{"id":322965,"date":"2019-04-14T00:00:00","date_gmt":"2019-04-13T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-gestao-da-terapia-individual-melhora-o-sucesso-do-tratamento\/"},"modified":"2019-04-14T00:00:00","modified_gmt":"2019-04-13T22:00:00","slug":"a-gestao-da-terapia-individual-melhora-o-sucesso-do-tratamento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-gestao-da-terapia-individual-melhora-o-sucesso-do-tratamento\/","title":{"rendered":"A gest\u00e3o da terapia individual melhora o sucesso do tratamento"},"content":{"rendered":"

A compreens\u00e3o cada vez melhor das rela\u00e7\u00f5es patog\u00e9nicas do carcinoma de c\u00e9lulas renais tem contribu\u00eddo para o desenvolvimento de novos medicamentos. Estes interferem especificamente com as vias de sinaliza\u00e7\u00e3o VEGF, PDGF e mTOR. Nos \u00faltimos anos, foram tamb\u00e9m desenvolvidas terapias que orientam o sistema imunit\u00e1rio para o combate a tumores. Onde estamos hoje no mRCC? O que dizem as directrizes actuais?<\/strong><\/p>\n

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O carcinoma das c\u00e9lulas renais \u00e9 relativamente raro na Su\u00ed\u00e7a, com uma incid\u00eancia de cerca de 950 casos e 1,8% de mortes por ano por cancro. Os homens s\u00e3o afectados significativamente mais frequentemente que as mulheres (67,9% vs. 32,1%) e cerca de um ter\u00e7o dos doentes j\u00e1 t\u00eam met\u00e1stases locais ou distantes no momento do diagn\u00f3stico [1]. Em cerca de 25% dos doentes com doen\u00e7a localizada, as met\u00e1stases distantes ocorrem ap\u00f3s uma nefrectomia de concep\u00e7\u00e3o curativa [2].<\/p>\n

Dos numerosos subtipos, o carcinoma de c\u00e9lulas renais leves \u00e9 o mais comum, sendo respons\u00e1vel por 70-75% dos casos, e est\u00e1 associado \u00e0 inactiva\u00e7\u00e3o dos genes Von Hippel-Lindau (BVS), levando ao aumento da actividade do factor induzido pela hipoxia (HIF) e, em \u00faltima an\u00e1lise, \u00e0 sobreexpress\u00e3o do factor de crescimento vascular endotelial (VEGF) e do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) [3,4]. A actividade da HIF tamb\u00e9m pode ser refor\u00e7ada pelo caminho de sinaliza\u00e7\u00e3o do Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) [5]. A compreens\u00e3o destas rela\u00e7\u00f5es contribuiu significativamente para o desenvolvimento de novos medicamentos que interferem especificamente com as vias de sinaliza\u00e7\u00e3o VEGF, PDGF e mTOR (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Nos \u00faltimos anos, foram tamb\u00e9m desenvolvidas terapias que orientam o sistema imunit\u00e1rio para combater o tumor. A express\u00e3o do CTLA-4 e PD-1 por c\u00e9lulas T activadas leva a uma redu\u00e7\u00e3o da actividade das c\u00e9lulas T em diferentes fases da resposta imunit\u00e1ria. O anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 (mAB) ipilimumab e o anti-PD-1 mAB nivolumab ajudam a induzir uma resposta eficaz anti-c\u00e9lulas T anti-tumor, bloqueando estes receptores de ponto de controlo [6].<\/p>\n

Classifica\u00e7\u00e3o de grupos de risco e orienta\u00e7\u00f5es<\/h2>\n

Os modelos progn\u00f3sticos e a classifica\u00e7\u00e3o dos pacientes em diferentes grupos de risco constituem uma base importante para as decis\u00f5es terap\u00eauticas. Os crit\u00e9rios do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) s\u00e3o anteriores ao estabelecimento de terapias orientadas [8]. Em alternativa, o International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) definiu factores como base para a avalia\u00e7\u00e3o de risco [9,10]. Os dois sistemas diferem apenas em alguns pontos e dividem os pacientes em grupos de risco favor\u00e1veis, intermedi\u00e1rios e desfavor\u00e1veis (Tab. 1) <\/strong>. O tratamento do mRCC tem estado em constante fluxo desde a primeira aprova\u00e7\u00e3o de uma terapia orientada (sunitinib, 2006). Novas directrizes da Associa\u00e7\u00e3o Europeia de Urologia (EAU) foram publicadas no in\u00edcio de 2018, que, com base no estudo CheckMate-214, j\u00e1 enumeram a terapia de combina\u00e7\u00e3o com nivolumab\/ipilimumab em doentes com risco interm\u00e9dio\/desfavor\u00e1vel [11]. No estudo, a combina\u00e7\u00e3o de nivolumab e ipilimumab alcan\u00e7ou uma taxa de sobreviv\u00eancia de 1,5 anos de 75% em compara\u00e7\u00e3o com 60% com o sunitinib ap\u00f3s um seguimento m\u00e9dio de 25,2 meses (HR 0,63, p<0,001). A mediana de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) foi de 11,6 meses no grupo nivolumab\/ipilimumab e 8,4 meses no grupo sunitinib; contudo, esta diferen\u00e7a entre os bra\u00e7os de tratamento n\u00e3o foi estatisticamente significativa (HR 0,82, p=0,03) [12]. A taxa de resposta objectiva foi de 42% contra 27% (p<0,001) e a taxa de remiss\u00f5es completas foi tamb\u00e9m mais elevada com a combina\u00e7\u00e3o de imunoterapia (9%) do que com o sunitinib (1%). A terapia combinada ipilimumab\/nivolumab foi recentemente aprovada na Su\u00ed\u00e7a para o tratamento do mRCC. Actualmente, a Associa\u00e7\u00e3o Su\u00ed\u00e7a para a Investiga\u00e7\u00e3o Cl\u00ednica do Cancro (SAKK) est\u00e1 a realizar um ensaio de fase II com ipilimumab e nivolumab na primeira ou segunda linha de terapia (SAKK 07\/17).<\/p>\n

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A seguir, ser\u00e1 discutida principalmente a gest\u00e3o terap\u00eautica com os inibidores de tirosina cinase (TKI) anti-angiog\u00e9nicos visados e os inibidores de mTOR. O quadro 2<\/strong> mostra uma vis\u00e3o geral das directrizes actuais, com destaque para as subst\u00e2ncias aprovadas na Su\u00ed\u00e7a.<\/p>\n

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Nefrectomia como padr\u00e3o de cuidados no mRCC<\/h2>\n

A nefrectomia tem sido parte integrante da terapia de mRCC h\u00e1 quase 20 anos, pois foi demonstrado que a cirurgia antes da terapia de interfer\u00e3o alfa (IFN-\u03b1) confere um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia em compara\u00e7\u00e3o com o tratamento de IFN-\u03b1 apenas [17,18]. No entanto, o papel da nefrectomia no contexto das terapias anti-angiog\u00e9nicas espec\u00edficas n\u00e3o tem sido claro, embora estudos retrospectivos tenham tendido a confirmar o benef\u00edcio do procedimento [19]. Dados sobre a nefrectomia de sequ\u00eancia \u2192 sunitinib versus sunitinib \u2192 nefrectomia (SURTIME) foram apresentados na ESMO 2017. Embora o estudo tenha sido interrompido prematuramente devido ao longo recrutamento de pacientes, pode ser utilizado como uma fonte de dados prospectiva. N\u00e3o houve diferen\u00e7a na mediana PFS aos 7 meses (42,0% vs 42,9%, p>0,99) entre os grupos de tratamento, mas foi mostrada uma tend\u00eancia para uma melhor sobreviv\u00eancia global (OS) no grupo de cirurgia secund\u00e1ria (HR 0,57, 95% CI 0,34-0,95, p=0,032) [20]. Com o ensaio CARMENA fase III, recentemente publicado, est\u00e3o dispon\u00edveis dados prospectivos que mostram a n\u00e3o-inferioridade da terapia com sunitinibe apenas em compara\u00e7\u00e3o com a nefrectomia mais sunitinibe em doentes de risco interm\u00e9dio e desfavor\u00e1vel [21]. O estudo randomizou 450 doentes para tratamento com nefrectomia\/sunitinibe ou sunitinibe. Os doentes tratados apenas com sunitinibe apresentaram um SO mediano mais longo do que o grupo da nefrectomia (18,4 vs. 13,9 meses, HR 0,89) e os crit\u00e9rios de n\u00e3o-inferioridade do sunitinibe foram cumpridos em conformidade [21]. Os autores concluem que embora a nefrectomia possa ser \u00fatil para o controlo dos sintomas (macrohaemat\u00faria, dor renal), a terapia com um inibidor VEGF sem nefrectomia n\u00e3o tem desvantagens em termos de OS [21]. Se o risco for baixo, a nefrectomia continuar\u00e1 provavelmente a ser escolhida para a maioria dos pacientes no futuro.<\/p>\n

Escolha da terapia de primeira linha<\/h2>\n

Sunitinib e pazopanibe s\u00e3o as terapias de primeira linha mais utilizadas para doentes com risco favor\u00e1vel e interm\u00e9dio, respectivamente [22]. Os dados do estudo CheckMate-214 e a aprova\u00e7\u00e3o do nivolumab\/ipilimumab conduzir\u00e3o a uma mudan\u00e7a no algoritmo terap\u00eautico. Os dados do ensaio IMmotion151 (atezolizumab e bevacizumab vs. sunitinib) sobre a sobreviv\u00eancia global  s\u00e3o tamb\u00e9m aguardados com interesse. No entanto, a escolha da terapia de primeira linha tamb\u00e9m se baseia nas condi\u00e7\u00f5es individuais de cada paciente e em quaisquer comorbidades [22]. Sunitinib mais do dobro da mediana PFS (11 vs. 5 meses, HR 0,539, p<0,001) e atingiu a mediana OS de mais de dois anos (26,4 vs. 21,8 meses, HR 0,821, p=0,051) em compara\u00e7\u00e3o com IFN-\u03b1 [23]. No estudo de Acesso Expandido ao Mundo Real, observou-se tamb\u00e9m que o sunitinib tem um PFS mediano de 9,4 meses e um OS mediano de 18,7 meses [24]. Ap\u00f3s mais de dez anos de experi\u00eancia, o sunitinib substituiu agora o IFN-\u03b1 como padr\u00e3o de cuidados na terapia de primeira linha [25].<\/p>\n

No ensaio COMPARZ randomizado, fase III, n\u00e3o-inferioridade, o pazopanibe era n\u00e3o-inferior ao sunitinibe (9,5 meses) com uma PFS mediana de 8,4 meses (HR 1,05). O SO mediano foi tamb\u00e9m compar\u00e1vel entre as duas terapias (pazopanibe: 28,3 meses, sunitinib 29,1 meses, HR 0,92), e a taxa de resposta objectiva foi de 31% com pazopanibe vs. 25% com sunitinib [26]. Num ensaio aleat\u00f3rio de prefer\u00eancia de pacientes (PICES), o pazopanibe teve um desempenho estatisticamente significativamente melhor do que o sunitinib [27]. Como outra op\u00e7\u00e3o na terapia de primeira linha, foi observada uma melhoria de 3,3 meses na PFS mediana com a combina\u00e7\u00e3o de bevacizumab com IFN-\u03b1 em compara\u00e7\u00e3o com IFN-\u03b1 (8,5 vs. 5,2 meses, HR 0,71) [28]. Em doentes com risco desfavor\u00e1vel, foi tamb\u00e9m observado um prolongamento significativo do SO mediano com temsirolimus versus IFN-\u03b1 (10,9 versus 7,3 meses, HR 0,73) [29].<\/p>\n

Escolha da terapia de segunda linha e tratamentos de seguimento<\/h2>\n

Para al\u00e9m da dura\u00e7\u00e3o da resposta \u00e0 terapia de primeira linha, da sintomatologia do doente e das comorbilidades existentes, as toxicidades individuais anteriores tamb\u00e9m t\u00eam influ\u00eancia na escolha da terapia de segunda linha [22,30]. Os doentes que tenham sofrido graves efeitos secund\u00e1rios ou perdas de qualidade de vida com a sua terapia anterior podem, portanto, beneficiar de uma mudan\u00e7a de classe de medicamentos [22]. Por exemplo, a diabetes de tipo 2 mal controlada pode ser agravada pela utiliza\u00e7\u00e3o de um inibidor de mTOR, as doen\u00e7as cardiovasculares podem ser um factor de risco no contexto das terapias anti-VEGF, e as doen\u00e7as auto-imunes existentes t\u00eam de ser consideradas no contexto das terapias baseadas em inibidores de pontos de controlo [31\u201333].<\/p>\n

No ensaio AXIS fase III, a mediana PFS (HR 0,66, p<0,0001) e o SO mediano foram alcan\u00e7ados com axitinibe versus sorafenibe na segunda linha de terapia (20,1 meses versus 19,2 meses, HR 0,97, p=0,37) [34]. Al\u00e9m disso, em compara\u00e7\u00e3o com o everolimus, tanto o cabozantinib no ensaio METEOR fase III (21,4 vs. 17,1 meses, HR 0,70, p=0,0002) como o nivolumab no ensaio CheckMate-025 fase III (25,0 vs. 19,6 meses, HR 0,73, 98,5% CI 0,57-0,93, p=0,002) levaram a uma melhoria significativa no OS mediano [35,36]. No entanto, nenhum benef\u00edcio PFS foi mostrado com nivolumab (4,6 vs. 4,4 meses, HR 0,88, p=0,11) [36]. A combina\u00e7\u00e3o de lenvatinib e everolimus resultou num prolongamento significativo do PFS mediano em compara\u00e7\u00e3o com o everolimus (14,6 vs. 5,5 meses, HR 0,40, p=0,0005), mas associado a toxicidade [37,38].<\/p>\n

Terapia e gest\u00e3o dos efeitos secund\u00e1rios<\/h2>\n

O sucesso do tratamento no mRCC depende da escolha da terapia, mas tamb\u00e9m da gest\u00e3o dos efeitos secund\u00e1rios.<\/p>\n

No estudo COMPARZ, foram observados diferentes perfis de efeitos secund\u00e1rios sob sunitinibe e pazopanibe, o que pode influenciar a escolha individual da subst\u00e2ncia [26]. Fadiga, s\u00edndrome do p\u00e9 de m\u00e3o e mucosite oral aumentaram no bra\u00e7o do solitinibe e alteraram os n\u00edveis de enzimas hep\u00e1ticas e a perda de peso aumentou no bra\u00e7o do pazopanibe. A terapia de estudo foi interrompida mais frequentemente no grupo do pazopanibe do que no grupo do solitinibe devido a efeitos adversos [26].<\/p>\n

As an\u00e1lises farmacol\u00f3gicas retrospectivas indicam que uma maior exposi\u00e7\u00e3o solaritinibe est\u00e1 associada a melhores resultados cl\u00ednicos mas tamb\u00e9m a uma maior taxa de eventos adversos [39]. Sabe-se agora por v\u00e1rios estudos que o ajustamento do regime de tratamento do sunitinibe de “4 semanas de terapia\/2 semanas de repouso (4\/2)” para “2 semanas de terapia\/1 semana de repouso (2\/1)” pode ajudar a reduzir os efeitos adversos mais comuns sem comprometer a efic\u00e1cia da terapia [40,41]. Isto tamb\u00e9m \u00e9 confirmado pelos dados do futuro registo STAR-TOR, do mundo real, na Alemanha. Os ajustamentos da dose e\/ou do regime durante a terapia com sunitinibe resultaram numa redu\u00e7\u00e3o dos eventos adversos comuns (excepto diarreia) e numa melhoria do SO mediano (Fig. 2)<\/strong> [42]. Os ajustamentos das doses s\u00e3o tamb\u00e9m frequentemente necess\u00e1rios e comuns durante o tratamento com pazopanibe [43].<\/p>\n

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Perspectivas<\/h2>\n

Com a agora ampla gama de op\u00e7\u00f5es de tratamento em mRCC e os agentes adicionais esperados, a quest\u00e3o da escolha e sequ\u00eancia \u00f3ptima do tratamento continua a ser uma quest\u00e3o chave. Por exemplo, a coorte EuroTARGET est\u00e1 a avaliar diferentes biomarcadores para personalizar a terapia de mRCC utilizando dados de doentes tratados com sunitinib-, pazopanib- ou sorafenib [44]. No futuro, a gest\u00e3o proactiva e individualizada da terapia e dos efeitos secund\u00e1rios ter\u00e1 tamb\u00e9m uma influ\u00eancia significativa nos resultados cl\u00ednicos.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
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  • Em risco interm\u00e9dio\/n\u00e3o favor\u00e1vel, a nefrectomia paliativa prim\u00e1ria n\u00e3o demonstrou uma vantagem sobre a terapia anti-VEGF prim\u00e1ria em termos de sobreviv\u00eancia global. Se o risco for favor\u00e1vel, a nefrectomia citoreducativa prim\u00e1ria continua a ser o padr\u00e3o.<\/li>\n
  • Na terapia de primeira linha, o sunitinibe e o pazopanibe s\u00e3o recomendados para risco favor\u00e1vel\/intermedi\u00e1rio, enquanto que o temsirolimus pode ser utilizado para risco desfavor\u00e1vel ou histologia n\u00e3o celular.<\/li>\n
  • Nivolumab\/ipilimumab pode ser utilizado se os custos forem aprovados ou no \u00e2mbito do estudo SAKK 07\/17 e agora tamb\u00e9m \u00e9 aprovado na Su\u00ed\u00e7a. O Cabozantinib, por outro lado, ainda n\u00e3o tem aprova\u00e7\u00e3o para a primeira linha.<\/li>\n
  • O tratamento de segunda linha depende de v\u00e1rios factores individuais, bem como da resposta e toxicidade durante a terapia de primeira linha.<\/li>\n
  • O ajustamento do regime de tratamento com sunitinib de “4 semanas de terapia\/2 semanas de folga (4\/2)” para “2 semanas de terapia\/1 semana de folga (2\/1)” pode ajudar a melhorar a tolerabilidade sem perda de efic\u00e1cia do tratamento.<\/li>\n<\/ul>\n

    Literatura:<\/p>\n

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      InFo ONcOLOGy & HaEMATOLOGy 2018; 6(4): 17-22.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      A compreens\u00e3o cada vez melhor das rela\u00e7\u00f5es patog\u00e9nicas do carcinoma de c\u00e9lulas renais tem contribu\u00eddo para o desenvolvimento de novos medicamentos. Estes interferem especificamente com as vias de sinaliza\u00e7\u00e3o VEGF,…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":82723,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Carcinoma met\u00e1st\u00e1tico de c\u00e9lulas renais (mRCC)","footnotes":""},"category":[11521,11524,11426,11379,11551,11507],"tags":[11957,11953,11954,11952,11956,11955,11958],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-322965","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-formacao-continua","category-nefrologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","category-urologia-pt-pt","tag-carcinoma-metastatico-de-celulas-renais","tag-directrizes","tag-efeitos-secundarios","tag-grupos-de-risco","tag-nefrectomia-pt-pt","tag-terapia-de-primeira-linha","tag-terapia-de-segunda-linha","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-19 05:32:00","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":322963,"slug":"la-gestion-individual-de-la-terapia-mejora-el-exito-del-tratamiento","post_title":"La gesti\u00f3n individual de la terapia mejora el \u00e9xito del tratamiento","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/la-gestion-individual-de-la-terapia-mejora-el-exito-del-tratamiento\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/322965","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=322965"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/322965\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/82723"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=322965"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=322965"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=322965"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=322965"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}