{"id":325088,"date":"2022-08-10T01:00:00","date_gmt":"2022-08-09T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novos-modelos-de-prognostico-e-biomarcadores-em-foco-de-desenvolvimento\/"},"modified":"2022-08-10T01:00:00","modified_gmt":"2022-08-09T23:00:00","slug":"novos-modelos-de-prognostico-e-biomarcadores-em-foco-de-desenvolvimento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novos-modelos-de-prognostico-e-biomarcadores-em-foco-de-desenvolvimento\/","title":{"rendered":"Novos modelos de progn\u00f3stico e biomarcadores em foco de desenvolvimento"},"content":{"rendered":"

Os tumores malignos na \u00e1rea da cabe\u00e7a e\/ou pesco\u00e7o representam sempre desafios para os peritos. A imunoterapia pode agora ser utilizada para tratar uma vasta gama de cancros, mas a taxa de resposta ainda deixa muitas vezes w<\/strong>s desejos s\u00e3o deixados. Por conseguinte, est\u00e1 a ser realizada uma investiga\u00e7\u00e3o intensiva sobre modelos de progn\u00f3stico e poss\u00edveis biomarcadores para optimizar o resultado da gest\u00e3o do tratamento.<\/strong><\/p>\n

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Apesar das melhorias nas op\u00e7\u00f5es de tratamento multimodal para pacientes com carcinoma espinocelular de cabe\u00e7a e pesco\u00e7o (HNSCC), as taxas de sobreviv\u00eancia melhoraram apenas ligeiramente nas \u00faltimas d\u00e9cadas. O culpado \u00e9 o desenvolvimento frequente de recidivas. A detec\u00e7\u00e3o do ADN do tumor em circula\u00e7\u00e3o sem c\u00e9lulas (ctDNA) ap\u00f3s a cirurgia e durante o acompanhamento cl\u00ednico tem o potencial de identificar pacientes com doen\u00e7a residual molecular (DRM) ou com risco aumentado de reca\u00edda, que poderiam ent\u00e3o beneficiar de estrat\u00e9gias de tratamento personalizadas. Para abordar esta hip\u00f3tese, foi realizado um estudo de coorte prospectivo para investigar o ctDNA em doentes com HNSCC que receberam tratamento cir\u00fargico prim\u00e1rio com inten\u00e7\u00e3o curativa [1]. RaDaR, um ensaio personalizado altamente sens\u00edvel que utiliza uma sequ\u00eancia profunda de variantes espec\u00edficas do tumor para analisar amostras de plasma em s\u00e9rie pr\u00e9 e p\u00f3s-operat\u00f3rias para sinais de doen\u00e7a molecular residual e recorr\u00eancia, foi utilizado. Al\u00e9m disso, foram colhidas amostras de saliva pr\u00e9-operat\u00f3rias para a detec\u00e7\u00e3o de ADN tumoral na saliva.<\/p>\n

At\u00e9 \u00e0 data, 236 amostras de plasma longitudinal de 35 pacientes foram analisadas utilizando pain\u00e9is personalizados com uma mediana de 48 (20-60) variantes som\u00e1ticas. Os dados preliminares mostram que 94,28% do ctDNA foi detectado nas amostras de base recolhidas antes da cirurgia. Em amostras colhidas ap\u00f3s cirurgia, o ctDNA pode ser detectado em concentra\u00e7\u00f5es t\u00e3o baixas como 0,0005% da fra\u00e7\u00e3o alelo variante (eVAF). A an\u00e1lise de sobreviv\u00eancia mostrou uma diferen\u00e7a significativa na taxa de recorr\u00eancia entre os pacientes que foram testados para ctDNA+ durante o seguimento (72,7%) e os que foram negativos para ctDNA (0%). Em todos os casos com recidiva cl\u00ednica, o ctDNA foi detectado antes da progress\u00e3o da doen\u00e7a, com tempos de execu\u00e7\u00e3o variando de 56 a 265 dias. Os pacientes foram acompanhados por uma reca\u00edda cl\u00ednica com um tempo de seguimento m\u00e9dio de 9,5 meses, mas \u00e9 necess\u00e1rio um tempo de seguimento mais longo para os pacientes com risco acrescido de reca\u00edda.<\/p>\n

A detec\u00e7\u00e3o de doen\u00e7a residual usando ctDNA est\u00e1 associada a uma sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mais fraca e a uma detec\u00e7\u00e3o muito mais precoce da doen\u00e7a antes da recidiva cl\u00ednica. A introdu\u00e7\u00e3o de um teste de ctDNA altamente sens\u00edvel como o RaDaR na pr\u00e1tica cl\u00ednica tem o potencial de desenvolver estrat\u00e9gias de tratamento personalizadas para doen\u00e7as moleculares residuais e recidivas em doentes com HNSCC. No futuro, a an\u00e1lise de ctDNA seguida de tratamento direccionado para ctDNA poderia reduzir a morbilidade em pacientes com HNSCC.<\/p>\n

Quatro factores progn\u00f3sticos para RM SCCHN<\/h2>\n

Mas e os factores progn\u00f3sticos no tratamento de primeira linha do carcinoma espinocelular recorrente ou metast\u00e1tico da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o (RM SCCHN)? A base do estudo foi um grande conjunto de dados de 403 pacientes de um ensaio completo e aleat\u00f3rio da fase III de quimioterapia com ou sem bevacizumab [2]. As caracter\u00edsticas cl\u00ednicas e tumorais foram investigadas utilizando modelos de risco proporcional Cox. As vari\u00e1veis que eram significativas a um n\u00edvel de \u22640.10 no teste univariado foram inclu\u00eddas num modelo multivari\u00e1vel e foi feita uma selec\u00e7\u00e3o retrospectiva. O modelo multivari\u00e1vel final foi ent\u00e3o aplicado separadamente aos dois bra\u00e7os de tratamento. Vari\u00e1veis para as quais a raz\u00e3o de perigo (HR) dentro de um bra\u00e7o diferiu em mais de 10% da de toda a coorte foram removidas do modelo de coorte final.<\/p>\n

O SO mediano em toda a coorte do estudo foi de 11,8 meses. Utilizando os quatro factores de progn\u00f3stico independentes identificados no modelo multivari\u00e1vel, foi constru\u00eddo um modelo de pontua\u00e7\u00e3o progn\u00f3stica para OS: Estado de desempenho ECOG (1 vs. 0), radioterapia pr\u00e9via, regi\u00e3o prim\u00e1ria (n\u00e3o orofaringe vs. orofaringe) e doen\u00e7a metast\u00e1tica para o osso ou f\u00edgado (vs. outros s\u00edtios\/nenhuma met\u00e1stase). A pontua\u00e7\u00e3o progn\u00f3stica foi dicotomizada (0-2 e >2). Os pacientes com factores de risco 0-2 (n=249) tinham uma SO mediana de 15,2 meses, enquanto os pacientes com mais de dois factores de risco (n = 154) tinham uma SO mediana de 7,6 meses. Consequentemente, o modelo recentemente proposto inclui quatro factores de progn\u00f3stico para OS (estado de desempenho, local prim\u00e1rio, radioterapia pr\u00e9via, presen\u00e7a de met\u00e1stases \u00f3sseas\/f\u00edgadas) no tratamento de primeira linha de RM SCCHN.<\/p>\n

Novos biomarcadores para um melhor resultado<\/h2>\n

As baixas taxas de resposta no HNSCC tratado com inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio (ICB) levam a uma necessidade urgente de biomarcadores robustos, clinicamente validados, que possam prever a resposta ao ICB. A queratina de tens\u00e3o 17 (K17) \u00e9 um marcador de progn\u00f3stico conhecido em v\u00e1rios cancros, incluindo o HNSCC. No entanto, o seu valor preditivo de resposta ao ICB ainda n\u00e3o foi investigado. Estudos pr\u00e9-cl\u00ednicos sugerem que o K17 suprime a sinaliza\u00e7\u00e3o da quimiocina CXCL9\/CXCL10, que atrai c\u00e9lulas T CD8+ activadas para o tumor. Al\u00e9m disso, a elimina\u00e7\u00e3o do K17 restaura a resposta ao ICB num modelo de rato HNSCC. Uma an\u00e1lise retrospectiva incluiu 26 pacientes de HNSCC que tinham recebido pelo menos um ciclo de pembrolizumab [3]. Antes do tratamento, os esp\u00e9cimes arquivados, fixados em formalina e inclu\u00eddos em parafina, eram imuno-histoqu\u00edmicos corados com um anticorpo monoclonal K17. Os resultados cl\u00ednicos foram avaliados pelo investigador em todos os pacientes com pelo menos um scan p\u00f3s-tratamento ou evid\u00eancia de progress\u00e3o cl\u00ednica ap\u00f3s o in\u00edcio do tratamento. Com base num exame patol\u00f3gico independente, os casos foram categorizados como “K17 alto” e “K17 baixo” usando um valor de corte de >5% de forte intensidade de colora\u00e7\u00e3o citoplasm\u00e1tica das c\u00e9lulas tumorais no componente do carcinoma invasivo.<\/p>\n

Os 26 pacientes inclu\u00eddos neste estudo eram 85% do sexo masculino, uma idade m\u00e9dia de 60,5 anos, 74% tinham um estatuto de desempenho ECOG <2, e 80% tinham recebido quimioterapia pr\u00e9via. O local prim\u00e1rio inclu\u00eda a cavidade oral (54%), orofaringe (23%), laringe (4%) ou outra (19%). Dezassete tumores (65%) tinham express\u00e3o elevada de K17, 9 tumores (35%) tinham express\u00e3o baixa de K17. Seis pacientes (23%, todos com baixa express\u00e3o de K17) obtiveram benef\u00edcios cl\u00ednicos, enquanto 20 pacientes (77%, 17 com alta e 2 com baixa express\u00e3o de K17) tiveram uma progress\u00e3o da doen\u00e7a. A elevada express\u00e3o K17 foi associada \u00e0 falta de benef\u00edcio cl\u00ednico, ao menor tempo para o fracasso do tratamento, \u00e0 aus\u00eancia de progress\u00e3o e \u00e0 sobreviv\u00eancia global. Os resultados sugerem que a express\u00e3o K17 pode prever o benef\u00edcio cl\u00ednico do ICB em pacientes com HNSCC, apoiando estudos de valida\u00e7\u00e3o adicionais.<\/p>\n

A imunoterapia (ITx) tornou-se agora o padr\u00e3o de cuidados para RM HNSCC. No entanto, a taxa de resposta \u00e9 limitada a 13-18% dos pacientes, salientando a necessidade de identificar os mecanismos respons\u00e1veis pela resposta ou resist\u00eancia. Um estudo visava descobrir novos biomarcadores para resultados ITx em RM HNSCC utilizando tecnologia Digital Spatial Profiling(DSP) [4]. Para tal, foram recolhidas amostras de bi\u00f3psia pr\u00e9-tratamento de 50 pacientes com RM HNSCC tratados com ITx, que foram criadas sob a forma de um microarray de tecido (YTMA496). Os casos foram submetidos a DSP com o Painel de Prote\u00ednas Imuno-Oncol\u00f3gicas Humanas, compreendendo 71 anticorpos prim\u00e1rios rotulados com oligonucle\u00f3tidos fotocleaveis, que foram utilizados para quantificar prote\u00ednas alvo em quatro diferentes compartimentos molecularmente definidos: Tumor (CK+), Leuc\u00f3cito (CD45+), Macr\u00f3fago (CD68+) e Troma Imune (CD45+\/CD68+). Todos os marcadores foram analisados quanto \u00e0 sua associa\u00e7\u00e3o com a progress\u00e3o livre (PFS) e sobreviv\u00eancia global (OS) usando um modelo univariado de regress\u00e3o Cox. Marcadores significativos foram validados utilizando um m\u00e9todo alternativo de imunofluoresc\u00eancia quantitativa e numa coorte de valida\u00e7\u00e3o independente de 29 casos de HNSCC RM tratados com ITx (YTMA523).<\/p>\n

A an\u00e1lise de dados DSP univariados revelou n\u00edveis elevados de beta2-microglobulina (B2M), LAG-3, CD25 e 4-1BB no tumor, n\u00edveis elevados de B2M, CD45 e CD4 no estroma e n\u00edveis baixos de fibronectina no compartimento de macr\u00f3fagos como marcadores associados a PFS melhorada. O aumento dos n\u00edveis de B2M e CD25 no tumor e CD11c no estroma tamb\u00e9m se correlacionou com o SO prolongado. Quanto ao B2M, os casos no tertil superior de express\u00e3o B2M no tumor foram associados a PFS e OS melhorados. Os resultados repetiram-se na coorte de valida\u00e7\u00e3o para PFS e mostraram uma tend\u00eancia semelhante para OS. Os tumores B2M-altos tamb\u00e9m mostraram um enriquecimento significativo com marcadores de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias (CD3, CD4, CD8, CD11c, CD68 e CD163) e um aumento da express\u00e3o dos pontos de controlo imunit\u00e1rio (PD-L1, ICOS, TIM-3, LAG-3, IDO1, B7-H3), especialmente no compartimento do tumor.<\/p>\n

O estudo sugere que a apresenta\u00e7\u00e3o intacta e altamente funcional do antig\u00e9nio mantido pela express\u00e3o elevada de B2M no tumor confere um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia em pacientes de RM HNSCC tratados com ITx, sendo este efeito devido ao aumento da imunogenicidade intra-tumoral.<\/p>\n

\nCongresso: Reuni\u00e3o Anual da ASCO<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Flach S, Howarth K, Hackinger S, et al.: Biopsia L\u00edquida para Detec\u00e7\u00e3o M\u00ednima de Doen\u00e7as Residuais no Carcinoma de C\u00e9lulas Escamosas da Cabe\u00e7a e do Pesco\u00e7o (LIONESS): Uma an\u00e1lise personalizada de DNA tumoral livre de c\u00e9lulas para pacientes com HNSCC. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6017).<\/li>\n
  2. Agiris A, Flamand Y, Savvides P, et al: Um novo modelo de progn\u00f3stico em doentes com cancro recorrente ou metast\u00e1tico da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o tratados com quimioterapia: Uma an\u00e1lise de ECOG-ACRIN E1305. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6026).<\/li>\n
  3. Lozar T, Fitzpatrick M, Wang W, et al: A queratina de stress 17 como um novo biomarcador de resposta no carcinoma de c\u00e9lulas escamosas da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o tratadas com bloqueio imunit\u00e1rio. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3117).<\/li>\n
  4. Gavrielatou N, Vathiotis I, Aung TN, et al: Digital spatial profiling to uncover biomarkers of immunotherapy outcomes in head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6050).<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2022; 10(3): 24-25<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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