere que a comedica\u00e7\u00e3o (“aumento”) com o \u03b12-antagonistas<\/span>mirtazapina ou mianserina melhora a efic\u00e1cia dos antagonistas de D2 no tratamento da esquizofrenia, reduzindo os sintomas negativos [19]. De acordo com uma revis\u00e3o de 2020, praticamente todos os antipsic\u00f3ticos, incluindo aripiprazol e brexpiprazol, s\u00e3o antagonistas dos receptores<\/span> \u03b11-<\/span>, \u03b12a-<\/span>e \u03b12b<\/span>, mas faltam dados correspondentes para a cariprazina [20]. At\u00e9 \u00e0 data, estas propriedades farmacol\u00f3gicas t\u00eam estado principalmente associadas a efeitos secund\u00e1rios. De facto, asenapina (em \u03b12b-receptores<\/span>) e brexpiprazole (em \u03b12c-receptores<\/span>) destacam-se como os antagonistas mais fortes. Os estudos com animais permitem a hip\u00f3tese de que um bloqueio de \u03b11-receptores<\/span>contribui para a melhoria dos sintomas positivos e de \u03b12-receptores<\/span>para a melhoria dos sintomas negativos e cognitivos. O antagonismo \u03b12c<\/span>seria possivelmente respons\u00e1vel pelos efeitos procognitivos e pela melhoria da ansiedade e da depress\u00e3o [21]. Estes receptores t\u00eam uma distribui\u00e7\u00e3o diferente no c\u00e9rebro: \u03b12-receptores<\/span>est\u00e3o espalhados e s\u00e3o mais frequentes (90%) do que \u03b12c-receptores<\/span>(10%), que s\u00e3o principalmente localizados no estriato, hipocampo e c\u00f3rtex [22].<\/p>\n\n

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Metabolismo e farmacocin\u00e9tica do aripiprazole, brexpiprazole e cariprazina<\/h2>\n\n

Os tr\u00eas agonistas parciais D2 s\u00e3o derivados de piperazina estruturalmente semelhantes, mas diferem no seu metabolismo (Fig. 4, Tab. 1)<\/span>. Note-se que a cariprazina \u00e9 o is\u00f3mero trans de um composto qu\u00edmico, sendo o is\u00f3mero cis farmacologicamente menos activo [23]. Tanto aripiprazole como brexpiprazole n\u00e3o t\u00eam uma estrutura que resulte em tal isomerismo cis-trans.<\/p>\n\n

O aripiprazol \u00e9 desidratado a desidroariprazol, que exerce uma actividade farmacol\u00f3gica semelhante \u00e0 sua subst\u00e2ncia-m\u00e3e. O Brexpiprazole \u00e9 sulfoxidado pelo CYP2D6 ao metabolito (DM-3411) [24], que, no entanto, \u00e9 farmacologicamente significativamente menos activo do que a subst\u00e2ncia parental e tamb\u00e9m n\u00e3o entra no c\u00e9rebro [24]. Isto n\u00e3o era necessariamente de esperar uma vez que, por exemplo, o metabolito sulf\u00f3xido de tioridazina, mesoridazina, estava tamb\u00e9m no mercado como um antipsic\u00f3tico. A biotransforma\u00e7\u00e3o da cariprazina \u00e9 mais complicada, porque embora a desmetilcariprazina farmacologicamente activa seja formada atrav\u00e9s de uma primeira desmetila\u00e7\u00e3o de N, as suas concentra\u00e7\u00f5es de equil\u00edbrio no sangue dos doentes tratados com cariprazina s\u00e3o significativamente mais baixas do que as da subst\u00e2ncia parental e do pr\u00f3ximo metabolito, tamb\u00e9m um produto de N-demetila\u00e7\u00e3o: trata-se da N-didesmetilcariprazina farmacologicamente activa, cujas concentra\u00e7\u00f5es em estado est\u00e1vel excedem as da cariprazina devido \u00e0 sua semi-vida de elimina\u00e7\u00e3o particularmente longa. (Tab. 1)<\/span> [25, 26].<\/p>\n\n

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Uma vez que at\u00e9 \u00e0 data quase n\u00e3o existem publica\u00e7\u00f5es sobre o significado cl\u00ednico do polimorfismo gen\u00e9tico do CYP2D6 no tratamento de doentes com brexpiprazole (ou cariprazina), o t\u00f3pico ser\u00e1 apenas brevemente abordado aqui. N\u00e3o s\u00f3 o aripiprazol mas tamb\u00e9m o seu metabolito activo s\u00e3o substratos do CYP2D6; os seus n\u00edveis plasm\u00e1ticos dependem fortemente do gen\u00f3tipo CYP2D6. Isto explica a recomenda\u00e7\u00e3o em artigos de revis\u00e3o e meta-an\u00e1lises recentes de considerar a genotipagem do CYP2D6 em pacientes tratados com aripiprazole sob certas condi\u00e7\u00f5es. O mesmo se aplica ao brexpiprazole, tamb\u00e9m um substrato CYP2D6, mas os dados s\u00e3o limitados [27\u201330]. Por exemplo, n\u00e3o existem estudos farmacogen\u00e9ticos<\/a> publicados sobre brexpiprazole excepto um no Jap\u00e3o: apenas examinou metabolizadores normais (EM) e intermedi\u00e1rios (IM) de substratos de CYP2D6, uma vez que praticamente n\u00e3o existem casais com uma defici\u00eancia gen\u00e9tica de CYP2D6 (metabolizadores pobres (PM)) neste grupo de povos. Um estudo baseado num modelo farmacocin\u00e9tico tamb\u00e9m deve ser mencionado. Uma simula\u00e7\u00e3o \u00e9 utilizada para comparar a farmacocin\u00e9tica da brexpiprazole nos chamados metabolizadores “extensivos” (normais) com a cin\u00e9tica em PM, calculada de acordo com o modelo te\u00f3rico [31]. Estes estudos confirmam a recomenda\u00e7\u00e3o de ajustar a dose de brexpiprazole ao gen\u00f3tipo CYP2D6 do paciente. Isto significa receitar apenas cerca de metade da dose habitual para pacientes com defici\u00eancia gen\u00e9tica ou uma dose mais elevada para metabolizadores ultra-r\u00e1pidos. A dose de ambos os antipsic\u00f3ticos tamb\u00e9m deve ser reduzida no caso de comedica\u00e7\u00e3o com inibidores fortes de CYP2D6 como a fluoxetina ou a paroxetina. Para os tr\u00eas agonistas D2 parciais, a dose deve ser ajustada para baixo no caso de comedica\u00e7\u00e3o com inibidores de CYP3A4 como o cetoconazol, e aumentada se os medicamentos indutores de CYP3A4 como a carbamazepina ou certos extractos de erva de S\u00e3o Jo\u00e3o contendo hiperforina se destinarem a ser comedicados. A maioria dos dados s\u00f3 foram recolhidos para a aripiprazole [32,33]. O pr\u00f3prio Brexpiprazole inibe moderadamente o CYP2B6, e o CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 apenas de forma fraca, e o seu efeito inibidor de mol\u00e9culas transportadoras como a P-glycoprotein (P-gP) \u00e9 tamb\u00e9m pouco relevante clinicamente, de acordo com experi\u00eancias in vitro. Brexpiprazole tamb\u00e9m n\u00e3o \u00e9 um substrato de P-gP [34].<\/p>\n\n

O quadro 1<\/span> mostra exemplos de concentra\u00e7\u00f5es sangu\u00edneas de equil\u00edbrio medidas em sujeitos ou doentes durante a administra\u00e7\u00e3o de um dos tr\u00eas agonistas parciais D2 [26,35,36].<\/p>\n\n

Agonistas D2 parciais como prepara\u00e7\u00f5es de dep\u00f3sito e a sua farmacocin\u00e9tica<\/h2>\n\n

As prepara\u00e7\u00f5es de antipsic\u00f3ticos de dep\u00f3sito existem h\u00e1 d\u00e9cadas, por exemplo com decanoato de haloparidol, atrav\u00e9s da esterifica\u00e7\u00e3o dos grupos hidrox\u00eddicos existentes das drogas com \u00e1cidos gordos longos [37\u201339]. S\u00e3o depois dissolvidos em \u00f3leo e administrados intramuscularmente ao doente como LAI (medicamento antipsic\u00f3tico inject\u00e1vel de ac\u00e7\u00e3o prolongada). Esta t\u00e9cnica j\u00e1 n\u00e3o era aplic\u00e1vel a produtos como a risperidona, uma vez que n\u00e3o t\u00eam grupo OH esterific\u00e1vel. Para eles, foi utilizada uma nova t\u00e9cnica ao injectar tais antipsic\u00f3ticos encerrados em microesferas. Uma vez que nem aripiprazol, brexpiprazol ou cariprazina s\u00e3o compostos hidrox\u00eddicos (Fig. 1),<\/span> teria de ser desenvolvido um m\u00e9todo semelhante para eles. At\u00e9 agora, existe apenas uma prepara\u00e7\u00e3o LAI para aripiprazole no mercado, mas existem estudos com o objectivo de oferecer tamb\u00e9m brexpiprazole como um LAI [40]. Existem mesmo duas formas de dep\u00f3sito para o aripiprazole: o aripiprazole monohidrato foi introduzido na Su\u00ed\u00e7a, enquanto nos EUA o aripiprazole lauroxil tamb\u00e9m \u00e9 oferecido [41]. \u00c9 o produto de uma liga\u00e7\u00e3o covalente de \u00e1cido l\u00e1urico (\u00e1cido dodecan\u00f3ico) a um \u00e1tomo de azoto de aripiprazole (Fig. 4)<\/span> [42]. Isto deve ser tido em conta pelo m\u00e9dico assistente para pacientes do estrangeiro, uma vez que as dosagens diferem para as duas prepara\u00e7\u00f5es. Uma vez que os antipsic\u00f3ticos do dep\u00f3sito at\u00edpico t\u00eam frequentemente o problema do ganho de peso e do IMC e da eleva\u00e7\u00e3o da prolactina (excep\u00e7\u00e3o: aripiprazole) [43], seria vantajoso ter tamb\u00e9m dispon\u00edveis as IAs de brexipirazole e cariprazina [44], que t\u00eam um perfil mais favor\u00e1vel a este respeito, como se mostra a seguir.<\/p>\n\n

Medi\u00e7\u00e3o da liga\u00e7\u00e3o de agonistas D2 parciais no sistema nervoso central usando tomografia por emiss\u00e3o de p\u00f3sitrons (PET).<\/h2>\n\n

Uma quest\u00e3o importante \u00e9 saber at\u00e9 que ponto os antipsic\u00f3ticos s\u00e3o activos no c\u00e9rebro e at\u00e9 que ponto se ligam a receptores terapeuticamente importantes. Os estudos PET conseguiram primeiro demonstrar a liga\u00e7\u00e3o do aripiprazol aos receptores D2 e D3 no c\u00e9rebro humano [45\u201348]. A satura\u00e7\u00e3o completa da liga\u00e7\u00e3o dos receptores centrais D2\/D3 j\u00e1 \u00e9 alcan\u00e7ada a uma concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica de 100-150 ng\/mL de aripiprazol em doentes esquizofr\u00e9nicos tratados com este antipsic\u00f3tico [47], e neste estudo foi medida uma concentra\u00e7\u00e3o m\u00e9dia de aripiprazol plasm\u00e1tico de 228 ng\/mL (s.d.: 142 ng\/mL) em todo o grupo de doentes (n=16).<\/p>\n\n

Tais estudos PET tamb\u00e9m foram publicados para cariprazina [49] e brexpiprazole [24,50,51]. Dependendo do ligante PET utilizado, n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel distinguir entre liga\u00e7\u00e3o a receptores D2 ou D3. Esta t\u00e9cnica tamb\u00e9m n\u00e3o determina directamente a propor\u00e7\u00e3o do metabolito activo na liga\u00e7\u00e3o, pelo que fornece efectivamente provas da liga\u00e7\u00e3o da “moiety activa” (nomeadamente aripiprazol + desidroariprazol; brexpiprazol; cariprazina + N-desmethlycariprazina + N-didesmethylcariprazine). Uma vez que brexpiprazole n\u00e3o tem metabolitos activos, a liga\u00e7\u00e3o observada refere-se apenas \u00e0 mol\u00e9cula m\u00e3e, uma vez que, al\u00e9m disso, o metabolito n\u00e3o entra no c\u00e9rebro [24]. Outra limita\u00e7\u00e3o da t\u00e9cnica PET \u00e9 que a respectiva propor\u00e7\u00e3o de antagonismo\/agonismo n\u00e3o pode ser determinada directamente a partir dos dados recolhidos. Os estudos PET fornecem no entanto descobertas muito importantes, tais como a observa\u00e7\u00e3o de que existe tamb\u00e9m uma curva dose-resposta para brexpiprazol entre o seu n\u00edvel plasm\u00e1tico e a sua liga\u00e7\u00e3o aos receptores D2\/D3 na \u00e1rea striatal, como j\u00e1 foi relatado para o aripiprazol [45]. Quatro horas ap\u00f3s uma dose \u00fanica (5 ou 6 mg) de brexpiprazole, a liga\u00e7\u00e3o atinge 77-78% no putamen e caudate; permanece relativamente est\u00e1vel at\u00e9 23,5 h ap\u00f3s administra\u00e7\u00e3o [51]. Recorda-se que um efeito antipsic\u00f3tico tem um intervalo de liga\u00e7\u00e3o de 60-80%, e que uma liga\u00e7\u00e3o mais forte aumenta o risco de efeitos secund\u00e1rios extrapiramidais [52], o que pode ser o caso de antagonistas D2\/D3 puros em vez de agonistas D2 parciais como o aripiprazole [45]. Com uma liga\u00e7\u00e3o de 50% da liga\u00e7\u00e3o m\u00e1xima (Omax: aprox. 90-95%), os n\u00edveis de plasma brexpiprazole correspondentes seriam aprox. 8 ng\/mL [51]. Se os dados forem agora extrapolados para tratamento com doses m\u00faltiplas de 2 mg\/dia brexpiprazole, pode esperar-se uma liga\u00e7\u00e3o do receptor D2\/D3 de mais de 80%, o que \u00e9 um pouco superior ao valor reportado noutro estudo PET [50] devido \u00e0 escolha de um ligando diferente.<\/p>\n\n

Estudos sobre a rela\u00e7\u00e3o: n\u00edveis plasm\u00e1ticos de agonistas D2 parciais – efeito cl\u00ednico<\/h2>\n\n

Para o aripirazole em particular, existem v\u00e1rios estudos sobre a rela\u00e7\u00e3o entre os seus n\u00edveis plasm\u00e1ticos e o seu efeito cl\u00ednico em doentes esquizofr\u00e9nicos. As directrizes de consenso do grupo AGNP-TDM (Arbeitsgemeinschaft f\u00fcr Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie) [53] e as publicadas com a Sociedade Americana de Psicofarmacologia Cl\u00ednica [54] recomendam gamas de n\u00edveis plasm\u00e1ticos, que s\u00e3o mostradas no Quadro 1 <\/span>. As gamas de n\u00edvel de plasma dadas para brexpiprazole e cariprazina devem ser consideradas provis\u00f3rias devido \u00e0 insufici\u00eancia de dados. Os intervalos dados para a cariprazina n\u00e3o especificam se tamb\u00e9m incluem os metabolitos.<\/p>\n\n

Estudos recentes de efic\u00e1cia cl\u00ednica sobre aripiprazole, brexpiprazole e cariprazina<\/h2>\n\n

Nos \u00faltimos dois anos foram publicadas v\u00e1rias an\u00e1lises sobre as propriedades cl\u00ednicas de brexpiprazole [55] e cariprazina [56,57]. Uma vez que actualmente n\u00e3o existem estudos comparativos directos entre os tr\u00eas agonistas D2 parciais, os estudos de rede devem ser utilizados para compara\u00e7\u00f5es indirectas [6,58]. Uma meta-an\u00e1lise da efic\u00e1cia cl\u00ednica de 32 antipsic\u00f3ticos orais revelou que praticamente todos estes medicamentos eram significativamente mais ben\u00e9ficos do que placebo [58], incluindo aripiprazol, brexpiprazol e cariprazina. Isto dizia respeito \u00e0 pontua\u00e7\u00e3o total, bem como aos sintomas positivos, negativos e depressivos. A apresenta\u00e7\u00e3o dos dados sugere no entanto que brexpiprazole difere menos do que aripiprazole e cariprazina do placebo. Os autores justificam isto com a observa\u00e7\u00e3o de que, ao longo das d\u00e9cadas, o efeito placebo em tais estudos comparativos tem aumentado constantemente, e isto foi particularmente evidente com o mais recente agonista parcial D2. O Brexpiprazole revelou-se melhor que o placebo no “funcionamento social”, ao contr\u00e1rio do aripiprazole, que n\u00e3o diferia do placebo, enquanto que n\u00e3o havia dados sobre este para a cariprazina. Comparando os dados sobre a interrup\u00e7\u00e3o do tratamento, aripiprazole e brexpiprazole tiveram melhor desempenho do que placebo, em contraste com a cariprazina. Para uma compara\u00e7\u00e3o m\u00fatua das propriedades cl\u00ednicas destes antipsic\u00f3ticos directos, seriam agora necess\u00e1rios estudos comparativos directos, mas at\u00e9 agora estes existem apenas de forma limitada [59,60], nomeadamente apenas como um estudo aberto e explorat\u00f3rio de 6 semanas entre a aripiprazole e brexpiprazole [61].<\/p>\n\n

No entanto, um estudo com cariprazina tinha atra\u00eddo grande aten\u00e7\u00e3o ao mostrar que tinha um desempenho significativamente melhor que o da risperidona no tratamento de sintomas negativos em doentes esquizofr\u00e9nicos com sintomas negativos predominantes [62,63]. Infelizmente, este estudo ainda n\u00e3o foi replicado para confirmar esta importante descoberta. Numa interessante meta-an\u00e1lise, que tamb\u00e9m incluiu outros antipsic\u00f3ticos, verificou-se que as doses di\u00e1rias ideais para o tratamento dos sintomas negativos e positivos diferiam entre os medicamentos: Aripiprazole (11,9 mg [f\u00fcr die negative Symptomatik], 11 mg [f\u00fcr die positive Symptomatik]). As doses correspondentes para brexpiprazole s\u00e3o: (2,1 mg e 4 mg respectivamente); para cariprazina: (4 mg e 6,51 mg respectivamente): A rigor, estas s\u00e3o as doses de ED95 (dose efectiva 95%) com as quais os respectivos sintomas s\u00e3o reduzidos ao m\u00e1ximo [64]. Num estudo semelhante, o ED95 tamb\u00e9m foi calculado, ou seja, a redu\u00e7\u00e3o de 95% dos sintomas positivos medidos com a escala PANSS ou BPRS em compara\u00e7\u00e3o com placebo. [65]\u00c9 11,5 mg\/dia (dose equivalente a 1 mg\/dia de risperidona: 1,8 mg\/dia) para aripiprazol, 3,36 mg\/dia (0,54 mg\/dia) para a brexpiprazol, e 7,6 mg\/dia para a cariprazina. A curva dose-resposta para brexpiprazole e cariprazina mostra um planalto em doses mais elevadas, e uma curva em forma de sino para aripiprazole, o que significa que doses mais elevadas n\u00e3o prometem qualquer efeito adicional.<\/p>\n\n

Reac\u00e7\u00f5es adversas aos medicamentos (ADRs)<\/h2>\n\n

Com poucas excep\u00e7\u00f5es, os antipsic\u00f3ticos ainda hoje em uso n\u00e3o diferem significativamente na sua efic\u00e1cia cl\u00ednica nas doen\u00e7as esquizofr\u00e9nicas [58]. A situa\u00e7\u00e3o \u00e9 diferente com os seus perfis de efeitos secund\u00e1rios, tal como apresentados em tr\u00eas not\u00e1veis revis\u00f5es ou meta-an\u00e1lises de rede [58,6,25] (Tab. 2)<\/span>, bem como noutras publica\u00e7\u00f5es [20,66,67]. Muitas ADRs de antipsic\u00f3ticos mostram uma depend\u00eancia de dose de acordo com a literatura, como foi documentado para o aripiprazole mas ainda n\u00e3o para o brexpiprazole e a cariprazina [68].<\/p>\n\n

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No estudo comparativo directo entre brexpiprazole e aripiprazole citado anteriormente, a akathisia ocorreu menos frequentemente sob brexpiprazole (9,4%) do que sob aripiprazole (21,2%), mas n\u00e3o houve diferen\u00e7a significativa entre os dois inibidores parciais de D2 no efeito cl\u00ednico [61], nem nos n\u00edveis de prolactina medidos. Contudo, muitos pacientes experimentaram um ganho de peso clinicamente significativo(\u22657%<\/span>) ap\u00f3s 6 semanas de farmacoterapia tanto no grupo brexpiprazole (35% dos pacientes) como no grupo aripiprazole (19%): uma descoberta que foi confirmada numa an\u00e1lise de rede [60] mas que parece bastante elevada de acordo com outras an\u00e1lises [59,69]. Como mostra o Quadro 2 <\/span>, baseado na literatura, os tr\u00eas agonistas D2 parciais t\u00eam um desempenho bastante bom em compara\u00e7\u00e3o com muitos outros antipsic\u00f3ticos em termos de ganho ou aumento de peso no IMC. Pode haver ganho de peso em alguns pacientes e perda de peso em outros, mas isto reflecte apenas a largura do intervalo de confian\u00e7a n\u00e3o mostrado aqui (principalmente IC: 95%), que \u00e9 expresso em maior ou menor grau em tais c\u00e1lculos estat\u00edsticos de f\u00e1rmaco para f\u00e1rmaco. O aripiprazol tende a ter um desempenho ligeiramente melhor que o brexpiprazol e a cariprazina [6,25,58], e um estudo retrospectivo recente mostrou que o peso corporal e o IMC aumentaram significativamente nos doentes tratados com brexpiprazol mas n\u00e3o com cariprazina [70]. Em compara\u00e7\u00e3o com v\u00e1rios outros antipsic\u00f3ticos de segunda gera\u00e7\u00e3o, a dislipidemia ocorre menos frequentemente com os tr\u00eas agonistas D2 parciais (Tab. 2)<\/span>.<\/p>\n\n

Referindo-se novamente ao estudo comparativo [61], o ECG mostrou quase nenhuma altera\u00e7\u00e3o em m\u00e9dia, e se assim foi, altera\u00e7\u00f5es clinicamente irrelevantes sob aripiprazole e brexpiprazole. Tais medi\u00e7\u00f5es s\u00e3o contudo apropriadas, uma vez que num paciente em brexpiprazole o valor QTcF aumentou (399 ms antes do tratamento; 442 ms quando foi descontinuado). O tratamento tamb\u00e9m teve de ser interrompido num paciente em aripiprazole devido a altera\u00e7\u00f5es no ECG. Outros estudos comparativos directos seriam necess\u00e1rios para mostrar diferen\u00e7as claras entre estes agonistas parciais de D2.<\/p>\n\n

Em compara\u00e7\u00e3o com outros antipsic\u00f3ticos com forte antagonismo D2, os antagonistas parciais D2 n\u00e3o aumentam o prolactina no sangue (Tab. 2) <\/span>. Com aripiprazole, como com a clozapina, ocasionalmente at\u00e9 se pode observar uma diminui\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de prolactina em compara\u00e7\u00e3o com o placebo. O aripiprazol \u00e9, portanto, considerado a primeira op\u00e7\u00e3o para reduzir os n\u00edveis elevados de prolactina plasm\u00e1tica em doentes esquizofr\u00e9nicos [71]. Um estudo farmacocin\u00e9tico mostrou correla\u00e7\u00f5es negativas significativas entre os n\u00edveis de prolactina e as concentra\u00e7\u00f5es plasm\u00e1ticas de aripiprazol e a soma de aripiprazol e desidro-ariprazol em doentes esquizofr\u00e9nicos tratados com aripiprazol. A hipoprolactinemia (<8 ng\/mL) ocorreu em v\u00e1rios doentes, embora as poss\u00edveis consequ\u00eancias cl\u00ednicas n\u00e3o sejam claras (disfun\u00e7\u00e3o er\u00e9ctil, diminui\u00e7\u00e3o da produ\u00e7\u00e3o de leite, sintomas de ansiedade) [72]. Por outro lado, os doentes sob a aripiprazina ou cariprazina sofrem mais frequentemente de acatisia do que sob brexpiprazol (Tab. 2)<\/span>.<\/p>\n\n

Um “aumento” de uma terapia antidepressiva com o m\u00e1ximo. 2 mg\/dia brexpiprazole em doentes deprimidos [73] que n\u00e3o respondem \u00e0 monoterapia com antidepressivos \u00e9 uma op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica interessante [74]. Contudo, a polimedica\u00e7\u00e3o tamb\u00e9m comporta riscos, como descrito num relat\u00f3rio de um doente que desenvolveu hipomania ap\u00f3s 1 semana de comedica\u00e7\u00e3o com brexpiprazole depois de o doente deprimido ter respondido inadequadamente ao tratamento combinado com mirtazapina e duloxetina. Surpreendentemente, ap\u00f3s a brexpiprazole ter sido parada, este efeito secund\u00e1rio desapareceu [75]. Esta observa\u00e7\u00e3o estaria mais ou menos de acordo com os resultados de 2 estudos que n\u00e3o mostram nenhum benef\u00edcio de brexpiprazole em compara\u00e7\u00e3o com placebo no tratamento da mania bipolar [76].<\/p>\n\n

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Perguntas cl\u00ednicas especiais<\/h2>\n\n

Discinesias tard\u00edvias:<\/strong> Uma meta-an\u00e1lise recente de estudos sobre EPS em doentes psiqui\u00e1tricos tratados com antipsic\u00f3ticos encontrou uma elevada preval\u00eancia de efeitos secund\u00e1rios motores: EPS: 20%; akathisia: 11%; discinesias tard\u00edvias: 7% [77]. O mesmo grupo de autores relatou uma incid\u00eancia anual de discinesia tardive de 0,68-6,5%. Ocorreram em cerca de 15-30% dos doentes cronicamente tratados com antipsic\u00f3ticos [78]. Actualmente, os antipsic\u00f3ticos podem ser prescritos com mais frequ\u00eancia, n\u00e3o s\u00f3 para doen\u00e7as esquizofr\u00e9nicas, mas tamb\u00e9m para doen\u00e7as bipolares e como medica\u00e7\u00e3o adjuvante para psicoses afectivas. A quest\u00e3o \u00e9, portanto, urgente at\u00e9 que ponto os medicamentos modernos, tais como os antipsic\u00f3ticos parciais de D2 agonistas, podem causar discinesia tardive. A quest\u00e3o da discinesia tardive tamb\u00e9m \u00e9 actual desde que foram introduzidas a dutetrabenazina e a valbenazina com a indica\u00e7\u00e3o de discinesia tardive nos EUA, mas ainda n\u00e3o na Su\u00ed\u00e7a [79]. O aripiprazol causa menos discinesia tardive que o haloperidol, de acordo com um estudo mais antigo [80]. Uma revis\u00e3o de 2018 descreveu a ocorr\u00eancia destas ADR ap\u00f3s tratamento com aripiprazol, mas possivelmente devido \u00e0 sua recente introdu\u00e7\u00e3o, ainda n\u00e3o foram comunicados casos deste tipo ap\u00f3s tratamento com brexpiprazol ou casos de cariprazina [81].<\/p>\n\n

Agonistas parciais de D2 em doentes psicogeri\u00e1tricos: <\/strong>Os antipsic\u00f3ticos geralmente levam um aviso para a sua utiliza\u00e7\u00e3o em doentes psicogeri\u00e1tricos que sofrem de psicose associada \u00e0 dem\u00eancia. O risco de mortalidade \u00e9 aumentado para pacientes tratados com antipsic\u00f3ticos at\u00edpicos (incluindo aripiprazol) em compara\u00e7\u00e3o com placebo, ou seja, como resultado de reac\u00e7\u00f5es cardiovasculares (por exemplo, insufici\u00eancia card\u00edaca, morte card\u00edaca s\u00fabita), infecciosas (por exemplo, pneumonia) ou adversas cerebrovasculares. No entanto, existem tamb\u00e9m estudos sobre o efeito de agonistas D2 parciais em doentes agitados diagnosticados com a doen\u00e7a de Alzheimer. Por exemplo, dois ensaios de 12 semanas controlados por placebo demonstraram recentemente uma efic\u00e1cia satisfat\u00f3ria e uma toler\u00e2ncia relativamente boa de 2 mg\/dia de brexpiprazole em doentes agitados com Alzheimer, em que o sintoma alvo era a agita\u00e7\u00e3o [82]. O sucesso deste estudo motivou ent\u00e3o os fabricantes de brexpiprazole a realizar mais estudos. Uma revis\u00e3o recentemente publicada de inova\u00e7\u00f5es farmacoterap\u00eauticas em doentes psicogeri\u00e1tricos citou este estudo nesta \u00e1rea [82], mas nenhum se refere ao aripiprazol ou \u00e0 cariprazina [83].<\/p>\n\n

Mudan\u00e7a de tratamento antipsic\u00f3tico para brexpiprazole:<\/strong> Num estudo cl\u00ednico, foram investigadas as consequ\u00eancias da mudan\u00e7a de pacientes que sofrem de esquizofrenia ou psicose afectiva do tratamento com diferentes antipsic\u00f3ticos para brexpiprazole (Fig. 5) <\/span>[84]. A mudan\u00e7a foi realizada durante quatro semanas, mantendo o tratamento antipsic\u00f3tico anterior durante quatro semanas. Foi lentamente eliminado no in\u00edcio da semana 3, e a partir da semana 4 apenas o medicamento brexpiprazole foi continuado, que tinha sido introduzido no in\u00edcio da semana 1 com uma dose baixa (1 mg\/dia, depois 1-2 mg\/dia, 4 mg\/dia). (Fig. 5).<\/span> A dose m\u00e1xima de brexpiprazole era de 4 mg\/dia (em 50% dos 200 pacientes), mas foi ajustada individualmente de acordo com os crit\u00e9rios CGI. Ap\u00f3s a oitava semana do estudo, a taxa de interrup\u00e7\u00e3o atingiu os 17%. Como mais ou menos esperado, esta taxa foi de apenas 4,9% em doentes que passaram de aripiprazole para brexpiprazole, mas 25,4% em doentes tratados com outros antipsic\u00f3ticos. Em resumo, um per\u00edodo de transi\u00e7\u00e3o de 4 semanas parece ser demasiado curto, especialmente com um medicamento anterior com, por exemplo, olanzapina, que se caracteriza por propriedades anticolin\u00e9rgicas. Deve tamb\u00e9m ter-se em conta que as longas semi-vidas (Tab. 1)<\/span> de aripiprazole, brexpiprazole e cariprazina significam que as concentra\u00e7\u00f5es de equil\u00edbrio n\u00e3o s\u00e3o alcan\u00e7adas antes de 10 dias. Num outro estudo de convers\u00e3o, a introdu\u00e7\u00e3o do brexpiprazol demonstrou ter um efeito ben\u00e9fico na sintomatologia de EPS pr\u00e9-existente. N\u00e3o s\u00f3 se verificou um aumento do colesterol HDL e uma diminui\u00e7\u00e3o do peso corporal e do IMC dos pacientes, como tamb\u00e9m uma diminui\u00e7\u00e3o significativa dos n\u00edveis de prolactina (a maioria dos pacientes foi pr\u00e9-tratada com risperidona ou paliperidona) [85]. Este efeito ben\u00e9fico do brexpiprazole tamb\u00e9m foi observado no paciente aqui descrito (descri\u00e7\u00e3o do caso) <\/span>ap\u00f3s a mudan\u00e7a do risperidone para o agonista parcial D2.<\/p>\n\n

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Observa\u00e7\u00f5es finais<\/h2>\n\n

Comparando o perfil pr\u00e1tico desejado de antipsic\u00f3ticos apresentado por Eich e Gentsch (2019) na sua revis\u00e3o relativamente \u00e0 sua seguran\u00e7a e tolerabilidade \u00f3ptimas [2], nomeadamente Sem ou pouco EPS, sem agranulocitose, sem\/baixo ganho de peso, sem ou baixa seda\u00e7\u00e3o, sem cardiotoxicidade (sem prolongamento de QTc, sem hipotens\u00e3o), sem eleva\u00e7\u00e3o de prolactina\/ sem disfun\u00e7\u00e3o sexual, sem\/baixas interac\u00e7\u00f5es, os tr\u00eas agonistas parciais D2 aripiprazole, brexpiprazole e cariprazina satisfazem satisfatoriamente alguns destes desejos. No entanto, ap\u00f3s cerca de 70 anos de investiga\u00e7\u00e3o biologicamente orientada, gostar\u00edamos de ver um “salto qu\u00e2ntico” no desenvolvimento de medicamentos antipsic\u00f3ticos eficientes. Isto provavelmente s\u00f3 ser\u00e1 poss\u00edvel quando a investiga\u00e7\u00e3o nos tiver proporcionado mais conhecimentos sobre as causas neurobiol\u00f3gicas das doen\u00e7as esquizofr\u00e9nicas, que poderemos ent\u00e3o utilizar para desenvolver novas ferramentas terap\u00eauticas.<\/p>\n\n

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