{"id":323939,"date":"2022-12-10T01:05:00","date_gmt":"2022-12-10T00:05:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/ha-necessidade-de-novos-medicamentos-para-a-reducao-de-lipidos-na-era-dos-inibidores-pcsk9-progresso-recente\/"},"modified":"2023-01-11T03:19:57","modified_gmt":"2023-01-11T02:19:57","slug":"ha-necessidade-de-novos-medicamentos-para-a-reducao-de-lipidos-na-era-dos-inibidores-pcsk9-progresso-recente","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/ha-necessidade-de-novos-medicamentos-para-a-reducao-de-lipidos-na-era-dos-inibidores-pcsk9-progresso-recente\/","title":{"rendered":"H\u00e1 necessidade de novos medicamentos para a redu\u00e7\u00e3o de l\u00edpidos na era dos inibidores PCSK9? Progresso recente"},"content":{"rendered":"\n

A doen\u00e7a cardiovascular (DVC) continua a ser a principal causa de morte a n\u00edvel mundial. Directrizes recentes sobre a preven\u00e7\u00e3o de HKE destacam a medida em que o colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) \u00e9 um dos mais importantes contribuintes para o HKE ateroscler\u00f3tico. Por conseguinte, \u00e9 indicada uma redu\u00e7\u00e3o eficaz do LDL-C.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A doen\u00e7a cardiovascular (DVC) continua a ser a principal causa de morte a n\u00edvel mundial [1]. As \u00faltimas estat\u00edsticas da Organiza\u00e7\u00e3o Mundial de Sa\u00fade (OMS) mostram que 17,9 milh\u00f5es de pessoas morrem anualmente de HKE em todo o mundo, o que corresponde a uma estimativa de 32% de todas as mortes. Destes, cerca de 85% s\u00e3o devidos a enfartes do mioc\u00e1rdio (ataques card\u00edacos) e acidentes vasculares cerebrais.<\/p>\n\n

Directrizes recentes sobre a preven\u00e7\u00e3o de HKE destacam a medida em que o colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) \u00e9 um dos mais importantes contribuintes para a aterosclerose HKE [2]. Como os n\u00edveis elevados de CLDL respondem \u00e0 diminui\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica, as directrizes europeias e norte-americanas relevantes para a dislipidemia apresentaram objectivos de tratamento em diferentes categorias de doentes para enfatizar a necessidade de uma diminui\u00e7\u00e3o ben\u00e9fica do CLDL em doentes com alto risco de HKE ou doentes com HKE existente. As estatinas foram estabelecidas como o padr\u00e3o de ouro para o tratamento do colesterol na preven\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria e secund\u00e1ria durante quase duas d\u00e9cadas. Nos \u00faltimos anos, o ezetimibe tem sido o segundo medicamento adicionado ao tratamento com estatina. O Ezetimibe inibe a absor\u00e7\u00e3o do colesterol do intestino e, assim, proporciona uma redu\u00e7\u00e3o adicional do colesterol LDL.<\/p>\n\n

Apesar do sucesso das estatinas, os dados do registo mostram que as terapias actualmente dispon\u00edveis s\u00e3o subutilizadas. O estudo NOR-COR (NORwegian CORonary)<\/em> publicado em 2017 mostrou que em doentes que sobreviveram a um enfarte agudo do mioc\u00e1rdio (ataque card\u00edaco), 57% tinham n\u00edveis de colesterol LDL acima de 1,8 mmol\/l; 22% acima de 2,5 mmol\/l; e 10% acima de 3,0 mmol\/l, num momento entre 2 e 36 meses ap\u00f3s o ataque card\u00edaco [3]. No estudo POLASPIRE, realizado em 2017-2018 como parte do ensaio EUROASPIRE V, os valores-alvo para o LDL-C foram alcan\u00e7ados por apenas 20% das mulheres e 25% dos homens [4]. De acordo com as directrizes actuais, estes doentes devem visar um n\u00edvel de LDL-C de 1,4 mmol\/l ou inferior [2]. Atingir as recomenda\u00e7\u00f5es actuais para concentra\u00e7\u00f5es ainda mais baixas de LDL-C \u00e9 um grande desafio na pr\u00e1tica cl\u00ednica.<\/p>\n\n

Os grupos particulares de doentes de alto risco incluem aqueles com hipercolis\u00e3o familiar-te-rin-emia (FH). Devido aos n\u00edveis elevados de colesterol desde o nascimento, os doentes com FH t\u00eam um risco muito mais elevado de HKE do que aqueles com hipercolesterolemia tardia [5]. A maioria dos doentes com FH n\u00e3o atingem os seus objectivos de tratamento com o LDL-C. Num grupo noruegu\u00eas de pessoas, 25% dos pacientes em preven\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria e apenas 8% dos pacientes em preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria atingiram objectivos de CLDL inferiores a 2,5 mmol\/l e inferiores a 1,8 mmol\/l, respectivamente, em tratamento principalmente com estatinas e ezetimibe [6]. Tal como na preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria, as directrizes conjuntas da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) e da Sociedade Europeia de Aterosclerose (EAS) de 2019 para a gest\u00e3o da dislipidemia baixaram significativamente os objectivos de tratamento da FH para LDL-C <1,8 mmol\/l na preven\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria e <1,4 mmol\/l na preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria, salientando a necessidade de novas op\u00e7\u00f5es de tratamento [7].<\/p>\n\n

Outro problema na cardio-logia preventiva \u00e9 o risco residual de eventos recorrentes em pacientes com HKE estabelecido, apesar das terapias preventivas actuais. Recentemente, foi reconhecido o papel das lipoprote\u00ednas ricas em triglic\u00e9ridos no desenvolvimento da aterosclerose e da HKE [7]. Estas part\u00edculas podem mediar a acumula\u00e7\u00e3o de colesterol dentro da \u00edntima arterial e desencadear processos pr\u00f3-inflamat\u00f3rios. Embora os fibratos tenham propriedades significativas de redu\u00e7\u00e3o dos triglic\u00e9ridos, o seu sucesso na redu\u00e7\u00e3o dos eventos cardiovasculares \u00e9 limitado, levando ao interesse em medicamentos que modificam ou reduzem os riscos cardiovasculares associados a estas lipoprote\u00ednas. Outro factor que aumenta o risco residual \u00e9 o aumento da concentra\u00e7\u00e3o de lipoprote\u00edna(a) [Lp(a)]. Lp(a) \u00e9 uma part\u00edcula gen\u00e9tica do tipo LDL caracterizada pela adi\u00e7\u00e3o de apolipoprote\u00edna(a) [apo(a)] a uma part\u00edcula \u00e0 base de apolipoprote\u00edna B100. At\u00e9 20% da popula\u00e7\u00e3o tem n\u00edveis que podem aumentar o seu risco de HKE. As grandes terapias de redu\u00e7\u00e3o de l\u00edpidos t\u00eam pouco efeito nas concentra\u00e7\u00f5es de Lp(a), mas est\u00e3o a ser desenvolvidas novas terapias baseadas no g\u00e9nero que visam especificamente o apo(a).<\/p>\n\n

No artigo seguinte, iremos rever as provas para os principais agentes lip\u00eddicos que foram recentemente introduzidos ou est\u00e3o ainda em desenvolvimento, na sequ\u00eancia da introdu\u00e7\u00e3o de estatinas e ezetimibe.<\/p>\n\n

Inibidor da subtilisina\/kexina tipo 9 (PCSK9) da proprote\u00edna convertase<\/h2>\n\n

O PCSK9 \u00e9 uma enzima que se expressa em muitos tecidos e c\u00e9lulas. Liga-se ao receptor LDL nas membranas hepat\u00f3citas, que visa o receptor para a degrada\u00e7\u00e3o intracelular nos lisossomas. Os receptores LDL que n\u00e3o est\u00e3o ligados ao PCSK9 podem ser recirculados mais de 100 vezes. O bloqueio do PCSK9 leva a um aumento dos receptores LDL funcionais, ao aumento do transporte de part\u00edculas LDL do espa\u00e7o extracelular para o espa\u00e7o intracelular e, portanto, a uma diminui\u00e7\u00e3o da concentra\u00e7\u00e3o de LDL-C no sangue (Fig. 1). <\/span>Os dois primeiros inibidores PCSK9, alirocumab e evolocumab, foram aprovados pela Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos (EMA) e pela Food and Drug Administration (FDA) em 2015 como injec\u00e7\u00f5es uma vez em cada quinzena ou uma vez por m\u00eas. Uma meta-an\u00e1lise recente em pacientes com HKE ateroscler\u00f3tico mas n\u00e3o FH, envolvendo 66 478 pacientes em 39 ensaios controlados aleatorizados, concluiu que os inibidores PCSK9 conseguiram uma redu\u00e7\u00e3o do LDL-C de cerca de 60%. Esta redu\u00e7\u00e3o foi associada a um menor risco de enfarte do mioc\u00e1rdio (risco relativo [RR], 0,80; intervalo de confian\u00e7a de 95% [KI], 0,74-0,86; p<0,0001), AVC isqu\u00e9mico (RR, 0,78; 95% CI, 0,67-0,89; p=0,0005), e revasculariza\u00e7\u00e3o coron\u00e1ria (RR, 0,83; 95% CI, 0,78-0,89; p<0,0001), em compara\u00e7\u00e3o com os valores de controlo. Contudo, os efeitos da inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9 na mortalidade por todas as causas e morte cardiovascular n\u00e3o foram estatisticamente significativos durante o per\u00edodo de observa\u00e7\u00e3o mediano de 2,3 anos; um per\u00edodo de tempo que pode ter sido demasiado curto para demonstrar efeitos na mortalidade. O estudo mais recente PCSK9, um seguimento de um dos maiores ensaios da fase III, teve um per\u00edodo de observa\u00e7\u00e3o de 8,4 anos e mostrou uma redu\u00e7\u00e3o significativa de 23% da mortalidade cardiovascular em compara\u00e7\u00e3o com o placebo [8]. A utiliza\u00e7\u00e3o destes inibidores PCSK9 n\u00e3o foi associada a um aumento do risco de eventos adversos neurocognitivos, aumento dos n\u00edveis de enzimas hep\u00e1ticas, rabdomi\u00f3lise ou diabetes mellitus new-onset [8].<\/p>\n\n

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Em ensaios aleat\u00f3rios e duplo-cegos de alirocumab e evolocumab em doentes com FH heterozig\u00f3tico em terapia de redu\u00e7\u00e3o de l\u00edpidos est\u00e1veis, principalmente com estatinas e ezetimibe, as concentra\u00e7\u00f5es de LDL-C foram reduzidas em 50-60 para cerca de 1,8 mmol\/l [9,10]. Cerca de 60% dos doentes podem atingir objectivos de tratamento com LDL-C abaixo de 1,8 mmol\/l [8,9]. Os resultados dos ensaios de tratamento a longo prazo com alirozumabe e evolocumabe com r\u00f3tulo aberto t\u00eam sido encorajadores, com n\u00edveis sustentados de CLDL mais baixos, baixas taxas de descontinua\u00e7\u00e3o devido a efeitos secund\u00e1rios e baixa preval\u00eancia de anticorpos antidroga [11,12]. Na rara condi\u00e7\u00e3o de FH homozigotos (ou seja, muta\u00e7\u00f5es causadoras de FH herdadas de ambos os pais), pouca ou nenhuma actividade residual do receptor LDL permanece. Portanto, os medicamentos que actuam atrav\u00e9s da upregula\u00e7\u00e3o de receptores LDL, incluindo estatinas e ezetimibe, t\u00eam um efeito limitado. Os inibidores PCSK9 tamb\u00e9m upregulam os receptores LDL, mas em pacientes homozigotos de FH que t\u00eam alguma fun\u00e7\u00e3o residual do receptor LDL, os inibidores PCSK9 podem ser eficazes em diferentes graus [13,14].<\/p>\n\n

Inclisiran<\/h2>\n\n

Inclisiran (Leqvio\u00ae) \u00e9 um pequeno RNA interferente (siRNA) que inibe a tradu\u00e7\u00e3o da prote\u00edna PCSK9 (Fig. 1) <\/span>. Tr\u00eas ensaios que registaram doentes com FH heterozig\u00f3tico ou HKE existente investigaram a efic\u00e1cia deste f\u00e1rmaco, para al\u00e9m das estatinas [15]. O principal desfecho nestes ensaios foi a redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de LDL-C, e o medicamento ou placebo foi administrado subcutaneamente na linha de base e nos meses 3, 9 e 15. Globalmente, a redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de LDL-C foi de cerca de 45%. At\u00e9 agora, nenhum estudo documentou um benef\u00edcio para a morbidade ou mortalidade, mas estes est\u00e3o em curso. A Inclisiran foi aprovada para comercializa\u00e7\u00e3o pela EMA em 2020 e pela FDA em 2021. Curiosamente, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) no Reino Unido endossou a sua utiliza\u00e7\u00e3o na pr\u00e1tica geral no Reino Unido, mesmo antes da publica\u00e7\u00e3o de quaisquer estudos de resultados. Uma das vantagens do Inclisiran \u00e9 a sua farmacocin\u00e9tica, que leva a uma redu\u00e7\u00e3o permanente das concentra\u00e7\u00f5es de LDL-C. O Inclisiran \u00e9 administrado a 0 e tr\u00eas meses e depois duas vezes por ano, o que garante um melhor cumprimento (ader\u00eancia \u00e0 terapia). Por outro lado, os poss\u00edveis acontecimentos adversos podem persistir, mas o seu perfil de seguran\u00e7a permanece excelente at\u00e9 \u00e0 data. Em todos os estudos, o Inclisiran foi utilizado juntamente com um tratamento comprovado de redu\u00e7\u00e3o de l\u00edpidos.<\/p>\n\n

Lomitapide<\/h2>\n\n

A lomitapida, um inibidor da prote\u00edna de transfer\u00eancia dos triglic\u00e9ridos microssomais, inibe a forma\u00e7\u00e3o da apolipoprote\u00edna B, que cont\u00e9m lipoprote\u00ednas no intestino e no f\u00edgado, e assim baixa o LDL-C s\u00e9rico, independentemente dos receptores LDL (Fig. 2)<\/span>. As concentra\u00e7\u00f5es de LDL-C dependentes da dose podem ser reduzidas em cerca de 50% [16]. O tratamento adicional com lomitapida pode prolongar os intervalos entre a af\u00e9rese LDL em pacientes seleccionados e motivados com FH homozigotos. Os efeitos secund\u00e1rios incluem dist\u00farbios gastrointestinais, aumento das enzimas hep\u00e1ticas e aumento da gordura hep\u00e1tica. Lomitapide (Lojuxta\u00ae) foi aprovado em 2013 para o tratamento de FH homozigotos em adultos. Por outro lado, os custos s\u00e3o muito elevados, o que limita a disponibilidade.<\/p>\n\n

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\u00c1cido bemped\u00f3ico<\/h2>\n\n

O \u00e1cido bemped\u00f3ico \u00e9 aprovado na Uni\u00e3o Europeia (Nilemdo\u00ae) e nos Estados Unidos (Nexletol\u00ae) para o tratamento da hipercolesterolemia. Como pr\u00f3-f\u00e1rmaco, o \u00e1cido bemped\u00f3ico requer activa\u00e7\u00e3o por uma cadeia muito longa acyl- CoA synthetase-1, que se expressa principalmente no f\u00edgado (mas n\u00e3o no m\u00fasculo esquel\u00e9tico). O metabolito activo inibe a adenosina trifosfato citrato lisase, uma enzima essencial na via de s\u00edntese do colesterol a montante da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductase (Fig. 3) <\/span>. Tal como as estatinas, a inibi\u00e7\u00e3o da s\u00edntese do colesterol leva \u00e0 upregula\u00e7\u00e3o dos receptores LDL e, portanto, \u00e0 elimina\u00e7\u00e3o de part\u00edculas LDL. Com uma meia-vida de 15-24 horas, o \u00e1cido bemped\u00f3ico pode ser administrado oralmente uma vez por dia. Como monoterapia, o \u00e1cido bemped\u00f3ico reduziu as concentra\u00e7\u00f5es de LDL-C at\u00e9 25% (subtra\u00eddo por placebo) em doentes com valores de base de 3,4-5,7 mmol\/l [17].<\/p>\n\n

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Como mencionado anteriormente, surgiu a necessidade de alcan\u00e7ar maiores redu\u00e7\u00f5es no LDL-C do que as alcan\u00e7adas apenas com estatinas, e o \u00e1cido bemped\u00f3ico pode desempenhar um papel. Nos doentes que recebem terapia com estatinas de fundo, cujos n\u00edveis de colesterol LDL se mantiveram entre 3,0 e 5,7 mmol\/l, o \u00e1cido bemped\u00f3ico 180 mg di\u00e1rios reduziu ainda mais o colesterol LDL em ~20%, apesar de visar a mesma via de bioss\u00edntese de colesterol que as estatinas, mas atrav\u00e9s de diferentes enzimas [18]. As taxas de eventos adversos, incluindo sintomas relacionados com os m\u00fasculos, foram semelhantes \u00e0s do placebo [19]. Do mesmo modo, em doentes com doen\u00e7a cardiovascular ateroscler\u00f3tica ou FH ou ambos cujos n\u00edveis de colesterol LDL permaneceram >1,8 mmol\/l com terapia lip\u00eddica maximamente tolerada (incluindo estatina), foram observadas redu\u00e7\u00f5es no colesterol LDL de 17-18 [20]. Num estudo paralelo de doentes semelhantes com n\u00edveis de colesterol LDL >2,6 mmol\/l no seu primeiro exame, observou-se uma redu\u00e7\u00e3o correspondente em que os doentes n\u00e3o precisavam de tomar uma estatina para participar no estudo [21]. Os efeitos secund\u00e1rios comuns do \u00e1cido bemped\u00f3ico s\u00e3o o aumento do \u00e1cido \u00farico [20,21] e um aumento da gota [21,22]. Numa recente meta-an\u00e1lise [21] foi indicada uma tend\u00eancia para o agravamento da fun\u00e7\u00e3o renal.<\/p>\n\n

Nos \u00faltimos anos, surgiu a necessidade de gerir os l\u00edpidos em doentes que n\u00e3o podem tolerar estatinas. Enquanto os ensaios controlados aleat\u00f3rios mostram baixas taxas de sintomas musculares, os dados observacionais sugerem que at\u00e9 um ter\u00e7o dos doentes tratados com estatina relatam uma intoler\u00e2ncia absoluta ou incapacidade de tomar doses adequadas para cumprir os objectivos do LDL-C [22]. Num n\u00famero consider\u00e1vel de pacientes, os sintomas que s\u00e3o considerados efeitos secund\u00e1rios das estatinas s\u00e3o provavelmente efeitos nocebo. Estudos em doentes com sintomas relacionados com os m\u00fasculos durante a terapia com estatina mostram que a maioria das pessoas \u00e9 incapaz de distinguir as fases da terapia com placebo das fases da terapia com estatina [23,24]. Os estudos foram orientados para a utiliza\u00e7\u00e3o de \u00e1cido bemped\u00f3ico em doentes com intoler\u00e2ncia \u00e0s estatinas [25] e como terapia complementar ao ezetimibe [26]. Em doentes com intoler\u00e2ncia \u00e0 estatina, os n\u00edveis de LDL-C de 4,1 mmol\/l, dos quais 21% foram observados [25]. Num estudo de doentes intolerantes \u00e0 estatina que tomavam ezetimibe, um ter\u00e7o dos quais estava a tomar uma dose baixa de estatina, as concentra\u00e7\u00f5es de LDL-C foram reduzidas em >28% [27]. O \u00e1cido bemped\u00f3ico foi bem tolerado por estes grupos de doentes, sem aumento dos sintomas musculares.<\/p>\n\n

Dado o custo dos inibidores PCSK9, os estudos de acompanhamento procuraram atingir n\u00edveis de LDL-C t\u00e3o baixos como os fornecidos pelos inibidores PCSK9. Num estudo de \u00e1cido bemped\u00f3ico em dose fixa mais ezetimibe, em doentes de alto risco cardiovascular com um CLDL de base m\u00e9dia de 3,9 mmol\/l apesar da terapia com estatina m\u00e1xima, as redu\u00e7\u00f5es nos n\u00edveis de CLDL foram substanciais (>38%), embora inferiores \u00e0s esperadas com um inibidor PCSK9 [28]. A terapia tripla com \u00e1cido bemped\u00f3ico, ezetimibe e atorvastatina (20 mg\/dia) resultou numa redu\u00e7\u00e3o equivalente de >64% do LDL-C, como seria de esperar com um inibidor PCSK9 [29], embora n\u00e3o tenham sido publicados estudos frente-a-frente. A adi\u00e7\u00e3o de \u00e1cido bemped\u00f3ico juntamente com a terapia de fundo com evolocumab 420 mg uma vez por m\u00eas reduziu significativamente o LDL-C em quase 30% [29].<\/p>\n\n

Em geral, as redu\u00e7\u00f5es nos n\u00edveis de LDL-C com \u00e1cido bemped\u00f3ico parecem ser um pouco maiores nos grupos de doentes que n\u00e3o tomam uma estatina [18\u201320]. Em rela\u00e7\u00e3o a outras frac\u00e7\u00f5es lip\u00eddicas, o \u00e1cido bemped\u00f3ico reduz a apolipoprote\u00edna B, triglic\u00e9ridos e concentra\u00e7\u00f5es de colesterol lipoproteico de densidade n\u00e3o-alta (n\u00e3o-HDL-C). As redu\u00e7\u00f5es nos n\u00edveis de PRC observadas em v\u00e1rios estudos podem ser promissoras, mas requerem uma maior compreens\u00e3o do mecanismo [21,22,26].<\/p>\n\n

O papel do \u00e1cido bemped\u00f3ico no futuro parece ser em (1) pacientes que s\u00e3o intolerantes \u00e0 estatina combinados com outros agentes tolerados de redu\u00e7\u00e3o de l\u00edpidos e (2) pacientes que necessitam de terapias adicionais para alcan\u00e7ar os objectivos do CLDL. O estudo de resultados cardiovasculares em curso (CLEAR Outcome) em doentes com historial de, ou com elevado risco de HKE, intoler\u00e2ncia \u00e0 estatina e n\u00edveis de LDL-C \u22652.6 mmol\/l ir\u00e1 esclarecer melhor o papel do medicamento e se as potenciais redu\u00e7\u00f5es nos par\u00e2metros cl\u00ednicos se relacionam exclusivamente com a redu\u00e7\u00e3o dos l\u00edpidos ou tamb\u00e9m com uma redu\u00e7\u00e3o do PCR.<\/p>\n\n

Devido aos elevados custos, como mencionado, a disponibilidade dos inibidores PCSK9 \u00e9 limitada. Com o advento de biosimilares e outras formas de inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9, os pre\u00e7os podem baixar no futuro e esta terapia eficaz e bem tolerada pode tornar-se dispon\u00edvel para um maior n\u00famero de pacientes.<\/p>\n\n

Triglic\u00e9ridos\/ hiperlipidemia combinada – terapias orientadas<\/h2>\n\n

Os triglic\u00e9ridos elevados apesar das terapias de redu\u00e7\u00e3o de LDL-C s\u00e3o um dos problemas mais comuns na pr\u00e1tica cl\u00ednica. Os doentes com hipertriglic\u00e9ridosemia podem estar em elevado risco residual de doen\u00e7a cardiovascular [30]. Dado que o estilo de vida est\u00e1 a emergir como causa principal de hipertrigliceridemia em doentes com s\u00edndrome metab\u00f3lico, obesidade abdominal ou diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), bem como em pessoas que consomem demasiado \u00e1lcool ou que s\u00e3o fisicamente inactivas, que mais pode um m\u00e9dico fazer para abordar estes factores de risco? Enquanto dieta, actividade e perda de peso s\u00e3o pedras angulares do tratamento, a gen\u00e9tica e outros factores n\u00e3o-modific\u00e1veis tamb\u00e9m desempenham um papel. Por exemplo, os pacientes com hiperlipidemia combinada familiar s\u00e3o comuns na pr\u00e1tica cl\u00ednica e podem ter hipertriglic\u00e9ridosemia apesar do peso corporal normal [31]. Uma condi\u00e7\u00e3o muito rara \u00e9 a s\u00edndrome monog\u00e9nica da hipercilomicronaemia familiar.<\/p>\n\n

As provas epidemiol\u00f3gicas e gen\u00e9ticas t\u00eam apoiado a hip\u00f3tese de que as variantes de v\u00e1rios genes-chave do metabolismo dos triglic\u00e9ridos que afectam os triglic\u00e9ridos e as lipoprote\u00ednas ricas em triglic\u00e9ridos e residuais est\u00e3o causalmente associadas \u00e0s doen\u00e7as cardiovasculares e \u00e0 mortalidade geral [32]. Atrav\u00e9s desta evid\u00eancia, surgiram novas terapias que visam estas manifesta\u00e7\u00f5es.<\/p>\n\n

\u00c1cido eicosapentaen\u00f3ico<\/h2>\n\n

Os suplementos de \u00f3leo de peixe t\u00eam sido tocados h\u00e1 d\u00e9cadas pelos seus efeitos cardiovasculares positivos. Tamb\u00e9m t\u00eam sido amplamente utilizados na pr\u00e1tica cl\u00ednica para reduzir as concentra\u00e7\u00f5es de triglic\u00e9ridos, mas estudos com \u00e1cidos gordos \u00f3mega 3 n\u00e3o demonstraram a sua protec\u00e7\u00e3o em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 HKE [33]. Portanto, os resultados do estudo REDUCE-IT (Reduction of Cardioascular Events with Icosapent Ethyl-Interention Trial <\/em>) vieram como uma surpresa. Os doentes que recebem diariamente 4 g de icosapente-etilo ou um \u00f3leo mineral contendo placebo apresentaram uma redu\u00e7\u00e3o de 25% no desfecho prim\u00e1rio de um composto de morte cardiovascular, enfarte do mioc\u00e1rdio n\u00e3o fatal (ataque card\u00edaco), acidente vascular cerebral n\u00e3o fatal, revasculariza\u00e7\u00e3o coron\u00e1ria ou angina inst\u00e1vel [34]. An\u00e1lises posteriores mostraram um benef\u00edcio consistente para todos os subgrupos de doentes e uma redu\u00e7\u00e3o de 31% em (primeiro e subsequentes) eventos isqu\u00e9micos [35]. A maioria dos pacientes inclu\u00eddos no estudo basearam-se num HKE existente (71%); quase 60% tinham diabetes e o n\u00edvel m\u00e9dio de triglic\u00e9ridos era de 2,4 mmol\/l. Por exemplo, a redu\u00e7\u00e3o impressionante ocorreu num grupo de pacientes com elevado risco cardiovascular, bem mais de 90% dos quais foram tratados com estatinas de intensidade moderada ou alta.<\/p>\n\n

Desde esta publica\u00e7\u00e3o, as quest\u00f5es t\u00eam-se centrado na diferen\u00e7a entre o icosapentaen\u00f3ico, que foi utilizado no estudo REDUCE-IT, e o \u00e1cido carbox\u00edlico \u00f3mega 3, que \u00e9 uma mistura de \u00e1cido eicosapentaen\u00f3ico (EPA) e \u00e1cido docosahexaen\u00f3ico. Este composto foi utilizado numa dose de 4 g\/dia no estudo STRENGTH (Statin Residual Risk Reduction with Epanoa in High Cardioascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia <\/em>), um estudo que n\u00e3o mostrou qualquer redu\u00e7\u00e3o nos eventos cardiovasculares [36]. Ainda n\u00e3o foi poss\u00edvel esclarecer completamente se estas diferen\u00e7as podem ser atribu\u00eddas a poss\u00edveis danos do \u00e1cido docosahexaen\u00f3ico ou \u00e0 dosagem mais elevada de EPA no estudo REDUCE-IT em compara\u00e7\u00e3o com o estudo STRENGTH. Outra explica\u00e7\u00e3o que tem sido sugerida \u00e9 a escolha de placebo no julgamento REDUCE-IT. No grupo de controlo do \u00f3leo mineral, os n\u00edveis de LDL-C, apolipoprote\u00edna B e prote\u00edna C reactiva aumentaram 10,9%, 7,8% e 32,3%, respectivamente, sugerindo que os benef\u00edcios do icosapente-etilo podem ter sido parcialmente confundidos por danos no grupo de controlo [34,37]. No entanto, a EPA pode ter propriedades que atenuem algumas destas diferen\u00e7as.<\/p>\n\n

Os mecanismos dos benef\u00edcios observados no ensaio REDUCE-IT podem ser multifactoriais, uma vez que as redu\u00e7\u00f5es de risco observadas excederam as expectativas para o grau de redu\u00e7\u00e3o dos triglic\u00e9ridos. Em m\u00e9dia, o n\u00edvel de triglic\u00e9ridos diminuiu 18,3% (-0,44 mmol\/l) no grupo icosapente-etilo, enquanto que aumentou 2,2% no grupo placebo. Devido \u00e0 varia\u00e7\u00e3o dos triglic\u00e9ridos, cerca de 10% dos participantes tinham n\u00edveis normais, mas as redu\u00e7\u00f5es de risco eram consistentes em todos os n\u00edveis de triglic\u00e9ridos de base. Os \u00e1cidos gordos omega-3 podem reduzir a inflama\u00e7\u00e3o, influenciar as arritmias card\u00edacas devido \u00e0 modula\u00e7\u00e3o da fluidez da membrana e atenuar a forma\u00e7\u00e3o e progress\u00e3o da placa ateroscler\u00f3tica [38]. Embora, por um lado, tenha havido uma redu\u00e7\u00e3o significativa de 30% de mortes card\u00edacas s\u00fabitas no grupo icosapente-et\u00edlico no ensaio REDUCE-IT (uma an\u00e1lise terci\u00e1ria), a taxa de fibrila\u00e7\u00e3o atrial foi significativamente mais elevada no grupo icosapente-et\u00edlico do que no grupo placebo (5,3% contra 3,9%) [34].<\/p>\n\n

Apesar de algumas incertezas, uma revis\u00e3o do icosapent-etilo (Vazkepa\u00ae<\/sup>) pela EMA em 2021 para aprova\u00e7\u00e3o do medicamento como tratamento para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em pacientes tratados com estatinas de alto risco com triglic\u00e9ridos elevados (\u22651,7 mmol\/l) e HKE existente (ou diabetes e um ou mais factores de risco cardiovascular adicionais).<\/p>\n\n

Pemafibrate<\/h2>\n\n

Os fibratos s\u00e3o agonistas activados por proliferadores peroxis\u00f3micos (PPAR) que t\u00eam sido usados como f\u00e1rmacos que diminuem os triglic\u00e9ridos durante d\u00e9cadas. Como a maioria dos estudos incluiu uma vasta gama de participantes, os seus efeitos cardioprotectores foram questionados e s\u00e3o principalmente observados em subgrupos com hipertriglic\u00e9ridosemia [39]. O Pemafibrate destaca-se como um novo modulador PPAR-\u03b1 altamente selectivo que leva a redu\u00e7\u00f5es significativas nos triglic\u00e9ridos e part\u00edculas residuais de colesterol. Contudo, um estudo recente n\u00e3o encontrou redu\u00e7\u00f5es significativas em n\u00e3o-HDL-C [40], sugerindo que os potenciais efeitos ben\u00e9ficos podem estar principalmente relacionados com redu\u00e7\u00f5es nos res\u00edduos de triglic\u00e9ridos e triglic\u00e9ridos. O estudo PROMINENTE em curso (Pemafibrate to Reduce Cardio ascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes <\/em>) inscreveu mais de 10 000 participantes com T2DM (preven\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria ou secund\u00e1ria), triglic\u00e9ridos de 2,26-5,64 mmol\/l e n\u00edveis HDL-C <1,03 mmol\/l aleat\u00f3rio para pemafibrar ou placebo, com o ponto final do estudo determinado por eventos. Os resultados ser\u00e3o apresentados em breve [41]. Resultados positivos poderiam melhorar significativamente o tratamento de pacientes com T2DM.<\/p>\n\n

Apolipoprote\u00edna C-III e terapias proteicas semelhantes \u00e0 angiopoietina<\/h2>\n\n

O controlo do metabolismo dos triglic\u00e9ridos envolve uma s\u00e9rie de prote\u00ednas e vias enzim\u00e1ticas. Triglic\u00e9ridos em quil\u00f3meros e lipoprote\u00ednas de muito baixa densidade s\u00e3o submetidos a lip\u00f3lise intravascular por lipoprote\u00edna lipase para libertar \u00e1cidos gordos livres para serem utilizados ou armazenados como combust\u00edvel. As prote\u00ednas centrais que regulam estes processos s\u00e3o a apolipoprote\u00edna C-III (ApoCIII), a prote\u00edna tipo angiopoietina 3 (ANGPTL3), e a ANGPTL4, todos potentes inibidores da lipoprote\u00edna lipase (Fig. 4)<\/span>.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

A evid\u00eancia gen\u00e9tica liga as variantes de ApoCIII com n\u00edveis reduzidos de triglic\u00e9ridos e risco cardiovascular [42]. Al\u00e9m disso, o ApoCIII parece contribuir para a aterogenicidade de v\u00e1rias lipoprote\u00ednas \u00e0s quais est\u00e1 ligado, incluindo o HDL [43]. Notavelmente, o baixo risco de HKE em heterozigotos com perda de fun\u00e7\u00e3o ApoCIII parece ser mediado pela sua associa\u00e7\u00e3o com baixo colesterol residual em vez de baixo LDL-C [44], estabelecendo ainda mais o papel dos res\u00edduos de triglic\u00e9ridos na aterosclerose. Estes conhecimentos da gen\u00e9tica e da fisiopatologia actuaram como catalisadores fundamentais para o desenvolvimento de medicamentos terap\u00eauticos contra a hipertrigliceridemia, inibindo o ApoCIII.<\/p>\n\n

Um estudo recente concluiu que os n\u00edveis de ANGPTL3 continuaram a ser determinantes independentes dos eventos cardiovasculares depois de se ajustarem aos factores de risco tradicionais e aos medicamentos para baixar os l\u00edpidos [45].<\/p>\n\n

Consequentemente, ficou demonstrado que as muta\u00e7\u00f5es por perda de fun\u00e7\u00e3o no gene ANGPTL3 est\u00e3o associadas \u00e0 hipobeta-lipoproteinemia e \u00e0 redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de triglic\u00e9ridos e dos n\u00edveis de colesterol LDL e HDL, bem como ao risco de doen\u00e7a coron\u00e1ria [44], enquanto as muta\u00e7\u00f5es no gene ANGPTL4 est\u00e3o associadas \u00e0 redu\u00e7\u00e3o dos triglic\u00e9ridos e ao aumento dos n\u00edveis de colesterol HDL [45]. Os pacientes com defici\u00eancia de ANGPTL3 n\u00e3o apresentaram aterosclerose coron\u00e1ria [46], o que levou \u00e0 conclus\u00e3o de que os bloqueadores de ANGPTL3 poderiam ser agentes redutores de risco promissores. Por outro lado, o desenvolvimento de inibidores angptl4 foi dificultado pela observa\u00e7\u00e3o de les\u00f5es lipogranulomatosas no intestino de ratos com defici\u00eancia de angptl4.<\/p>\n\n

Evinacumab<\/h2>\n\n

Evinacumab \u00e9 um anticorpo monoclonal totalmente humano que se liga aos inibidores angptl3 e os inibe, aumentando assim a actividade da lipoprote\u00edna lipase (Fig. 5) <\/span>. Evinacumab baixa os n\u00edveis elevados de triglic\u00e9ridos, mas n\u00e3o em doentes com triglic\u00e9ridos gravemente elevados devido \u00e0 falta de actividade lipoproteica na rara s\u00edndrome de hipercilomicronaemia familiar [47,48]. A Evinacumab tamb\u00e9m baixa os n\u00edveis de LDL-C atrav\u00e9s de um mecanismo independente dos receptores LDL que n\u00e3o \u00e9 totalmente compreendido. Num estudo recente da fase 3 em doentes com FH homozigotos, as infus\u00f5es intravenosas mensais de evinacumabe reduziram os n\u00edveis de colesterol LDL em 47% (49% versus placebo) e pareceram ser uma nova op\u00e7\u00e3o de tratamento promissora para estes doentes dif\u00edceis de tratar [49]. Os sintomas semelhantes aos da gripe eram mais comuns em doentes que recebiam evinacumabe. Os efeitos secund\u00e1rios a longo prazo na aterosclerose e na gravidez s\u00e3o registados a partir de um registo de utilizadores em curso. Evinacumab (Evkeeza\u00ae) foi aprovado em 2021 para o tratamento de FH homozigotos com 12 anos de idade ou mais.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Vupanorsen<\/h2>\n\n

Vupanorsen \u00e9 um oligonucle\u00f3tido antisenso em ANGPTL3 mRNA que est\u00e1 a ser desenvolvido como um tratamento potencial para a dislipidemia [50]. Em doentes com diabetes, esteatose hep\u00e1tica (f\u00edgado gordo) e hipertrigliceridemia, o medicamento reduziu significativamente os triglic\u00e9ridos e o colesterol total e n\u00e3o-HDL sem reduzir a contagem de plaquetas [51].<\/p>\n\n

Volanesorsen<\/h2>\n\n

Volanesorsen \u00e9 um oligonucle\u00f3tido antisense contra o mRNA de Apo-CIII que reduz muito os n\u00edveis de triglic\u00e9ridos e ApoCIII atrav\u00e9s de vias independentes da lipoprote\u00edna lipase (Fig. 4)<\/span>. Os ensaios cl\u00ednicos aleat\u00f3rios controlados demonstraram uma redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de triglic\u00e9ridos de cerca de 70% e uma redu\u00e7\u00e3o do risco de pancreatite aguda associada \u00e0 hipertrigliceridemia [52]. Foi dado um passo significativo no tratamento de doen\u00e7as raras em doentes com s\u00edndrome de quilomicronaemia familiar, uma doen\u00e7a gen\u00e9tica rara e potencialmente fatal devido \u00e0 perda de actividade lipoproteica, caracterizada por quilomicronaemia com pancreatite recorrente e poucas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas. Os Volanesorsen baixaram os n\u00edveis de triglic\u00e9ridos em 77%, e a maioria dos participantes atingiu n\u00edveis de triglic\u00e9ridos inferiores a 8,5 mmol, um limiar associado a um risco significativamente reduzido de pancreatite [53]. A Volansorsen baixou a apolipoprote\u00edna B-48 em 76%, mas aumentou a LDL-C em 136% e a apolipoprote\u00edna B total em 20%. Embora estes resultados possam reflectir um poss\u00edvel aumento do risco cardiovascular, os n\u00edveis de lipoprote\u00ednas aterog\u00e9nicas foram muito baixos, como \u00e9 tipicamente visto em doentes com quilomicronaemia familiar.<\/p>\n\n

Um efeito adverso importante do vulanesorsen \u00e9 a trombocitopenia, o que levou a FDA a recusar a aprova\u00e7\u00e3o, bem como as preocupa\u00e7\u00f5es sobre hemorragias graves. No entanto, a trombocitopenia \u00e9 invertida ao parar a droga. A EMA aprovou o volanesorsen (Waylivra\u00ae) em pacientes adultos com s\u00edndrome de quilomicronemia familiar em 2019.<\/p>\n\n

Olezarsen<\/h2>\n\n

Olezarsen \u00e9 um oligonucle\u00f3tido antisenso que visa o mRNA hep\u00e1tico ApoCIII para inibir a produ\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas ApoCIII (Fig. 4).<\/span> Num estudo recente, o tratamento com olezarsen durante 6-12 meses com triglic\u00e9ridos dose-dependente de 23-60, sem altera\u00e7\u00f5es na contagem de plaquetas, fun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica ou renal, em participantes com triglic\u00e9ridos elevados e alto risco cardiovascular ou doen\u00e7a cardiovascular [51].<\/p>\n\n

Terapias contra lipoprote\u00ednas elevadas (A)<\/h2>\n\n

A liga\u00e7\u00e3o entre a Lp(a) elevada e a doen\u00e7a cardiovascular foi estabelecida atrav\u00e9s de estudos ap\u00f3s a mol\u00e9cula ter sido identificada em 1968 por Berg em Oslo, Noruega. Uma meta-an\u00e1lise de estudos prospectivos encontrou um aumento aproximado no risco de doen\u00e7a coron\u00e1ria de 1,16 (1,11-1,22) por 3,5 vezes a concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a), diminuindo apenas ligeiramente para 1,13 (1,09-1,18) ap\u00f3s ajustamento [54].<\/p>\n\n

Foram tamb\u00e9m demonstradas associa\u00e7\u00f5es entre Lp(a) e mortalidade, bem como acidente vascular cerebral, doen\u00e7a arterial perif\u00e9rica e estenose da v\u00e1lvula a\u00f3rtica calcificada. Esta breve revis\u00e3o visa apenas terapias espec\u00edficas para apo(a). Pensa-se que embora alguns estudos tenham descoberto que a redu\u00e7\u00e3o da Lp(a) em 20% a 25% n\u00e3o representava um risco cardiovascular reduzido para al\u00e9m da redu\u00e7\u00e3o concomitante da LDL-C, esta observa\u00e7\u00e3o pode ser explicada pelo pressuposto de que s\u00e3o necess\u00e1rias grandes redu\u00e7\u00f5es nos n\u00edveis absolutos, uma vez que estudos das seguintes terapias inovadoras encontraram [55].<\/p>\n\n

Pelacarsen<\/h2>\n\n

Pelacarsen \u00e9 o oligonucle\u00f3tido antisenso que visa a produ\u00e7\u00e3o de apo(a) hep\u00e1tico e tem feito o maior progresso nos ensaios que foram conclu\u00eddos ou iniciados (Fig. 6)<\/span>. Em compara\u00e7\u00e3o com placebo, os pelacaresen reduziram os n\u00edveis de Lp(a) de forma dose-dependente e consistente at\u00e9 80% em doentes com n\u00edveis elevados e HKE existentes [56].<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Al\u00e9m disso, foram observadas diminui\u00e7\u00f5es de fosfol\u00edpidos oxidados na apolipoprote\u00edna B e apo(a), componentes da Lp(a) suscept\u00edveis de ter efeitos pr\u00f3-inflama\u00e7\u00e3o-ma-articulares. O estudo Lp(a) HORIZON \u00e9 um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multic\u00eantrico para avaliar o efeito dos pelacaresen nos eventos cardiovasculares em pacientes com concentra\u00e7\u00f5es existentes de HKE e LP(a) \u2265175 nmol\/l [57].<\/p>\n\n

Pequena terapia interventiva de ARN<\/h2>\n\n

Olpasiran, uma pequena mol\u00e9cula interferente concebida para inibir directamente o ARN do mensageiro Lp(a), mostrou redu\u00e7\u00f5es grandes, dependentes da dose e duradouras de 71% a 97% nas concentra\u00e7\u00f5es de Lp(a) com efeitos que duram v\u00e1rios meses [58]. Recentemente, tornaram-se conhecidos os resultados de um estudo de escalonamento de outra pequena terapia de RNA interventiva (SLN360), que inibe a tradu\u00e7\u00e3o do gene de codifica\u00e7\u00e3o apo(A) em hepat\u00f3citos e foi tamb\u00e9m administrada como dose \u00fanica. Foram observadas redu\u00e7\u00f5es m\u00e9dias de 98% de Lp(a) no grupo que recebeu a dose mais elevada ap\u00f3s at\u00e9 150 dias [59]. As quest\u00f5es de seguran\u00e7a relacionadas com estas duas terapias exigir\u00e3o estudos mais longos e maiores.<\/p>\n\n

Conclus\u00e3o<\/h2>\n\n

No seu conjunto, existe uma necessidade n\u00e3o satisfeita de terapias mais eficazes para reduzir os l\u00edpidos, bem como uma expans\u00e3o do actual arsenal terap\u00eautico. Os recentes avan\u00e7os na farmacoterapia sugerem uma s\u00e9rie de poss\u00edveis vias mecanicistas e farmacol\u00f3gicas que est\u00e3o a ser utilizadas com o objectivo de levar mais pacientes a alvos lip\u00eddicos. O campo est\u00e1 a avan\u00e7ar mais rapidamente do que nas \u00faltimas d\u00e9cadas e poder\u00e1 haver mudan\u00e7as significativas na forma como abordarmos a carga ateroscler\u00f3tica global no futuro.<\/p>\n\n

Fonte: Este artigo \u00e9 uma publica\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria, uma tradu\u00e7\u00e3o do artigo original em l\u00edngua inglesa publicado na revista “Kardiol.Pol. foi publicado. A refer\u00eancia \u00e9: Cardiol.Pol 2022; 80(7-8): 741-749. doi: 10.33963\/KP.a2022.0117.<\/em><\/p>\n\n

Agradecemos a Kari C. Toverud (Certified Medical Illustrator) pelos n\u00fameros.<\/em><\/p>\n\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n\n
    \n
  • A aterosclerose continua a ser a causa mais comum de morte em todo o mundo.<\/li>\n\n\n\n
  • Grande parte do aparecimento e desenvolvimento da aterosclerose \u00e9 causada por dislipidemia.<\/li>\n\n\n\n
  • Com o advento das estatinas, ezetimibe e, mais recentemente, dos inibidores da subtilisina\/kexina tipo 9 (PCSK9) da proprote\u00edna convertase, os m\u00e9dicos de todas as especialidades t\u00eam acesso a um arsenal terap\u00eautico para lidar com este importante factor fisiopatol\u00f3gico.<\/li>\n\n\n\n
  • No entanto, existe ainda uma grande necessidade n\u00e3o satisfeita de estrat\u00e9gias de optimiza\u00e7\u00e3o para a redu\u00e7\u00e3o de lip\u00eddios farmacoterap\u00eauticos.<\/li>\n\n\n\n
  • Estes concentram-se na redu\u00e7\u00e3o de triglic\u00e9ridos (TG) ou lipoprote\u00ednas(a) [Lp(a)].<\/li>\n<\/ul>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
    1. OMS: T\u00f3picos de sa\u00fade nas doen\u00e7as cardiovasculares 2021. Dispon\u00edvel em linha: www.who.int\/news-room\/fact-sheets\/detail\/cardiovascular-diseases-(cvds) (Acesso: 28 de Abril de 2022).<\/li>\n\n\n\n
    2. Atar D, Jukema JW, Molemans B, et al: Novas directrizes de preven\u00e7\u00e3o cardiovascular: Como gerir de forma \u00f3ptima a dislipidemia e o risco cardiovascular em 2021 em pacientes que necessitam de preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria? Aterosclerose 2021; 319: 51-61, doi: 10.1016\/j.atherosclerosis.2020.12.013, indexado em Pubmed: 33476944.<\/li>\n\n\n\n
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    58. Koren MJ, Moriarty PM, Baum SJ, et al: Desenvolvimento pr\u00e9-cl\u00ednico e ensaio da fase 1 de um novo siRNA visando a lipoprote\u00edna(a). Nat Med 2022; 28(1): 96-103, doi: 10.1038\/s41591-021-01634-w, indexado em Pubmed: 35027752.<\/li>\n\n\n\n
    59. Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al: Estudo de dose \u00fanica ascendente de um pequeno RNA interferente visando a produ\u00e7\u00e3o de lipoprote\u00ednas (a) em indiv\u00edduos com n\u00edveis elevados de lipoprote\u00edna(a) plasm\u00e1tica. JAMA 2022 [Epub ahead of print], doi: 10.1001\/jama.2022.5050, indexado em Pubmed: 35368052.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      CARDIOVASC 2022; 21(4): 6-15<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      A doen\u00e7a cardiovascular (DVC) continua a ser a principal causa de morte a n\u00edvel mundial. Directrizes recentes sobre a preven\u00e7\u00e3o de HKE destacam a medida em que o colesterol lipoproteico…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":126990,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Aterosclerose","footnotes":""},"category":[11350,11367,11521,11524,11305,11551],"tags":[12154,12209,12155,12208],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-323939","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-angiologia-pt-pt","category-cardiologia-pt-pt","category-estudos","category-formacao-continua","category-medicina-interna-geral","category-rx-pt","tag-aterosclerose","tag-dilipidemia","tag-doencas-cardiovasculares","tag-redutor-lipidico","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-14 19:05:21","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":323944,"slug":"son-necesarios-nuevos-farmacos-hipolipemiantes-en-la-era-de-los-inhibidores-de-la-pcsk9-progresos-recientes","post_title":"\u00bfSon necesarios nuevos f\u00e1rmacos hipolipemiantes en la era de los inhibidores de la PCSK9? Progresos recientes","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/son-necesarios-nuevos-farmacos-hipolipemiantes-en-la-era-de-los-inhibidores-de-la-pcsk9-progresos-recientes\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/323939","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=323939"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/323939\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":323942,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/323939\/revisions\/323942"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/126990"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=323939"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=323939"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=323939"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=323939"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}