{"id":324000,"date":"2022-12-04T03:00:00","date_gmt":"2022-12-04T02:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-patogenese-e-clinica-da-doenca-heterogenea-em-vista\/"},"modified":"2022-12-04T03:00:00","modified_gmt":"2022-12-04T02:00:00","slug":"terapia-patogenese-e-clinica-da-doenca-heterogenea-em-vista","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-patogenese-e-clinica-da-doenca-heterogenea-em-vista\/","title":{"rendered":"Terapia, patog\u00e9nese e cl\u00ednica da doen\u00e7a heterog\u00e9nea em vista"},"content":{"rendered":"

O maior congresso mundial de investiga\u00e7\u00e3o sobre a patog\u00e9nese, diagn\u00f3stico e tratamento da esclerose m\u00faltipla e doen\u00e7as neurol\u00f3gicas relacionadas, ECTRIMS, reuniu mais uma vez este ano peritos de renome da investiga\u00e7\u00e3o de EM, neurologia, fisioterapia, enfermagem e \u00e1reas afins para discutir investiga\u00e7\u00e3o inovadora nas suas respectivas disciplinas.<\/strong><\/p>\n

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O congresso deste ano foi dividido nos quatro temas principais de terapia, patog\u00e9nese, cl\u00ednica e imagiologia e biomarcadores sem imagem, para facilitar aos utilizadores a descoberta do seu caminho. Os processos subjacentes ao desenvolvimento, progress\u00e3o e remeliniza\u00e7\u00e3o das les\u00f5es de EM s\u00e3o mal compreendidos. Al\u00e9m disso, o aspecto neuropatol\u00f3gico e imunopatol\u00f3gico das les\u00f5es do sistema nervoso central \u00e9 muito heterog\u00e9neo. Novas t\u00e9cnicas de imagem est\u00e3o a melhorar a nossa compreens\u00e3o dos mecanismos moleculares envolvidos na forma\u00e7\u00e3o e progress\u00e3o e desenvolvimento das les\u00f5es [1]. Estas t\u00e9cnicas de imagem real\u00e7aram o papel de genes espec\u00edficos e de certos subconjuntos celulares, o que poderia torn\u00e1-los novos alvos terap\u00eauticos. Ao concentrar-se nas margens de les\u00e3o e nos perfis de actividade gen\u00e9tica espacial, o sequenciamento in situ confirmou a apolipoprote\u00edna C1 (APOC1), a fosfoprote\u00edna 1 secretada (SPP1) e a cadeia ligeira de ferritina (FTL) como marcadores de margem em les\u00f5es mistas activas\/inactivas e activas, com n\u00edveis de express\u00e3o mais elevados em tais les\u00f5es do que no controlo. Ao olhar para estas margens de les\u00e3o com o objectivo de prever o desenvolvimento da les\u00e3o, tornou-se claro que nem toda a mat\u00e9ria branca que aparece \u00e9 realmente normal e que h\u00e1 sobreposi\u00e7\u00e3o nas assinaturas gen\u00e9ticas dos diferentes tipos de les\u00e3o.<\/p>\n

A citometria de massa por imagem (IMC) \u00e9 uma t\u00e9cnica de imagem que reproduz padr\u00f5es de colora\u00e7\u00e3o por imunofluoresc\u00eancia equivalente. Pode distinguir macr\u00f3fagos desmielinizantes da reserva residente de microglia e identificar os tipos de linf\u00f3citos presentes e subgrupos de c\u00e9lulas T e B. Esta abordagem quantitativa promete compreender melhor como a inflama\u00e7\u00e3o men\u00edngea se relaciona com a patologia cortical em doentes com EM e tem o potencial de identificar novos alvos terap\u00eauticos. Uma nova t\u00e9cnica de imagem chamada FIND-seq (Focused Interrogation of cells by Nucleic acid Detection and Sequencing) <\/em>, que se centra na comunica\u00e7\u00e3o entre microglia e astrocitos, permite a caracteriza\u00e7\u00e3o de subconjuntos patog\u00e9nicos de astrocitos. Primeiro, utilizando um modelo zebrafish, os SigmaR1-IRE1\u03b1-XBP1 foram identificados como condutores de astrocitos patog\u00e9nicos. Esta nova t\u00e9cnica capta todo o cDNA e DNA da c\u00e9lula e foi capaz de mostrar que o receptor mineralocortic\u00f3ide (NR3C2) \u00e9 um regulador negativo dos astroc\u00eddeos astroc\u00eddeos movidos a XBP1 e que a sinaliza\u00e7\u00e3o atrav\u00e9s do receptor nuclear co-repressor 2 (Ncor2) \u00e9 um regulador negativo que limita os astroc\u00eddeos patog\u00e9nicos movidos a XBP1. FIND-seq permite a investiga\u00e7\u00e3o aprofundada de subconjuntos de c\u00e9lulas raras de interesse com base na express\u00e3o de marcadores de \u00e1cido nucleico.<\/p>\n

Gest\u00e3o terap\u00eautica personalizada<\/h2>\n

H\u00e1 muitos preditores de mau progn\u00f3stico em pacientes com recidiva de esclerose m\u00faltipla remitente (RRMS), incluindo baixos n\u00edveis de vitamina D, uma elevada taxa de recidivas, a presen\u00e7a de les\u00f5es da medula espinal, sexo masculino e um EDSS mais elevado. Em compara\u00e7\u00e3o com os tratamentos de baixo impacto, os tratamentos de alto impacto (HET) demonstraram ser mais eficazes, mas acarretam efeitos secund\u00e1rios potencialmente mais graves, uma vez que a actividade da doen\u00e7a e a resposta ao tratamento variam de paciente para paciente. As directrizes para a EM recomendam o tratamento com uma HRT o mais cedo poss\u00edvel. Uma vez que a maioria das defici\u00eancias ocorre independentemente de reca\u00eddas e da actividade de resson\u00e2ncia magn\u00e9tica (RM), o tratamento deve concentrar-se nos processos patol\u00f3gicos que contribuem para a lenta perda da fun\u00e7\u00e3o neurol\u00f3gica no in\u00edcio do curso da doen\u00e7a de EM. Para planear a sequencia\u00e7\u00e3o e escalada atempada do tratamento, o estado de vacina\u00e7\u00e3o e os efeitos imunol\u00f3gicos dos tratamentos modificadores da doen\u00e7a (DMT) devem ser considerados [2].<\/p>\n

As estrat\u00e9gias de terapia intensiva precoce na EM incluem terapias intensivas cont\u00ednuas (natalizumab, fingolimod, ocrelizumab) ou terapias de indu\u00e7\u00e3o (mitoxantrone, alemtuzumab, cladribine) [3]. Um seguimento de 10 anos de 100 pacientes consecutivos com RRMS precoce e activo que tinham recebido mitoxantrona (3 ou 6 meses) mostrou que a maioria dos pacientes n\u00e3o necessitava de terapia adicional ou eram tratados com DMT de primeira linha; a taxa m\u00e9dia anual de recidivas (ARR) era baixa e a pontua\u00e7\u00e3o m\u00e9dia de EDSS permaneceu significativamente melhorada. Em pacientes com RRMS agressivo, alemtuzumab mostrou uma baixa ARR sustentada at\u00e9 oito anos e EDSS m\u00e9dio est\u00e1vel. As taxas de reca\u00edda foram associadas a um baixo risco de linfopenia grave ou reca\u00edda cl\u00ednica, mesmo ap\u00f3s indu\u00e7\u00e3o com cladribina oral (dosagem anual baseada no peso durante 2 anos). A necessidade de considerar uma terapia de desescalonamento foi salientada durante a pandemia de COVID-19, quando alguns tratamentos de EM foram associados a uma resposta atenuada \u00e0 vacina\u00e7\u00e3o COVID-19 e a um risco mais elevado de infec\u00e7\u00e3o grave por COVID-19. O estudo NOVA no RRMS mostrou que a maioria dos pacientes num regime de dosagem de natalizumab de 4 semanas pode ser mudada para um regime de dosagem de 6 semanas sem impacto na efic\u00e1cia. Do mesmo modo, um grande estudo retrospectivo mostrou que atrasar um anti-CD20 (ocrelizumab) por 4 semanas era t\u00e3o eficaz como uma dose padr\u00e3o de 6 em 6 meses.<\/p>\n

O papel dos resultados centrados no paciente<\/h2>\n

Para assegurar cuidados centrados no doente, a necessidade, aceita\u00e7\u00e3o e utiliza\u00e7\u00e3o de resultados centrados no doente (PROs) devem ser padronizados. O projecto PROMS iniciou v\u00e1rios grupos de trabalho para explorar a forma como as ORP poderiam ser integradas na pol\u00edtica de sa\u00fade e na vida quotidiana dos pacientes [4]. Os pacientes devem tornar-se eles pr\u00f3prios investigadores, ajudando a melhorar os cuidados e a encontrar solu\u00e7\u00f5es para os desafios que enfrentam na conviv\u00eancia com a EM. Atrav\u00e9s da utiliza\u00e7\u00e3o de tecnologias digitais de sa\u00fade, \u00e9 poss\u00edvel descobrir uma imagem mais precisa da progress\u00e3o da doen\u00e7a, real\u00e7ando a necessidade dos pacientes e normalizando a integra\u00e7\u00e3o das ORP nos ensaios cl\u00ednicos. Desde a pandemia de COVID 19, as tecnologias digitais de sa\u00fade t\u00eam sido cada vez mais utilizadas para avalia\u00e7\u00f5es digitais tanto em ensaios cl\u00ednicos como como meio de envolver os pacientes nos seus pr\u00f3prios cuidados. A utiliza\u00e7\u00e3o de tais dispositivos para melhorar os resultados \u00e9 comum em doen\u00e7as como a diabetes. Al\u00e9m disso, os doentes com EM podem utilizar agendas electr\u00f3nicas baseadas em telem\u00f3vel para registar e relatar a actividade cl\u00ednica di\u00e1ria, o estado psicol\u00f3gico e a qualidade de vida. Tais dispositivos podem medir o impacto de factores do mundo real na mobilidade e fornecer uma avalia\u00e7\u00e3o mais precisa da deteriora\u00e7\u00e3o da capacidade de caminhar, o que poderia prever o risco de quedas ou a progress\u00e3o silenciosa da doen\u00e7a. Em \u00faltima an\u00e1lise, o objectivo \u00e9 trabalhar com os principais intervenientes para assegurar que as ORP sejam parte integrante de todos os aspectos da pol\u00edtica e pr\u00e1tica de sa\u00fade para as pessoas com EM, e identificar a melhor forma de incorporar esta informa\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Fora de EM<\/h2>\n

A desordem do espectro da neuromielite \u00f3ptica (NMO-SD) \u00e9 uma condi\u00e7\u00e3o de vida tipicamente caracterizada por reca\u00eddas em vez de progress\u00e3o. O risco de reca\u00edda era de cerca de 30% com tratamentos convencionais. Contudo, os tratamentos de anticorpos monoclonais recentemente aprovados para anticorpos anti-aquaporina-4 (AQP4)-positivos NMO-SD demonstraram reduzir significativamente o risco de recidiva, quer administrados como monoterapia, quer como terapia adicional. Em combina\u00e7\u00e3o com os conhecimentos adquiridos com estudos imunol\u00f3gicos, pode ser poss\u00edvel desenvolver um tratamento mais individualizado para doentes com NMO-SD [5]. Os doentes com NMO-SD tratados com medicamentos mais antigos t\u00eam cerca de um ter\u00e7o de risco de reca\u00edda no espa\u00e7o de um ano. Os novos anticorpos monoclonais satralizumab, inebilizumab e eculizumab t\u00eam diferentes alvos, incluindo IL-6R, CD19 e complemento. Uma compara\u00e7\u00e3o dos resultados dos ensaios controlados aleat\u00f3rios destes tr\u00eas anticorpos monoclonais mostrou que o satralizumabe e o inebilizumabe reduziram em tr\u00eas quartos o risco de reca\u00edda em doentes com NMO-SD AQP4-positivo, e a redu\u00e7\u00e3o do risco de reca\u00edda foi ainda maior para o eculizumabe (94%). Contudo, \u00e9 de notar que o custo, a falta de dados comparativos directos com as terapias mais antigas, o risco de infec\u00e7\u00e3o e os riscos a longo prazo podem ser desvantagens para estes agentes mais recentes. Al\u00e9m disso, nenhum destes anticorpos monoclonais \u00e9 eficaz em doentes com AQP4-negativo NMO-SD, e nenhum est\u00e1 aprovado para o tratamento de doentes com menos de 12 anos de idade. A escolha de uma nova terapia pode depender de v\u00e1rios factores, incluindo o custo, disponibilidade, idade do paciente e tratamentos anteriores. Estudos imunol\u00f3gicos sobre NMO-SD e MOGAD sugerem que a sinaliza\u00e7\u00e3o IL-6 promove a produ\u00e7\u00e3o de auto-anticorpos AQP4 a partir de plasmoblastos; por conseguinte, \u00e9 poss\u00edvel que a programa\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas B seja utilizada para o tratamento mais personalizado de doentes com doen\u00e7as desmielinizantes. Por sua vez, este conhecimento alargado poderia permitir a desescalada ou a cessa\u00e7\u00e3o das terapias imunossupressoras.<\/p>\n

Congresso: ECTRIMS 2022<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Eggen B, Ramaglia V, Quintana F. Pathogenesis Sess\u00e3o 1. Tema quente 4: Novas formas de imaginar a patologia da EM. 26.10.2022, ECTRIMS 2022<\/li>\n
  2. Montalban X, Rostein D, Giovannoni G. Terapia Sess\u00e3o 1. Tema quente 1: Terapias de alta efic\u00e1cia. 26.10.2022, ECTRIMS 2022<\/li>\n
  3. Edan G, Waubant E, Strijbis E. Sess\u00e3o Terap\u00eautica 1. Tema quente 5: Escalada e desescalada DMTs. 27.10.2022. EVTRIMS 2022<\/li>\n
  4. Weiland H, Battaglia MA, Leocani L, Khan U. Clinical Session 1. European Charcot Foundation Symposium: The patient at the centre – role of patient reported outcomes. 26.10.2022, ECTRIMS 2022<\/li>\n
  5. Palace J, van Luijn M, Marignier R. Clinical Session 2. Hot Topic 2: NMO-SD. 26.10.2022. ECTRIMS 2022.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATry 2022; 20(6): 26-27.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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