{"id":325893,"date":"2022-05-10T02:00:00","date_gmt":"2022-05-10T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/tratamento-orientado-para-o-alvo-da-dislipidemia-na-diabetes\/"},"modified":"2022-05-10T02:00:00","modified_gmt":"2022-05-10T00:00:00","slug":"tratamento-orientado-para-o-alvo-da-dislipidemia-na-diabetes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/tratamento-orientado-para-o-alvo-da-dislipidemia-na-diabetes\/","title":{"rendered":"Tratamento orientado para o alvo da dislipidemia na diabetes"},"content":{"rendered":"

A diabetes est\u00e1 associada ao aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular. A redu\u00e7\u00e3o do colesterol LDL com risco estratificado \u00e9 um componente importante da terapia da diabetes e pode melhorar o progn\u00f3stico cl\u00ednico. A fim de atingir os valores-alvo definidos pelo CES, uma terapia passo a passo tem-se revelado eficaz. Os estatinas continuam a desempenhar um papel importante na gest\u00e3o de lip\u00eddios. Para al\u00e9m de ezetimibe, os inibidores PCSK9 e o \u00e1cido bemped\u00f3ico est\u00e3o tamb\u00e9m dispon\u00edveis actualmente.<\/strong><\/p>\n

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Os pacientes com diabetes mellitus t\u00eam frequentemente um risco cardiovascular aumentado. A redu\u00e7\u00e3o de l\u00edpidos adaptada ao risco com base no ESC-SCORE* (“systematic coronary risk estimation”) \u00e9 uma contra-medida importante [1,2]. Para pacientes com risco cardiovascular muito elevado, o alvo \u00e9 um colesterol LDL (LDL-C) <55 mg\/dl ou <1,4 mmol\/l e uma redu\u00e7\u00e3o de \u226550 por cento, explica o Prof. Dr. med. Dirk M\u00fcller-Wieland, Hospital Universit\u00e1rio RWTH Aachen (D) (Tab. 1)<\/span> [3,4]. O objectivo principal \u00e9 reduzir o colesterol LDL, mas os n\u00edveis de colesterol n\u00e3o-HDL (colesterol total menos colesterol HDL) s\u00e3o tamb\u00e9m relevantes, como sublinha o orador, antigo presidente da Sociedade Alem\u00e3 de Diabetes. A diferen\u00e7a entre o colesterol n\u00e3o-HDL e o colesterol LDL n\u00e3o deve exceder 30 mg\/dl (Tab. 1)<\/span> [3,4]. Patofisiologicamente, a actividade do receptor LDL no f\u00edgado \u00e9 um factor central e a chave para a redu\u00e7\u00e3o terap\u00eautica das lipoprote\u00ednas aterog\u00e9nicas e do risco cardiovascular [5]. As caracter\u00edsticas da dislipidemia diab\u00e9tica altamente aterog\u00e9nica s\u00e3o hipertrigliceridemia, aumento de part\u00edculas remanescentes, LDL pequeno e denso e colesterol HDL baixo. A defici\u00eancia de insulina ou resist\u00eancia \u00e0 insulina leva a uma inibi\u00e7\u00e3o da lip\u00f3lise e portanto a um aumento dos \u00e1cidos gordos livres, que entram no f\u00edgado de forma dependente da concentra\u00e7\u00e3o e s\u00e3o incorporados em lipoprote\u00ednas ricas em triglic\u00e9ridos (VLDL) sob insulina [5]. “Quanto mais intensamente se activa o receptor LDL – e claro que um indicador \u00e9 a redu\u00e7\u00e3o do colesterol LDL – mais se reduz tamb\u00e9m o conte\u00fado de colesterol aterog\u00e9nico nestas lipoprote\u00ednas ricas em triglic\u00e9ridos”, explicou o Prof. M\u00fcller-Wieland. Isto est\u00e1 associado a um risco cardiovascular significativamente menor, como demonstrado por v\u00e1rios estudos, acrescenta o orador. Isto \u00e9 tido em conta nas recomenda\u00e7\u00f5es pr\u00e1ticas do DDG para a terapia lip\u00eddica na diabetes mellitus, bem como nas directrizes de outras sociedades profissionais internacionais [3 .4].
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* O ESC-SCORE est\u00e1 dispon\u00edvel como ferramenta online e como tabela de pontos e d\u00e1 o risco absoluto de 10 anos em percentagem para um evento ateroscler\u00f3tico fatal (incluindo morte card\u00edaca s\u00fabita) [1,2]<\/em><\/span><\/p>\n

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Statins ainda op\u00e7\u00e3o “primeira linha<\/h2>\n

“A base da terapia lip\u00eddica \u00e9 e continua a ser a terapia com estatinas”, diz Julia Brandts, MD, Hospital Universit\u00e1rio RWTH Aachen [6]. H\u00e1 dados robustos de que as estatinas levam a uma redu\u00e7\u00e3o significativa do risco na profilaxia secund\u00e1ria, bem como na profilaxia prim\u00e1ria numa compara\u00e7\u00e3o com placebo. Para cada 1 mmol\/l de redu\u00e7\u00e3o do colesterol LDL, pode ser alcan\u00e7ada uma redu\u00e7\u00e3o relativa do risco cardiovascular de cerca de 20%, disse o orador. Isto aplica-se independentemente do grau de risco inicial do paciente e da prepara\u00e7\u00e3o utilizada para alcan\u00e7ar esta redu\u00e7\u00e3o do colesterol. Para pacientes com diabetes mellitus que t\u00eam um risco cardiovascular elevado ou muito elevado, \u00e9 desejada uma redu\u00e7\u00e3o no LDL-C de pelo menos 50%, raz\u00e3o pela qual a atorvastatina (40 mg) ou rosuvastatina (20 mg) em particular s\u00e3o utilizadas para o tratamento com estatina.<\/p>\n

Ezetimibe, \u00e1cido bemped\u00f3ico e PCSK9-i para a escalada terap\u00eautica<\/h2>\n

Se a terapia com estatina por si s\u00f3 n\u00e3o for suficiente para atingir os valores-alvo individuais, a adi\u00e7\u00e3o de ezetimibe \u00e9 a pr\u00f3xima fase de escalada, explica o Dr. Brandts [6]. Ezetimibe reduz a absor\u00e7\u00e3o do colesterol do intestino delgado ligando-se especificamente \u00e0 NPC1L1 (Niemann-Pick C-1 como 1-prote\u00edna). O ensaio IMPROVE-IT mostrou que o ezetimibe (10 mg\/d) como suplemento da sinvastatina (40 mg\/d) reduziu a taxa de eventos cardiovasculares mais do que a monoterapia com estatina em pacientes aleatorizados para este tratamento combinado no prazo de 10 dias ap\u00f3s o in\u00edcio de uma s\u00edndrome coron\u00e1ria aguda, sem aumentar a taxa de eventos adversos [7,8]. Outra op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica para reduzir os l\u00edpidos \u00e9 o \u00e1cido bemped\u00f3ico, que inibe a bioss\u00edntese do colesterol de forma semelhante \u00e0s estatinas, mas actua apenas no f\u00edgado, raz\u00e3o pela qual as miopatias s\u00e3o mais raras [4]. A diminui\u00e7\u00e3o da bioss\u00edntese do colesterol resulta numa redu\u00e7\u00e3o do colesterol nas c\u00e9lulas hep\u00e1ticas, o que no mecanismo de feedback leva a que mais receptores LDL sejam expressos para remover o colesterol LDL da circula\u00e7\u00e3o. No estudo internacional CLEAR Outcomes em curso multic\u00eantrico, os pontos terminais cardiovasculares est\u00e3o a ser acompanhados em doentes de alto risco durante um per\u00edodo de 5 anos [13]. Pode-se ficar curioso sobre os resultados.<\/p>\n

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Em doentes de alto risco que n\u00e3o atingem os valores alvo apesar da adi\u00e7\u00e3o de ezetimibe e\/ou \u00e1cido bemped\u00f3ico, um inibidor PCSK9, por exemplo alirocumab, evolocumab ou o Inclisiran terap\u00eautico do siRNA, pode ser utilizado como uma fase de escalada adicional. Alirocumab e Evolocumab s\u00e3o anticorpos monoclonais que s\u00e3o injectados subcut\u00e2nea e selectivamente ligados \u00e0 protease serina PCSK9 (proprote\u00edna convertase subtilisina-kexina tipo 9). Inclisiran – um “pequeno \u00e1cido ribonucleico interferente” (siRNA) – bloqueia a nova s\u00edntese do PCSK9, uma protease serina que se liga aos receptores do LDL-C na superf\u00edcie das c\u00e9lulas hep\u00e1ticas e promove a sua degrada\u00e7\u00e3o nos lisossomas dos hepat\u00f3citos. Bloquear a nova s\u00edntese do PCSK9 ou a sua fun\u00e7\u00e3o aumenta o n\u00famero de receptores LDL na superf\u00edcie dos hepat\u00f3citos. Como resultado, ligam mais LDL-C circulantes nas c\u00e9lulas do f\u00edgado e o n\u00edvel de LDL-C nas gotas de sangue [9].<\/p>\n

O Evolocumab mostrou uma redu\u00e7\u00e3o relativa do risco de 20% em 36 meses no estudo FOURIER. No ensaio ODYSSEE-Outome, o tratamento com alirocumab resultou numa redu\u00e7\u00e3o de risco de 15% em rela\u00e7\u00e3o ao placebo, explica o Dr. Brandts [6,10,11]. Inclisiran reduziu significativamente os n\u00edveis de colesterol LDL em doentes com hipercolesterolemia familiar ou doen\u00e7a cardiovascular ateroscler\u00f3tica no programa de ensaios aleat\u00f3rios ORION [12].<\/p>\n

Perspectivas: promissoras outras op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas<\/h2>\n

“No desenvolvimento cl\u00ednico posterior dos inibidores PCSK9, ainda existem os oligonucle\u00f3tidos antisensos, os chamados ‘ASOS'”, diz o Dr. Brandts [6]. Estas s\u00e3o mol\u00e9culas de fio \u00fanico que ligam e fragmentam mRNA devido \u00e0 sua estrutura complementar. De particular interesse para os oligonucle\u00f3tidos antisensos \u00e9 que com uma aplica\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea mensal, uma redu\u00e7\u00e3o de mais de 60% no LDL-C pode ser alcan\u00e7ada em 80 dias, disse o orador [6]. Al\u00e9m disso, foi testada pela primeira vez uma forma oral de administra\u00e7\u00e3o de um inibidor PCSK9. Quando administrado diariamente, foi alcan\u00e7ada uma redu\u00e7\u00e3o de 50% no LDL-C a partir do 7\u00ba dia. As pequenas mol\u00e9culas, as adnectinas, ainda se encontram em desenvolvimento cl\u00ednico, relata o Dr. Brandts. Estes tamb\u00e9m ligam o PCSK9 que circula extracelularmente e assim actuam de forma semelhante aos anticorpos monoclonais. “Tamb\u00e9m aqui existem estudos iniciais da fase II que mostram que uma redu\u00e7\u00e3o m\u00e1xima com uma dose aplicada de 300 mg durante quatro semanas atingiu uma redu\u00e7\u00e3o de at\u00e9 76% no colesterol LDL”, disse ela [6].<\/p>\n

Congresso: Diabetologia sem fronteiras<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. EAPC: HeartScore, www.heartscore.org, (\u00faltimo acesso 05.05.2022)<\/li>\n
  2. ESC: SCORE: Carta Europeia de Alto Risco, www.escardio.org\/static_file\/Escardio\/Subspecialty\/EACPR\/Documents (\u00faltima vez que se acedeu 05.05.2022)<\/li>\n
  3. “Dyslipidaemias em pessoas com diabetes”, Prof. Dr. med. M\u00fcller-Wieland, Diabetologie grenzenlos, 4.2.-5.2.2022.<\/li>\n
  4. Parhofer KG, et al.: Lipid therapy in patients with diabetes mellitus. www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de (\u00faltimo acesso 05.05.2022).<\/li>\n
  5. M\u00fcller-Wieland et al.: Princ\u00edpios patofisiol\u00f3gicos da dislipoproteinemia. Dtsch Med Wochenschrift 2021; 146: e103-e112. DOI 10.1055\/a-1516-2441<\/li>\n
  6. “The Stepwise Therapy of Hypercholesterolaemia – Therapeutic New Developments”, Julia Brandts, MD, Diabetologie grenzenlos, 4.2.-5.2.2022.<\/li>\n
  7. Giugliano RP, et al. (IMPROVE-IT): Circula\u00e7\u00e3o 2018 (10); 137(15): 1571-1582.<\/li>\n
  8. DGK: Redu\u00e7\u00e3o de l\u00edpidos intensificada com statina mais ezetimibe: quem mais beneficia, 29.07.2019, www.kardiologie.org, (\u00faltimo acesso 05.05.2022)<\/li>\n
  9. Lyko C, et al: inibidores PCSK9. Swiss Medical Forum 2017; 17 (45): 979-986.<\/li>\n
  10. Sabatine MS, et al. (QUATRO): Evolocumab e Resultados Cl\u00ednicos em Pacientes com Doen\u00e7a Cardiovascular. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713-1722.<\/li>\n
  11. Schwartz GG, et al. (ODYSSEY): Alirocumab e resultados cardiovasculares ap\u00f3s a S\u00edndrome Coron\u00e1ria Aguda. NEJM 2018; 379(22): 2097-2107.<\/li>\n
  12. Ray KK, et al: Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2020; 382(16): 1507-1519.<\/li>\n
  13. Ray KK, et al; CLEAR Harmony Trial. Seguran\u00e7a e efic\u00e1cia do \u00e1cido bemped\u00f3ico para reduzir o colesterol LDL. N Engl J Med 2019; 380(11): 1022-1032.<\/li>\n<\/ol>\n

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    PR\u00c1TICA DO GP 2022; 17(5): 38-39
    \nCARDIOVASC 2022; 21(2): 24-25<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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