{"id":324288,"date":"2022-11-08T00:00:00","date_gmt":"2022-11-07T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/moduladores-de-receptores-s1p-em-rrms-gestao-terapeutica-a-medida\/"},"modified":"2023-01-12T14:01:46","modified_gmt":"2023-01-12T13:01:46","slug":"moduladores-de-receptores-s1p-em-rrms-gestao-terapeutica-a-medida","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/moduladores-de-receptores-s1p-em-rrms-gestao-terapeutica-a-medida\/","title":{"rendered":"Moduladores de receptores S1P em RRMS: gest\u00e3o terap\u00eautica \u00e0 medida"},"content":{"rendered":"\n

A modula\u00e7\u00e3o dos receptores S1P \u00e9 um alvo terap\u00eautico importante e interessante na gest\u00e3o do tratamento da esclerose m\u00faltipla, devido \u00e0 sua diversidade funcional. Actualmente, est\u00e3o dispon\u00edveis tr\u00eas moduladores de receptores S1P para pacientes com RRMS e um para pacientes com SPMS. Nenhum dos moduladores dos receptores S1P mostrou um efeito negativo na cogni\u00e7\u00e3o e fadiga.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A esclerose m\u00faltipla (EM) \u00e9 uma doen\u00e7a neurol\u00f3gica comum que leva \u00e0 desmieliniza\u00e7\u00e3o e aos danos axonais atrav\u00e9s da inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica do sistema nervoso central (SNC) [1]. A maioria das pessoas afectadas (cerca de 85%) tem inicialmente um curso de reca\u00edda-remitente (RRMS), que no decurso da doen\u00e7a se transforma numa fase secund\u00e1ria cr\u00f3nica progressiva [2]. O RRMS \u00e9 definido por reca\u00eddas com sintomas cl\u00ednicos novos ou crescentes. Segue-se uma fase de remiss\u00e3o parcial ou completa. Durante as fases de remiss\u00e3o, a progress\u00e3o da doen\u00e7a n\u00e3o \u00e9 evidente [1,2].<\/p>\n\n

O diagn\u00f3stico da EM requer provas objectivas de um evento inflamat\u00f3rio no SNC e provas adicionais de uma propaga\u00e7\u00e3o espacial e temporal do processo da doen\u00e7a (dissemina\u00e7\u00e3o no espa\u00e7o e no tempo). Os testes paracl\u00ednicos mais importantes para confirmar o diagn\u00f3stico s\u00e3o a resson\u00e2ncia magn\u00e9tica (MRI) e o exame do l\u00edquido cefalorraquidiano (LCR) [3].<\/p>\n\n

Existe agora um consenso de que as reca\u00eddas por si s\u00f3 n\u00e3o s\u00e3o significativas em termos do processo da doen\u00e7a e do seu desenvolvimento. Assim, o n\u00famero de recidivas d\u00e1 pouca informa\u00e7\u00e3o sobre a quantidade de danos estruturais e funcionais que est\u00e3o realmente presentes. Al\u00e9m disso, a perda de volume cerebral, que pode ocorrer muito cedo no decurso da doen\u00e7a, n\u00e3o est\u00e1 necessariamente associada \u00e0 actividade de empuxo. Do ponto de vista patol\u00f3gico, os danos dos tecidos activos na EM est\u00e3o associados \u00e0 inflama\u00e7\u00e3o. Al\u00e9m disso, outros mecanismos como o stress oxidativo que conduz a danos mitocondriais est\u00e3o provavelmente envolvidos na indu\u00e7\u00e3o da desmieliniza\u00e7\u00e3o e da neurodegenera\u00e7\u00e3o, tanto nas fases de reca\u00edda como nas fases progressivas da EM [4]. Como nem o RR nem a fase progressiva da EM t\u00eam caracter\u00edsticas patol\u00f3gicas ou mecanicistas distintas, as diferen\u00e7as quantitativas em vez de qualitativas entre estas fases parecem ser respons\u00e1veis pelo fen\u00f3tipo predominante que resulta [4,5]. A moderna terapia de esclerose m\u00faltipla hoje em dia visa o diagn\u00f3stico precoce e o uso precoce de drogas modificadoras da progress\u00e3o, a fim de influenciar o mais favoravelmente poss\u00edvel a progress\u00e3o da defici\u00eancia numa fase inicial [1,2,6].<\/p>\n\n

Fadiga e problemas cognitivos<\/h2>\n\n

Contudo, n\u00e3o \u00e9 apenas a progress\u00e3o f\u00edsica da incapacidade que coloca grandes desafios aos doentes afectados e aos m\u00e9dicos que os tratam. Na vida quotidiana, s\u00e3o principalmente sintomas tais como fadiga e problemas cognitivos. Estima-se que 75-95% de todos os pacientes com EM sofrem de fadiga e 40-50% de defici\u00eancia cognitiva [7]. Ambos os sintomas t\u00eam efeitos graves na participa\u00e7\u00e3o social, na capacidade profissional e na qualidade de vida em geral [7,8]. \u00c9 importante incluir os sintomas acima mencionados na avalia\u00e7\u00e3o da progress\u00e3o e regist\u00e1-los regularmente, uma vez por ano, com instrumentos sens\u00edveis, independentemente do EDSS [9]. Isto permite avaliar o respectivo indiv\u00edduo no curso longitudinal. Na cogni\u00e7\u00e3o, h\u00e1 provas de que os doentes que j\u00e1 apresentam anomalias cognitivas no diagn\u00f3stico correm um risco acrescido de patologia agressiva com grave progress\u00e3o da incapacidade [10]. A partir disto, um algoritmo terap\u00eautico melhor adaptado ao caso individual poderia ser derivado logo no in\u00edcio.<\/p>\n\n

Uma vez que a fadiga \u00e9 o sintoma que, juntamente com as perturba\u00e7\u00f5es cognitivas, \u00e9 respons\u00e1vel pela reforma antecipada e invalidez, deve ter-se cuidado ao escolher imunoterapia para que n\u00e3o sejam utilizados f\u00e1rmacos que se espera que intensifiquem os sintomas.<\/p>\n\n

Curso de modifica\u00e7\u00e3o de terapias<\/h2>\n\n

As op\u00e7\u00f5es de tratamento modificadoras da doen\u00e7a s\u00e3o conhecidas como terapias modificadoras da doen\u00e7a (DMT) e podem ser administradas como comprimidos, c\u00e1psulas, injec\u00e7\u00f5es ou infus\u00f5es. O objectivo \u00e9 reduzir tanto a taxa anual de recidivas como a progress\u00e3o. Est\u00e3o dispon\u00edveis preparativos com diferentes modos de ac\u00e7\u00e3o. Neste trabalho, concentramo-nos nos moduladores de receptores S1P. Na Su\u00ed\u00e7a, quatro prepara\u00e7\u00f5es desta classe de medicamentos est\u00e3o actualmente aprovadas – fingolimod, ozanimod e ponesimod para RRMS, siponimod como o \u00fanico modulador de receptores S1P para pacientes com SPMS [11\u201314].<\/p>\n\n

Receptores de esfingosina-1-fosfato<\/h2>\n\n

As esfingosinas s\u00e3o componentes estruturais da membrana celular a partir da qual muitos l\u00edpidos bioactivos s\u00e3o formados, tais como o S1P. Este \u00e9 um metabolito lip\u00eddico bioactivo multifuncional que actua como mol\u00e9cula de sinaliza\u00e7\u00e3o sol\u00favel e circula no sangue e no sistema linf\u00e1tico [15]. O S1P est\u00e1 envolvido numa variedade de processos fisiol\u00f3gicos e fisiopatol\u00f3gicos atrav\u00e9s da sua interac\u00e7\u00e3o com os receptores S1P, que s\u00e3o receptores de superf\u00edcie celular de alta afinidade G-coupled de c\u00e9lulas encontradas em todo o corpo [16].<\/p>\n\n

S1P tem uma afinidade de liga\u00e7\u00e3o para cinco subtipos diferentes de receptores S1P atrav\u00e9s dos quais os sinais celulares s\u00e3o transduzidos. Os receptores S1P1, S1P2 e S1P3 s\u00e3o expressos de forma omnipresente, tendo cada subtipo uma especificidade celular diferente. Em contraste, a express\u00e3o dos receptores S1P4 e S1P5 est\u00e1 menos difundida. Os receptores S1P4 s\u00e3o restritos ao tecido linf\u00f3ide e hematopoi\u00e9tico e os receptores S1P5 encontram-se no ba\u00e7o e na mat\u00e9ria branca do SNC, principalmente nos oligodendr\u00f3citos (Tab. 1) <\/span>[17].<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Assim, os receptores S1P est\u00e3o envolvidos em muitas fun\u00e7\u00f5es biol\u00f3gicas, incluindo prolifera\u00e7\u00e3o celular, angiog\u00e9nese, organiza\u00e7\u00e3o citoesquel\u00e9tica, quimiotaxia das c\u00e9lulas endoteliais, transporte de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias e mitog\u00e9nese. Desempenham tamb\u00e9m um papel no desenvolvimento do c\u00e9rebro e do cora\u00e7\u00e3o, na prolifera\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas da pele, na permeabilidade vascular e na regula\u00e7\u00e3o do t\u00f3nus vascular e br\u00f4nquico [18]. Esta diversidade funcional torna a modula\u00e7\u00e3o dos receptores S1P um alvo terap\u00eautico interessante e importante.<\/p>\n\n

O desenvolvimento de moduladores S1PR<\/h2>\n\n

Os moduladores de receptores S1P podem agir tanto como antagonistas funcionais como agonistas tradicionais, dependendo do subtipo ou subtipos de receptores S1P visados, e podem ter uma especificidade vari\u00e1vel [19]. Estas s\u00e3o pequenas mol\u00e9culas para administra\u00e7\u00e3o oral. O principal mecanismo imunol\u00f3gico dos moduladores do receptor S1P baseia-se na regula\u00e7\u00e3o da migra\u00e7\u00e3o linfocit\u00e1ria atrav\u00e9s da interac\u00e7\u00e3o com o receptor S1P1. Este mecanismo baseia-se num gradiente de concentra\u00e7\u00e3o de S1P, que \u00e9 fisiologicamente mais elevado no sangue do que nos tecidos linf\u00e1ticos. Quando o ligante liga o receptor \u00e0s c\u00e9lulas que expressam o receptor de quimiocina C-C (CCR7), o receptor S1P1 \u00e9 internalizado e degradado, resultando numa perda de capacidade de resposta ao gradiente S1P. Consequentemente, os linf\u00f3citos s\u00e3o retidos no timo e nos \u00f3rg\u00e3os linf\u00f3ides secund\u00e1rios, o que resulta num menor n\u00famero de linf\u00f3citos no sangue perif\u00e9rico e limita a migra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas inflamat\u00f3rias [20].<\/p>\n\n

Alguns dos moduladores dos receptores S1P actuam como pr\u00f3-f\u00e1rmacos (fingerolimod) que requerem fosforila\u00e7\u00e3o ou outras etapas metab\u00f3licas para serem convertidos no composto farmacologicamente activo, enquanto outros s\u00e3o medicamentos directamente activos (siponimod, ozanimod, ponesimod). Portanto, apesar de um mecanismo de ac\u00e7\u00e3o compar\u00e1vel, os moduladores S1PR t\u00eam propriedades farmacocin\u00e9ticas diferentes (Tab. 2) <\/span>[21]. A fim de tomar uma decis\u00e3o terap\u00eautica \u00e0 medida, \u00e9 portanto essencial considerar as prepara\u00e7\u00f5es da classe de subst\u00e2ncias activas de uma forma diferenciada.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Moduladores S1PR num relance<\/h2>\n\n

Fingolimod<\/em> (FTY) foi o primeiro modulador S1PR aprovado para terapia RRMS. O cloridrato de dedalimod pr\u00f3-f\u00e1rmaco \u00e9 estereoselectivamente fosforilado ao metabolito activo (S)-fingolimod fosfato principalmente no f\u00edgado por esfingosina kinase-2 (SphK-2). Este \u00e9 um an\u00e1logo de S1P. A modula\u00e7\u00e3o dos receptores leva a uma desregula\u00e7\u00e3o dos receptores na superf\u00edcie celular e reduz a sensibilidade ao ligante end\u00f3geno. Bloqueia assim a sa\u00edda de linf\u00f3citos dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos para a corrente sangu\u00ednea perif\u00e9rica e reduz o n\u00famero de linf\u00f3citos no sangue para 20-30% do valor inicial. Uma vez que a activa\u00e7\u00e3o de S1PR3 pode levar a um efeito agon\u00edstico inicial nas c\u00e9lulas card\u00edacas, causando bloqueios atrioventriculares (AV), deve ser feita uma avalia\u00e7\u00e3o exaustiva antes de se iniciar a terapia. O doente deve ser avaliado para bradicardia, QT longo, bloqueio AV e outros factores de risco de arritmia e monitorizado durante seis horas ap\u00f3s a primeira administra\u00e7\u00e3o. -Al\u00e9m disso, as condi\u00e7\u00f5es pr\u00e9-existentes devem ser exclu\u00eddas. As enzimas hep\u00e1ticas, o hemograma e a press\u00e3o sangu\u00ednea devem ser constantemente monitorizados. Se os linf\u00f3citos ca\u00edrem abaixo dos 200\/ml, \u00e9 indicada uma interrup\u00e7\u00e3o do tratamento. N\u00edveis elevados de enzimas hep\u00e1ticas poderiam ser abordados com uma redu\u00e7\u00e3o da dose para fingerolimod de dois em dois dias. No entanto, isto pode resultar numa efic\u00e1cia reduzida. Especialmente em pacientes mais jovens e em pacientes que mudaram de natalizumab, h\u00e1 um risco de efeitos de ricochete com um aumento do risco de reca\u00eddas e actividade radiol\u00f3gica [22,23].<\/p>\n\n

Dados de estudo comparando o fingolimod com placebo ou interferon beta 1a mostraram uma redu\u00e7\u00e3o nas recidivas de cerca de 50% e uma redu\u00e7\u00e3o no desenvolvimento de les\u00f5es cerebrais novas ou em expans\u00e3o de 74% em [24\u201326]. Al\u00e9m disso, foi demonstrada uma influ\u00eancia favor\u00e1vel no desempenho cognitivo, medido com o PASAT-3, com o fingolimod em compara\u00e7\u00e3o com o placebo [27]. No entanto, verificou-se que o modulador S1PR tamb\u00e9m aumenta o risco de v\u00edrus do herpes e infec\u00e7\u00f5es criptoc\u00f3cicas, com o risco a aumentar com uma dura\u00e7\u00e3o de tratamento mais longa e idade mais avan\u00e7ada [28]. Outras complica\u00e7\u00f5es potencialmente graves podem incluir danos hep\u00e1ticos com eleva\u00e7\u00e3o da transaminase, cancro da pele como o carcinoma basocelular, e complica\u00e7\u00f5es oculares (por exemplo, edema macular, hemorragia da retina e oclus\u00e3o da veia da retina).<\/p>\n\n

O Siponimod<\/em> foi aprovado na Su\u00ed\u00e7a em 2020 para o tratamento da s\u00edndrome clinicamente isolada, esclerose m\u00faltipla recorrente-remitente e esclerose m\u00faltipla progressiva secund\u00e1ria activa [29,30]. Este inibidor de S1PR liga-se selectivamente aos subtipos S1PR1 e S1PR5. A droga evita assim a migra\u00e7\u00e3o de linf\u00f3citos dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos e reduz a recircula\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T para o sistema nervoso central (SNC) para limitar a inflama\u00e7\u00e3o no SNC. A hip\u00f3tese por detr\u00e1s disto assume menos efeitos fora do alvo do que com o fingolimod [30]. An\u00e1loga ao fingolimod, condi\u00e7\u00f5es pr\u00e9-existentes tais como olhos, ritmo card\u00edaco e doen\u00e7as hep\u00e1ticas graves devem ser verificadas e o estado de vacina\u00e7\u00e3o actualizado (por exemplo, varicela). Outras poss\u00edveis complica\u00e7\u00f5es associadas \u00e0 imunossupress\u00e3o induzida incluem um risco acrescido de infec\u00e7\u00f5es e cancro da pele. Poss\u00edveis efeitos secund\u00e1rios no in\u00edcio da terapia (por exemplo bradicardia, bloqueio AV) podem ser reduzidos com a ajuda de um esquema de titula\u00e7\u00e3o. Isto prev\u00ea a administra\u00e7\u00e3o de 0,25 mg\/dia nos dias 1 e 2, seguido de 0,5 mg no dia 3, 0,75 mg no dia 4, 1,25 mg no dia 5, seguido de uma dose de manuten\u00e7\u00e3o de 2 mg\/dia. De notar que o siponimod \u00e9 metabolizado principalmente por CYP2C9. Uma variante menos comum desta enzima (CYP2C9*3) reduziu a actividade metabolizadora. Por esta raz\u00e3o, os heterozigotos para CYP2C9*3 devem receber metade da dose de manuten\u00e7\u00e3o, enquanto a homozigotosidade \u00e9 uma contra-indica\u00e7\u00e3o ao tratamento com siponimod [32].<\/p>\n\n

Em compara\u00e7\u00e3o com placebo, observou-se uma redu\u00e7\u00e3o do n\u00famero de les\u00f5es que aumentam o contraste na pondera\u00e7\u00e3o T1 e les\u00f5es T2 novas ou recentemente aumentadas aos 6 meses (84% para siponimod 10 mg, 80% para siponimod 2 mg e 58% para siponimod 0,5 mg) [30]. Al\u00e9m disso, foi tamb\u00e9m demonstrada uma redu\u00e7\u00e3o significativa na progress\u00e3o da incapacidade em doentes com SPMS [29]. Em particular, os doentes mais jovens, aqueles com um EDSS mais baixo na linha de base, dura\u00e7\u00e3o mais curta da doen\u00e7a na linha de base e sinais de actividade inflamat\u00f3ria aguda respondem bem ao tratamento [31].<\/p>\n\n

Vale tamb\u00e9m a pena notar que os pacientes que recebem terapia siponimod mostraram um benef\u00edcio na velocidade de processamento da informa\u00e7\u00e3o, tal como medida pelo SDMT. Isto mostrou n\u00e3o s\u00f3 um atraso de deteriora\u00e7\u00e3o cognitiva, mas tamb\u00e9m uma melhoria cognitiva clinicamente relevante no prazo de 6 meses [33].<\/p>\n\n

Ozanimod<\/em> foi tamb\u00e9m aprovado para o tratamento de RRMS e, tal como o siponimod, liga-se selectivamente aos subtipos S1PR1 e S1PR5, evitando a fuga de linf\u00f3citos de \u00f3rg\u00e3os linf\u00f3ides secund\u00e1rios [34]. Em doentes sem sintomas card\u00edacos actuais\/preexistentes, n\u00e3o \u00e9 necess\u00e1ria nenhuma observa\u00e7\u00e3o inicial da dose quando o f\u00e1rmaco \u00e9 subtra\u00eddo (0,23 mg nos dias 1-4, 0,46 mg nos dias 5-7, depois 0,92 mg uma vez por dia).<\/p>\n\n

Os resultados do estudo mostram uma menor taxa de recidivas anualizadas, um menor n\u00famero de les\u00f5es gadol\u00ednicas anualizadas, les\u00f5es T2 novas ou em aumento e uma menor taxa de atrofia cerebral com um perfil de seguran\u00e7a favor\u00e1vel em compara\u00e7\u00e3o com o interfer\u00e3o beta-1a [35]. No entanto, a progress\u00e3o da defici\u00eancia era compar\u00e1vel entre os grupos. Semelhante ao siponimod, tamb\u00e9m foram encontrados efeitos positivos na velocidade cognitiva (SDMT) com ozanimod [36].<\/p>\n\n

Ponesimod<\/em> foi aprovado para adultos com esclerose m\u00faltipla em recidiva activa desde Novembro de 2020, o que o torna a mais recente adi\u00e7\u00e3o a esta classe de medicamentos. O modulador S1PR1 com alta afinidade para S1PR1 tem uma meia-vida curta de 32 horas [37]. Depois de parar o tratamento, a contagem de linf\u00f3citos normaliza-se no prazo de sete dias. A monitoriza\u00e7\u00e3o da dose inicial \u00e9 necess\u00e1ria em doentes com doen\u00e7as\/condi\u00e7\u00f5es card\u00edacas actuais ou pr\u00e9-existentes, uma vez que o in\u00edcio do tratamento com Ponvory resulta numa redu\u00e7\u00e3o transit\u00f3ria da frequ\u00eancia card\u00edaca e das anomalias da condu\u00e7\u00e3o atrioventricular (AV).<\/p>\n\n

A efic\u00e1cia do ponesimod j\u00e1 foi estabelecida num estudo de fase II de determina\u00e7\u00e3o da dose e mais tarde confirmada num RCT de fase III maior. Em compara\u00e7\u00e3o com o placebo, o tratamento com ponesimod (10 mg, 20 mg e 40 mg) atingiu o objectivo prim\u00e1rio de reduzir o n\u00famero cumulativo de novas les\u00f5es com gadol\u00ednio num estudo de fase II em doentes com RRMS [38]. Bradicardia transit\u00f3ria e bloqueio atrioventricular ocorreram em 2% dos participantes cada um. A dispneia ou os efeitos secund\u00e1rios respirat\u00f3rios foram registados de forma dose-dependente [38]. Ponesimod tamb\u00e9m demonstrou ser superior a um comparador activo (teriflunomida) em termos de fadiga [39].<\/p>\n\n

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Ponesimod \u00e9 o primeiro DTM oral aprovado a ser avaliado contra outro agente oral estabelecido para o tratamento da esclerose m\u00faltipla recorrente-remitente. Ponesimod 20 mg foi comparado com teriflunomida num estudo de fase III (OPTIMUM) em doentes com esclerose m\u00faltipla recorrente-remitente (Tabela 3) <\/span>[39]. O ponto final prim\u00e1rio foi a taxa de recidivas anuladas durante o per\u00edodo de estudo. Os par\u00e2metros secund\u00e1rios inclu\u00edram o n\u00famero de novas les\u00f5es T1 com gadol\u00ednio e o n\u00famero de les\u00f5es T2 novas ou hiperintensas, desde a linha de base at\u00e9 \u00e0 semana 108, e o tempo at\u00e9 3 meses de progress\u00e3o confirmada da incapacidade. Os par\u00e2metros explorat\u00f3rios considerados foram pacientes sem reca\u00edda e varia\u00e7\u00e3o percentual m\u00e9dia no volume cerebral da linha de base para a semana 108.<\/p>\n\n

O estudo mostrou que o ponesimod conseguiu uma redu\u00e7\u00e3o 30,5% maior na ARR em compara\u00e7\u00e3o com a teriflunomida (Fig. 1) <\/span>. Para al\u00e9m da actividade de resson\u00e2ncia magn\u00e9tica e da perda de volume cerebral, a fadiga foi tamb\u00e9m melhor reduzida com o ponesimod em compara\u00e7\u00e3o com o teriflunomida comparador activo [38]. Em termos de redu\u00e7\u00e3o da progress\u00e3o confirmada da defici\u00eancia, a efic\u00e1cia foi compar\u00e1vel em ambos os grupos de teste [39].<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

A propor\u00e7\u00e3o de doentes com pelo menos um evento adverso emergente (TEAE) ou evento adverso grave (SAE) foi tamb\u00e9m compar\u00e1vel em ambos os grupos de tratamento. A maioria das ETE eram leves a moderadas e n\u00e3o levaram \u00e0 descontinua\u00e7\u00e3o do tratamento. Os efeitos secund\u00e1rios mais comuns no grupo ponesimod foram: A eleva\u00e7\u00e3o de ALT, nasofaringite, dor de cabe\u00e7a, infec\u00e7\u00e3o do tracto respirat\u00f3rio superior e hipertens\u00e3o. O efeito ben\u00e9fico de ponesimod 20 mg na doen\u00e7a de EM foi mantido durante cerca de oito anos sem que fossem detectados quaisquer novos efeitos secund\u00e1rios [40].<\/p>\n\n

Globalmente, os efeitos de tratamento de ponesimod parecem ser consistentes com os de outros moduladores de receptores S1P, sem preocupa\u00e7\u00f5es de seguran\u00e7a inesperadas, mas isto deve ser interpretado com cautela na aus\u00eancia de estudos comparativos cabe\u00e7a a cabe\u00e7a.<\/p>\n\n

Ao contr\u00e1rio do fingolimod, mas semelhante ao ozanimod e ao siponimod, o regime de up-titration de ponesimod minimiza o efeito no ritmo card\u00edaco e no ritmo AES na primeira dose de modo a que n\u00e3o seja necess\u00e1ria uma monitoriza\u00e7\u00e3o cardiovascular prolongada no in\u00edcio do tratamento. Al\u00e9m disso, a caracter\u00edstica de uma meia-vida mais curta de ponesimod em compara\u00e7\u00e3o com o fingolimod pode ser uma vantagem em caso de vacina\u00e7\u00e3o ou gravidez e no tratamento dos efeitos secund\u00e1rios [41].<\/p>\n\n

Conclus\u00e3o<\/h2>\n\n

A classe de moduladores S1PR oferece uma nova op\u00e7\u00e3o eficaz e excitante para a gest\u00e3o do tratamento da EM. Embora os preparativos actualmente aprovados se baseiem no mesmo mecanismo de ac\u00e7\u00e3o, diferem no seu tratamento e perfil. A fim de tomar uma decis\u00e3o terap\u00eautica individualmente adaptada, informa\u00e7\u00f5es tais como farmacodin\u00e2mica, farmacocin\u00e9tica, medidas necess\u00e1rias antes e no in\u00edcio da terapia, bem como durante a terapia e poss\u00edveis interac\u00e7\u00f5es medicamentosas devem, portanto, ser tidas em conta.<\/p>\n\n

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Mensagens Take-Home<\/h2>\n\n
    \n
  • A modula\u00e7\u00e3o dos receptores S1P \u00e9 um alvo terap\u00eautico importante e interessante devido \u00e0 sua diversidade funcional.<\/li>\n\n\n\n
  • Actualmente, est\u00e3o dispon\u00edveis tr\u00eas moduladores de receptores S1P para pacientes com RRMS e um para pacientes com SPMS.<\/li>\n\n\n\n
  • Fingolimod actua em S1P1, S1P2, S1P3 e S1P5.<\/li>\n\n\n\n
  • Siponimod, ozanimod e ponesimod actuam especificamente sobre S1PR1 e S1PR5.<\/li>\n\n\n\n
  • Em doentes com EM sem sintomas card\u00edacos actuais\/preexistentes, n\u00e3o \u00e9 necess\u00e1ria qualquer observa\u00e7\u00e3o com a administra\u00e7\u00e3o inicial de ozanimod e ponesimod.<\/li>\n\n\n\n
  • A semi-vida mais curta do siponimod, ozanimod e ponesimod ajuda os linf\u00f3citos a recuperar mais rapidamente ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o do tratamento.<\/li>\n\n\n\n
  • Os moduladores dos receptores S1P acima mencionados n\u00e3o demonstraram afectar negativamente a cogni\u00e7\u00e3o e a fadiga.<\/li>\n<\/ul>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
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    2. www.nationalmssociety.org\/What-is-MS\/Types-of-MS\/Relapsing-remitting-MS (\u00faltimo acesso 01.09.2022)<\/li>\n\n\n\n
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    10. Pitteri et al: A defici\u00eancia cognitiva prev\u00ea a progress\u00e3o da defici\u00eancia e o desbaste cortical na EM: Um estudo de 8 anos. Mult Scler. 2017; 23(6):848-854.<\/li>\n\n\n\n
    11. Gilenya\u00ae SmPC, a partir de: Novembro de 2020. www.swissmedicinfo.ch<\/li>\n\n\n\n
    12. Zeposia\u00ae SmPC, em: Julho de 2020. www.swissmedicinfo.ch<\/li>\n\n\n\n
    13. Ponvory\u00ae informa\u00e7\u00e3o sobre o produto, a partir de Novembro de 2021. www.swissmedicinfo.ch<\/li>\n\n\n\n
    14. Mayzent\u00ae informa\u00e7\u00e3o sobre o produto, a partir de: Outubro de 2020. www.swissmedicinfo.ch<\/li>\n\n\n\n
    15. Rosen H, Germana Sanna M, Gonzalez-Cabrera PJ, Roberts E: A organiza\u00e7\u00e3o do sistema de sinaliza\u00e7\u00e3o de 1-fosfato de esfingosina. Curr Top Microbiol Immunol 2014; 378: 1-21.<\/li>\n\n\n\n
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      InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATry 2022; 20(5): 12-18.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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