{"id":324867,"date":"2022-09-02T17:07:30","date_gmt":"2022-09-02T15:07:30","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/estudos-sobre-%ce%b1-synuclein-binding-antibodies-disappointed\/"},"modified":"2022-09-02T17:07:30","modified_gmt":"2022-09-02T15:07:30","slug":"estudos-sobre-%ce%b1-synuclein-binding-antibodies-disappointed","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/estudos-sobre-%ce%b1-synuclein-binding-antibodies-disappointed\/","title":{"rendered":"Estudos sobre \u03b1-synuclein-binding antibodies disappointed"},"content":{"rendered":"

A doen\u00e7a de Parkinson \u00e9 uma doen\u00e7a cronicamente progressiva e neurodegenerativa que pode levar rapidamente a uma grande redu\u00e7\u00e3o da qualidade de vida devido aos seus sintomas motores se n\u00e3o for tratada. Actualmente, s\u00f3 existem terapias para melhorar os sintomas. Patogenicamente, a doen\u00e7a de Parkinson leva a dep\u00f3sitos de alfa-sinucle\u00edna no c\u00e9rebro. Por conseguinte, esperava-se que ao prevenir tais agrega\u00e7\u00f5es de prote\u00ednas, a progress\u00e3o da doen\u00e7a pudesse tamb\u00e9m ser travada. Dois anticorpos com este modo de ac\u00e7\u00e3o desiludiram agora os ensaios. A investiga\u00e7\u00e3o de uma terapia causal deve no entanto ser prosseguida, explica o Prof. Lars Timmermann, director adjunto do Instituto. Presidente da DGN.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Na doen\u00e7a de Parkinson, as c\u00e9lulas nervosas da substantia nigra morrem. O resultado \u00e9 uma falta do neurotransmissor dopamina no c\u00e9rebro, que \u00e9 necess\u00e1rio para transmitir impulsos nervosos. No caso de defici\u00eancia de dopamina, as ordens do c\u00e9rebro para os m\u00fasculos s\u00e3o atrasadas, incompletas ou n\u00e3o s\u00e3o recebidas de todo. \u00c9 assim que se desenvolvem os sintomas motores t\u00edpicos de Parkinson, a mobilidade reduzida, os m\u00fasculos r\u00edgidos e o tremor em repouso. O que causa exactamente a morte de c\u00e9lulas nervosas na substantia nigra ainda n\u00e3o foi explicado. At\u00e9 agora, suspeitava-se que os dep\u00f3sitos de \u03b1-synuclein pudessem causar o processo degenerativo, uma vez que os corpos de Lewy, inclus\u00f5es redondas no citoplasma das c\u00e9lulas nervosas t\u00edpicas da doen\u00e7a, consistem em \u03b1-synuclein. Por conseguinte, havia grande esperan\u00e7a de que \u03b1-synuclein-binding antibodies fornecesse uma terapia causal contra a doen\u00e7a de Parkinson. No entanto, esta esperan\u00e7a foi desapontada. Dois ensaios randomizados da fase 2 controlados por placebo publicados em meados da semana passada no The New England Journal of Medicine (NEJM) descobriram que dois anticorpos diferentes \u03b1-synuclein-binding, cinpanemab e prasinezumab, n\u00e3o tiveram efeitos significativos na progress\u00e3o cl\u00ednica nem nas altera\u00e7\u00f5es de imagem cerebral em doentes com doen\u00e7a de Parkinson em fase inicial.<\/span><\/p>\n

No primeiro estudo [1], o cinpanemab recebeu placebo-controlado num desenho 2:1:2:2. O efeito do medicamento foi comparado na administra\u00e7\u00e3o quadrimestral de 250 mg, 1.250 mg, 3.500 mg e placebo durante 52 semanas. Um total de 357 pacientes foram inclu\u00eddos no estudo. Isto deve ser seguido por uma extens\u00e3o dose-blinded durante 112 semanas. No entanto, ap\u00f3s a avalia\u00e7\u00e3o intercalar na semana 72, o estudo foi interrompido prematuramente devido \u00e0 falta de efic\u00e1cia da subst\u00e2ncia. O principal ponto final da avalia\u00e7\u00e3o foi as altera\u00e7\u00f5es ap\u00f3s 52 e 72 semanas na chamada Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), uma escala para acompanhamento cl\u00ednico. As altera\u00e7\u00f5es secund\u00e1rias foram feitas por meio de <\/span>
\nAssinaturas MDS-UPDRS e em imagem funcional (DaT-SPECT). As altera\u00e7\u00f5es na escala MDS-UPDRS (quanto mais alta a pontua\u00e7\u00e3o, pior a condi\u00e7\u00e3o cl\u00ednica) na semana 53 foram 10,8 no grupo de controlo, 10,5 no grupo de 250 mg, 11,3 no grupo de 1.250 mg e 10,9 no grupo de 3.500 mg. Os resultados n\u00e3o foram, portanto, significativamente diferentes. Tamb\u00e9m n\u00e3o foram encontradas diferen\u00e7as no que diz respeito aos par\u00e2metros secund\u00e1rios. Efeitos secund\u00e1rios comuns com o cinpanemabe foram dores de cabe\u00e7a, nasofaringite e quedas.<\/span><\/p>\n

Os resultados do estudo com prasinezumab [2], que foi realizado num desenho 1:1:1, foram igualmente decepcionantes. 316 pacientes receberam ou placebo intravenoso ou prasinezumab i.v. em doses de 1.500 mg ou 4.500 mg. Mais uma vez, o desfecho prim\u00e1rio foi as altera\u00e7\u00f5es no MDS-UPDRS e o desfecho secund\u00e1rio foi a perda de neur\u00f3nios dopamin\u00e9rgicos avaliada pela cintilografia cerebral do transportador de dopamina (DaT-SPECT). As altera\u00e7\u00f5es no MDS-UPDRS ap\u00f3s 52 semanas foram 9,4\u00b11,2 no grupo de placebo, 7,4\u00b11,2 no grupo de baixa dose verum (1.500 mg) e 8,8\u00b11,2 no grupo de alta dose verum (4.500 mg) e, portanto, n\u00e3o foram significativas. Tamb\u00e9m n\u00e3o houve diferen\u00e7as substanciais na imagem. Contudo, houve uma pequena r\u00e9stia de esperan\u00e7a: o julgamento foi dividido em tr\u00eas fases (fase 1: semana 0-52, fase 2: semana 56-104 e fase 3: Uma continua\u00e7\u00e3o cont\u00ednua de 5 anos) e como o autor do editorial de acompanhamento no NEJM [3] salienta, foi encontrada uma indica\u00e7\u00e3o na fase 3 de que a administra\u00e7\u00e3o de prasinezumab de baixa dose poderia retardar a progress\u00e3o do par\u00e2metro secund\u00e1rio, – e motiva a comunidade de investiga\u00e7\u00e3o a continuar o trabalho de ensaio sobre esta abordagem terap\u00eautica com uma cita\u00e7\u00e3o de Churchill: “O sucesso \u00e9 a capacidade de passar de um fracasso para outro sem perder o entusiasmo de um.”<\/span><\/p>\n

“Contudo, existe tamb\u00e9m a possibilidade de que \u03b1-synuclein seja apenas um biomarcador da doen\u00e7a, mas n\u00e3o o seu condutor patog\u00e9nico – e, portanto, uma terapia orientada contra \u03b1-synuclein n\u00e3o d\u00e1 em nada”, admite o Prof. Presidente da DGN, a considerar. Uma situa\u00e7\u00e3o semelhante tinha sido observada na doen\u00e7a de Alzheimer, quando estudos com um anticorpo que decomp\u00f5e o beta-amil\u00f3ide no c\u00e9rebro, o suposto agente causador da doen\u00e7a, n\u00e3o conseguiram mostrar qualquer efeito. Embora ainda se tivesse especulado que a subst\u00e2ncia tinha sido utilizada demasiado tarde nos ensaios, nos dois estudos actuais os anticorpos de liga\u00e7\u00e3o \u00e0 sinucle\u00edna \u03b1 foram testados exclusivamente em doentes em fases iniciais da doen\u00e7a de Parkinson. “Os dados agora dispon\u00edveis s\u00e3o portanto relativamente s\u00f3brios: com uma cadeia de causa-efeito entre \u03b1-synuclein e a progress\u00e3o de Parkinson, os resultados deveriam ter sido positivos, pelo menos em termos da tend\u00eancia”, explica o perito de Parkinson de Marburg. <\/span><\/p>\n

No entanto, Timmermann n\u00e3o \u00e9 totalmente pessimista acerca da situa\u00e7\u00e3o: “Actualmente, tamb\u00e9m se est\u00e1 a investigar as chamadas “pequenas mol\u00e9culas” e abordagens terap\u00eauticas baseadas no ARN para prevenir as agrega\u00e7\u00f5es de prote\u00ednas supostamente patog\u00e9nicas. Resta saber se estas subst\u00e2ncias podem ser mais eficazes”. Al\u00e9m disso, fala-se de “a” doen\u00e7a de Parkinson, mas por detr\u00e1s dela h\u00e1 muitos quadros cl\u00ednicos diferentes com diferentes cursos. Um objectivo deve ser, portanto, classificar melhor os subtipos e testar as op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas sobre os tipos individuais de doen\u00e7as. “Um estudo sobre um medicamento contra o cancro que seja eficaz para um tipo de tumor provavelmente tamb\u00e9m se revelaria negativo se fossem inclu\u00eddos pacientes com diferentes doen\u00e7as cancer\u00edgenas. A investiga\u00e7\u00e3o sobre uma terapia de Parkinson causal deve, portanto, ser prosseguida vigorosamente”.<\/span>
\n <\/p>\n

Literatura<\/span>
\n[1] Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, Poewe W, Brooks DJ, Fernandez HH, Rascol O, Giladi N, Stocchi F, Tanner CM, Postuma RB, Simon DK, Tolosa E, Mollenhauer B, Cedarbaum JM, Fraser K, Xiao J, Evans KC, Graham DL, Sapir I, Inra J, Hutchison RM, Yang M, Fox T, Budd Haeberlein S, Dam T; SPARK Investigadores. Ensaio do Cinpanemab na doen\u00e7a de Parkinson precoce. N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):408-420. doi: 10.1056\/NEJMoa2203395. PMID: 35921450. <\/span><\/p>\n

[2] Pagano G, Taylor KI, Anzures-Cabrera J, Marchesi M, Simuni T, Marek K, Postuma RB, Pavese N, Stocchi F, Azulay JP, Mollenhauer B, L\u00f3pez-Manzanares L, Russell DS, Boyd JT, Nicholas AP, Luquin MR, Hauser RA, Gasser T, Poewe W, Ricci B, Boulay A, Vogt A, Boess FG, Dukart J, D’Urso G, Finch R, Zanigni S, Monnet A, Pross N, Hahn A, Svoboda H, Britschgi M, Lipsmeier F, Volkova-Volkmar E, Lindemann M, Dziadek S, Holiga S, Rukina D, Kustermann T, Kerchner GA, Fontoura P, Umbricht D, Doody R, Nikolcheva T, Bonni A; PASADENA Investigadores e Grupo de Estudo Prasinezumab. Ensaio de Prasinezumab na doen\u00e7a de Parkinson em fase inicial. N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):421-432. doi: 10.1056\/NEJMoa2202867. PMID: 35921451. <\/span><\/p>\n

[3] Quem A. Terapia Monoclonal de Anticorpos na Doen\u00e7a de Parkinson – O Fim? N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):466-467. doi: 10.1056\/NEJMe2207681. PMID: 35921458.<\/span><\/p>\n

 <\/p>\n

Publica\u00e7\u00e3o original:<\/span><\/h5>\n

doi: 10.1056\/NEJMoa2203395
\ndoi: 10.1056\/NEJMoa2202867<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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