{"id":324070,"date":"2022-12-02T01:00:00","date_gmt":"2022-12-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-orientada-com-inibidores-de-braf-mek-uma-actualizacao\/"},"modified":"2022-12-02T01:00:00","modified_gmt":"2022-12-02T00:00:00","slug":"terapia-orientada-com-inibidores-de-braf-mek-uma-actualizacao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-orientada-com-inibidores-de-braf-mek-uma-actualizacao\/","title":{"rendered":"Terapia orientada com inibidores de BRAF\/MEK – uma actualiza\u00e7\u00e3o"},"content":{"rendered":"

Os doentes com melanoma metast\u00e1tico n\u00e3o regener\u00e1vel com muta\u00e7\u00e3o de BRAFV600 devem ser primeiro avaliados quanto \u00e0 sua adequa\u00e7\u00e3o \u00e0 imunoterapia. Para al\u00e9m da inibi\u00e7\u00e3o dos pontos de controlo, a terapia orientada com inibidores de BRAF-MEK \u00e9 tamb\u00e9m uma op\u00e7\u00e3o de tratamento estabelecida hoje em dia. Tr\u00eas combina\u00e7\u00f5es de inibidores de BRAF e MEK est\u00e3o actualmente dispon\u00edveis na Su\u00ed\u00e7a. Tanto em termos de efic\u00e1cia como de tolerabilidade, a utiliza\u00e7\u00e3o combinada provou ser superior \u00e0 monoterapia. <\/strong><\/p>\n

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Nos \u00faltimos anos, v\u00e1rios avan\u00e7os foram alcan\u00e7ados no campo da terapia do melanoma maligno. At\u00e9 cerca de meados da d\u00e9cada de 1990, apenas estavam dispon\u00edveis quimioterapias. Estes impedem o crescimento ou divis\u00e3o celular de uma forma relativamente pouco espec\u00edfica e, por vezes, causam efeitos secund\u00e1rios consider\u00e1veis [1]. A aprova\u00e7\u00e3o pelo mercado de terapias imuno-oncol\u00f3gicas e direccionadas alterou decisivamente as op\u00e7\u00f5es de tratamento para o melanoma metast\u00e1sico inoper\u00e1vel. Em doentes com melanoma com met\u00e1stases n\u00e3o previs\u00edveis, a op\u00e7\u00e3o de imunoterapia com inibidores de ponto de controlo deve ser considerada em primeiro lugar. Se os doentes forem eleg\u00edveis para imunoterapia, as actuais directrizes da OMPE recomendam a imunoterapia com inibidores de pontos de controlo como terapia de primeira linha (Fig. 1)<\/span> [2]. No entanto, no melanoma metast\u00e1tico n\u00e3o-recicl\u00e1vel com BRAF, tamb\u00e9m \u00e9 poss\u00edvel a utiliza\u00e7\u00e3o de terapia orientada com inibi\u00e7\u00e3o de BRAF\/MEK. Tanto a inibi\u00e7\u00e3o dos pontos de controlo como a terapia orientada t\u00eam vantagens e desvantagens [3]. Dr. Reinhard Dummer, Chefe Adjunto do Departamento. O Director da Cl\u00ednica de Dermatologia e Chefe do Centro de Tumores de Pele, Hospital Universit\u00e1rio de Zurique, resumiu factos importantes sobre a inibi\u00e7\u00e3o do BRAF\/MEK nos Dias de Forma\u00e7\u00e3o em Dermatologia de Zurique deste ano [4]. Esta terapia de combina\u00e7\u00e3o orientada inibe a via de sinaliza\u00e7\u00e3o “mitogen-activated protein kinase” (MAPK) que \u00e9 continuamente activada nas muta\u00e7\u00f5es do BRAFV600 (Fig. 2) <\/span>[5].<\/p>\n

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An\u00e1lise de muta\u00e7\u00e3o para a detec\u00e7\u00e3o de um estado de muta\u00e7\u00e3o BRAFV600E\/K<\/h2>\n

O estatuto de muta\u00e7\u00e3o BRAFV600E\/K \u00e9 um pr\u00e9-requisito para a utiliza\u00e7\u00e3o de inibidores de BRAF\/MEK. O BRAF \u00e9 a muta\u00e7\u00e3o mais comum no melanoma, ocorrendo tipicamente em doentes mais jovens com melanoma. Muitas vezes s\u00e3o os pacientes que t\u00eam muitos nevos. Em particular, os nevos melanoc\u00edticos mais pequenos e adquiridos t\u00eam uma frequ\u00eancia muito alta para muta\u00e7\u00f5es BRAF, diz o Prof. Dummer. No melanoma local avan\u00e7ado ou metast\u00e1tico das fases III e IV, devem ser realizados diagn\u00f3sticos patol\u00f3gicos moleculares para determinar o estado do BRAF. [6]. A an\u00e1lise da muta\u00e7\u00e3o BRAF pode ser realizada em material de biopsia ou pun\u00e7\u00f5es das \u00e1reas de pele afectadas, bem como em material de tumor fixo e inclu\u00eddo em parafina [7]. Usando a t\u00e9cnica de PCR, as regi\u00f5es relevantes do gene BRAF podem ser amplificadas a partir do ADN gen\u00f3mico e analisadas por sequencia\u00e7\u00e3o de ADN [8]. De acordo com a Classifica\u00e7\u00e3o Gen\u00f3mica do Melanoma Cut\u00e2neo, pode ser feita uma subdivis\u00e3o em quatro subtipos, que t\u00eam diferentes preval\u00eancias: Melanoma com muta\u00e7\u00e3o BRAF (50%), N-Ras, K-Ras ou muta\u00e7\u00e3o H-Ras (25%), muta\u00e7\u00e3o NF1 (15%) e melanoma do tipo triplo selvagem (10%) [9]. Os c\u00f3digos do gene BRAF para a serina-tr\u00eas-ona-prote\u00edna cinase BRAF. Isto desempenha um papel na regula\u00e7\u00e3o do crescimento celular atrav\u00e9s das vias de sinaliza\u00e7\u00e3o MAP kinase e Ras-Raf. Uma muta\u00e7\u00e3o com troca do amino\u00e1cido valina na posi\u00e7\u00e3o V600 para glutamina (V600E) ou para lisina (V600K) na prote\u00edna BRAF upregula constitutivamente a actividade cinase BRAF [7]. Como resultado, uma cascata de sinaliza\u00e7\u00e3o \u00e9 permanentemente activada, o que leva a um crescimento incontrolado das c\u00e9lulas.<\/p>\n

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Que terapias inibidoras de BRAF\/MEK est\u00e3o dispon\u00edveis na Su\u00ed\u00e7a?<\/h2>\n

Antes das combina\u00e7\u00f5es de inibidores de BRAF e MEK chegarem ao mercado, os inibidores de BRAF foram testados pela primeira vez em ensaios cl\u00ednicos como monoterapia em compara\u00e7\u00e3o com quimioterapia. Os inibidores da cinase eram muito superiores, com uma taxa de perigo (HR) de 0,37 a favor do dabrafenibe e 0,38 a favor do vemurafenibe. “Isto significa uma melhoria de mais de 60% no intervalo sem progress\u00e3o com estes inibidores. \u00c9 uma enorme diferen\u00e7a”, explicou o Prof. Dummer. Um passo seguinte foi combinar inibidores BRAF e MEK em ensaios cl\u00ednicos. A administra\u00e7\u00e3o adicional de um inibidor MEK a um inibidor BRAF deve impedir o desenvolvimento precoce da resist\u00eancia atrav\u00e9s da reactiva\u00e7\u00e3o da cascata MAPK e da activa\u00e7\u00e3o paradoxal destas vias de sinaliza\u00e7\u00e3o em c\u00e9lulas saud\u00e1veis sem muta\u00e7\u00e3o do gene BRAF [10].<\/p>\n

Foram realizados estudos cl\u00ednicos, em cada caso de acordo com o princ\u00edpio de monoterapia vs. terapia combinada, em que houve sempre uma clara vantagem a favor da aplica\u00e7\u00e3o combinada. As terapias de combina\u00e7\u00e3o BRAF-i\/MEK-i t\u00eam uma tolerabilidade semelhante ou melhor do que a monoterapia com BRAF-i, explica o orador [4]. Actualmente, tr\u00eas combina\u00e7\u00f5es BRAF-i\/MEK-i est\u00e3o dispon\u00edveis na Su\u00ed\u00e7a: Dabrafenibe\/trametinibe, vemurafenibe\/cobimetinibe, encorafenibe\/binimetinibe. “Para o tratamento triplo, utilizamos principalmente vemurafenibe\/cobimetinibe. Para pacientes que se tornam progressivos directamente ap\u00f3s a imunoterapia, encorafenib\/binimetinib e no adjuvante, temos dados muito bons para dabrafenib\/trametinib”, explica o Prof. Dummer e acrescenta: “Temos tamb\u00e9m resultados muito bons para a combina\u00e7\u00e3o dabrafenib\/trametinib para met\u00e1stases cerebrais” [4].<\/p>\n

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O Encorafenib tem propriedades farmacol\u00f3gicas ben\u00e9ficas<\/h2>\n

Os perfis de tolerabilidade das diferentes terapias de combina\u00e7\u00e3o diferem um pouco; isto deve ser discutido com os pacientes. Por exemplo, h\u00e1 provas de que o risco de pirexia (febre) e fotossensibilidade \u00e9 menor com o encorafenibe\/binimetinibe, e h\u00e1 uma boa experi\u00eancia de utiliza\u00e7\u00e3o a longo prazo. Enquanto que com o vemurafenibe a inibi\u00e7\u00e3o da via est\u00e1 muito estreitamente correlacionada com o n\u00edvel s\u00e9rico, com o encorafenibe o n\u00edvel s\u00e9rico pode baixar mas a inibi\u00e7\u00e3o permanece. Isto prolonga-se por mais de 30 horas. Esta semi-vida de dissocia\u00e7\u00e3o particularmente longa do encorafenib (Tab. 1),<\/span> significa um bloqueio est\u00e1vel do caminho de sinaliza\u00e7\u00e3o e isto \u00e9 clinicamente relevante, sublinha o Prof. Dummer [4]. Al\u00e9m disso, os valores do \u00edndice Paradox, que \u00e9 uma medida dos efeitos secund\u00e1rios nas c\u00e9lulas saud\u00e1veis (ou seja, aquelas sem muta\u00e7\u00e3o do gene BRAF), eram favor\u00e1veis ao encorafenib, disse o orador. O uso combinado do encorafenibe com o binimetinibidor inibidor MEK permite um aumento da dose de encorafenibe e um aumento adicional da efic\u00e1cia. “Porque o inibidor MEK melhora a tolerabilidade, a dose de encorafenibe pode ser aumentada em combina\u00e7\u00e3o com o binimetinibe”, explica o Prof. Dummer [4]. Isto foi investigado no ensaio COLUMBUS de tr\u00eas bra\u00e7os fase III [11]. Este encorafenib 450 mg (1\u00d7\/d) mais binimetinib 45 mg (2\u00d7\/d) com encorafenib 300 mg (1\u00d7\/d) mais vemurafenib 960 mg (2\u00d7\/d). Foi inclu\u00eddo um total de 577 pacientes com melanoma ou progress\u00e3o de primeira linha ap\u00f3s imunoterapia de primeira linha com BRAFV600-mutado. A terapia de combina\u00e7\u00e3o orientada de encorafenibe mais binimetinibe (COMBO450) provou ser significativamente superior \u00e0 monoterapia com vemurafenibe ou encorafenibe, com uma PFS mediana de 14,9 meses. No que respeita aos riscos de efeitos secund\u00e1rios, sabe-se agora que a retinopatia associada \u00e0 MEK-i-associada \u00e9 completamente regressiva e que n\u00e3o h\u00e1 danos permanentes na retina, mesmo com uma utiliza\u00e7\u00e3o a longo prazo, diz o Prof. Se os doentes experimentarem efeitos secund\u00e1rios, estes podem ser tratados localmente com agentes anti-inflamat\u00f3rios e normalmente desaparecem ap\u00f3s um curto per\u00edodo de tempo.<\/p>\n

\nCongresso: Dias de Forma\u00e7\u00e3o em Dermatologia de Zurique<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. “Pr\u00e4zisionsonkologie – Entwicklung der medikament\u00f6sen Krebstherapie bis hin zur personalisierten Krebstherapie”, Dr Thomas Kubin, www.kliniken-suedostbayern.de\/files\/PDF-Dokumente\/oz\/Newsletter_OnkoKrebszentr_3_2021_web.pdf, (\u00faltimo acesso em 14.09.2022)<\/li>\n
  2. Michielin O, et al: Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-updagger. Ann Oncol 2019; 30(12): 1884-1901.<\/li>\n
  3. Reschke R, et al: Compreens\u00e3o terap\u00eautica e qualidade de vida relacionada com a sa\u00fade em doentes com melanoma de fase III\/IV tratados com novas terapias adjuvantes. J Dtsch Dermatol Ges 2021; 19(2): 215-222.<\/li>\n
  4. “O que devem os dermatologistas saber sobre os inibidores de BRAF e MEK no melanoma?”, Prof. Reinhard Dummer, MD, Zurich Dermatology Training Days, 16\/17 de Junho de 2022.<\/li>\n
  5. Koelblinger P, Dornbierer J, Dummer R: Uma revis\u00e3o do binimetinibe para o tratamento do melanoma cut\u00e2neo mutante. Futuro Oncol 2017; 13(20): 1755-1766.<\/li>\n
  6. Hoffmann M, \u00d6zdemir B: Melanoma maligno : Terapia adjuvante: Estado da arte, DERMATOLOGIE PRAXIS 2022; 32(1): 11-16<\/a>.<\/li>\n
  7. “An\u00e1lise de muta\u00e7\u00e3o do melanoma maligno – o caminho para a terapia individual”, www.wisplinghoff.de\/fileadmin\/user_upload\/Redakteure\/Drucksachen\/Laborinformationen\/LabInfo_Mutationsanalyse_des_malignen_Melanoms_web.pdf, (\u00faltimo acesso 14.09.2022)<\/li>\n
  8. “Determination of BRAF mutation status”, www.ukaachen.de\/fileadmin\/files\/institute\/pathologie\/Bestimmung_des_BRAF-Mutationsstatus_v2022.pdf, (\u00faltimo acesso 14.09.2022)<\/li>\n
  9. Akbani R, et al: Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. C\u00e9lula 2015; 161(7): 1681-1696.<\/li>\n
  10. Hermann RM, Christiansen H: BRAF-mutated metastatic melanoma: Primeiros dados sobre a efic\u00e1cia a longo prazo de terapias orientadas. Radia\u00e7\u00e3o Oncol 2019; 195: 940-942.<\/li>\n
  11. Dummer R, et al: Encorafenib mais binimetinib contra vemurafenib ou encorafenib em doentes com melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): um ensaio multic\u00eantrico, aberto, fase 3 aleatorizado. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.<\/li>\n
  12. Koelblinger P, Thuerigen O, Dummer R: Desenvolvimento de encorafenib para o melanoma avan\u00e7ado com muta\u00e7\u00e3o BRAF. Curr Opini\u00e3o Oncol. 2018;30(2): 125-133.<\/li>\n
  13. Adelmann C, et al.: Perfis comparativos de inibidores de BRAF: o \u00edndice paradoxal como preditor de toxicidade cl\u00ednica. Oncotarget 2016; 7: 30453-30460.<\/li>\n<\/ol>\n

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    PR\u00c1TICA DA DERMATOLOGIA 2022; 32(5): 43-45<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Os doentes com melanoma metast\u00e1tico n\u00e3o regener\u00e1vel com muta\u00e7\u00e3o de BRAFV600 devem ser primeiro avaliados quanto \u00e0 sua adequa\u00e7\u00e3o \u00e0 imunoterapia. Para al\u00e9m da inibi\u00e7\u00e3o dos pontos de controlo, a…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":126040,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Melanoma maligno de fase avan\u00e7ada ","footnotes":"","_members_access_role":[],"_members_access_error":""},"category":[11356,11521,11411,11379,11529,11551],"tags":[12478,12485],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-324070","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-e-venereologia-pt-pt","category-estudos","category-genetica-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","tag-cancro-da-pele","tag-melanoma-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-07-27 13:31:26","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":323981,"slug":"terapia-dirigida-con-inhibidores-de-braf-mek-una-actualizacion","post_title":"Terapia dirigida con inhibidores de BRAF\/MEK - una actualizaci\u00f3n","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapia-dirigida-con-inhibidores-de-braf-mek-una-actualizacion\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/324070","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=324070"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/324070\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/126040"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=324070"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=324070"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=324070"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=324070"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}