{"id":326155,"date":"2022-04-10T01:00:00","date_gmt":"2022-04-09T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-do-sistema-desenvolvimentos-actuais\/"},"modified":"2022-04-10T01:00:00","modified_gmt":"2022-04-09T23:00:00","slug":"terapia-do-sistema-desenvolvimentos-actuais","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-do-sistema-desenvolvimentos-actuais\/","title":{"rendered":"Terapia do sistema: desenvolvimentos actuais"},"content":{"rendered":"

As terapias sist\u00e9micas orientadas est\u00e3o a tornar-se cada vez mais importantes tanto no carcinoma da tir\u00f3ide diferenciado anapl\u00e1sico como no carcinoma da tir\u00f3ide diferenciado radio-refract\u00e1rio avan\u00e7ado. Nos \u00faltimos anos, estas provaram ser op\u00e7\u00f5es eficazes na presen\u00e7a de altera\u00e7\u00f5es RET, TRK e BRAF. Apenas recentemente, os inibidores TRK larotrectinib e entrectinib, bem como os inibidores RET selpercatinib e pralsetinib foram aprovados na Su\u00ed\u00e7a.<\/strong><\/p>\n

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O mais tardar com a aprova\u00e7\u00e3o dos inibidores espec\u00edficos RET (Rearranged During Transfection) <\/em>e TRK (Tropomyosin Receptor Kinase), chegou tamb\u00e9m a terapia personalizada do cancro no tratamento do carcinoma da tir\u00f3ide. Por exemplo, os tumores radioiodinfract\u00e1rios avan\u00e7ados est\u00e3o a ser tratados com cada vez mais sucesso com subst\u00e2ncias espec\u00edficas. Por um lado, estas provaram ser uma op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica eficaz na presen\u00e7a de altera\u00e7\u00f5es RET, TRK e BRAF. Por outro lado, podem servir para induzir uma rediferencia\u00e7\u00e3o do tumor – e assim uma renovada vulnerabilidade \u00e0 radioiodina. Para al\u00e9m das subst\u00e2ncias visadas, a imunoterap\u00eautica est\u00e1 tamb\u00e9m a ser cada vez mais utilizada, especialmente para o carcinoma anapl\u00e1stico da tir\u00f3ide. Com estes novos desenvolvimentos, a import\u00e2ncia das an\u00e1lises gen\u00e9ticas moleculares no carcinoma da tir\u00f3ide tem aumentado significativamente nos \u00faltimos dois anos. A investiga\u00e7\u00e3o actual n\u00e3o se centra apenas no desenvolvimento futuro do tratamento de primeira linha, mas tamb\u00e9m na avalia\u00e7\u00e3o de op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas para linhas de tratamento posteriores, que t\u00eam sido pouco estudadas at\u00e9 \u00e0 data.<\/p>\n

Carcinoma da tir\u00f3ide diferenciado radioiodinfract\u00e1rio: Quem \u00e9 quem?<\/h2>\n

Os tumores diferenciados, especialmente os tumores papilares, representam cerca de 85% dos 890 carcinomas da tir\u00f3ide recentemente diagnosticados na Su\u00ed\u00e7a todos os anos [1]. Em 15% dos casos, a doen\u00e7a revela-se recorrente ou metast\u00e1tica [2]. Muitas vezes o tumor j\u00e1 n\u00e3o responde \u00e0 terapia sist\u00e9mica com radioiodo e, portanto, \u00e9 radioiodinfract\u00e1rio. Isto leva a uma deteriora\u00e7\u00e3o acentuada do progn\u00f3stico com uma taxa de sobreviv\u00eancia de 10 anos de cerca de 10%, em compara\u00e7\u00e3o com mais de 50% para a sensibilidade aos radio\u00edodos [3]. Gra\u00e7as a novas abordagens terap\u00eauticas para tumores radioiodinfract\u00e1rios avan\u00e7ados, a perspectiva pode agora tamb\u00e9m melhorar para as pessoas afectadas cuja doen\u00e7a j\u00e1 n\u00e3o pode ser tratada com radioiodina. At\u00e9 h\u00e1 pouco tempo, as \u00fanicas op\u00e7\u00f5es de drogas nestes casos eram os inibidores multikinase sorafenibe e lenvatinibe. Estes s\u00e3o utilizados em doentes sintom\u00e1ticos ou tumores que s\u00e3o progressivos de acordo com RECIST (Crit\u00e9rios de Avalia\u00e7\u00e3o de Resposta em Tumores S\u00f3lidos)<\/em> e para os quais n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel nenhum tratamento cir\u00fargico ou radioterap\u00eautico (Directrizes da OMPE). A taxa de resposta (ORR) situa-se entre 12% e 65%, a mediana de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) entre 10 e 30 meses – com uma toxicidade n\u00e3o negligenci\u00e1vel [4,5]. Em particular, os efeitos secund\u00e1rios cut\u00e2neos, a hipertens\u00e3o e a diarreia requerem frequentemente redu\u00e7\u00f5es de dose que limitam o potencial terap\u00eautico. Isto deve-se, em grande medida, \u00e0 falta de especificidade das subst\u00e2ncias. Como inibidores multikinase que bloqueiam m\u00faltiplas tirosinases, o sorafenibe e o lenvatinibe exibem alguma actividade fora do alvo <\/em> <\/em>com as correspondentes consequ\u00eancias para a compatibilidade.<\/p>\n

Fus\u00f5es e muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas como novos alvos terap\u00eauticos<\/h2>\n

No decurso dos \u00faltimos dois anos, os inibidores mais espec\u00edficos TRK larotrectinibe e entrectinibe foram aprovados na Su\u00ed\u00e7a na presen\u00e7a de uma fus\u00e3o gen\u00e9tica NTRK (neurotrophic tirosina receptora kinase) como as primeiras subst\u00e2ncias de sempre para o diagn\u00f3stico de tumores – ou seja, independentemente da entidade tumoral. Al\u00e9m disso, os inibidores selectivos RET selpercatinib e pralsetinib podem ser utilizados em carcinomas diferenciados da tir\u00f3ide com fus\u00e3o RET desde 2021 [6]. Estes desenvolvimentos alteraram significativamente o tratamento do cancro avan\u00e7ado da tir\u00f3ide radio-refract\u00e1ria. Assim, as fus\u00f5es NTRK e RET devem ser procuradas especificamente hoje, como a Prof. Christine Spitzweg, MD, Chefe do Centro Interdisciplinar da Tir\u00f3ide na LMU Klinikum M\u00fcnchen, salientou na \u00faltima reuni\u00e3o anual da DGHO, OeGHO, SSMO e SGH\/SSH [7]. Se uma fus\u00e3o correspondente estiver presente, existem op\u00e7\u00f5es de tratamento eficazes com os inibidores correspondentes com um perfil de toxicidade significativamente melhorado em compara\u00e7\u00e3o com os inibidores multikinase. Segundo o perito de renome mundial, isto tamb\u00e9m levanta a quest\u00e3o de saber se os inibidores RET e TRK j\u00e1 devem ser utilizados na primeira linha de tratamento, ou seja, antes do lenvatinibe ou sorafenibe. De acordo com a aprova\u00e7\u00e3o da<\/em>EMA (Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos)<\/em>, isto n\u00e3o \u00e9 actualmente permitido na UE, mas est\u00e1 na Su\u00ed\u00e7a [6,8]. Numerosos dados apresentados em congressos recentes apoiam o benef\u00edcio dos inibidores TRK e RET no carcinoma avan\u00e7ado de tir\u00f3ide diferenciado com radioiodo refract\u00e1rio, embora faltem ainda ensaios de fase III [7, 9-12]. Para al\u00e9m da utiliza\u00e7\u00e3o para controlo de doen\u00e7as em casos avan\u00e7ados, existem tamb\u00e9m relat\u00f3rios de casos \u00fanicos em que inibidores selectivos de RET foram utilizados com sucesso para reintroduzir a capacidade de armazenamento de radioiodios [7,13,14]. Uma tal reindu\u00e7\u00e3o da absor\u00e7\u00e3o de radioiodo tamb\u00e9m pode ser conseguida utilizando inibidores BRAF e MEK. A base para o armazenamento de iodo e, portanto, a efic\u00e1cia da terapia com radioiodo \u00e9 a express\u00e3o suficiente do transportador de iodeto de s\u00f3dio. A via de sinaliza\u00e7\u00e3o BRAF-MEK desempenha aqui um papel importante. Se isto for hiperactivo, como na presen\u00e7a de uma muta\u00e7\u00e3o BRAFV600E, h\u00e1 uma express\u00e3o reduzida do transportador e, portanto, uma redu\u00e7\u00e3o na absor\u00e7\u00e3o de radioiodo. O resultado final \u00e9 uma perda da sensibilidade aos radio\u00edodos [7,15,16]. A administra\u00e7\u00e3o de inibidores de BRAF e\/ou MEK pode restaurar isto em alguns casos. Por exemplo, o inibidor BRAF dabrafenib foi demonstrado num estudo piloto como sendo eficaz na reindu\u00e7\u00e3o da express\u00e3o do transportador de iodeto de s\u00f3dio para a radioterapia [7,17]. Nesta base, a dabrafenib j\u00e1 est\u00e1 a ser utilizada fora do r\u00f3tulo em alguns centros para rediferencia\u00e7\u00e3o; a aprova\u00e7\u00e3o oficial ainda n\u00e3o foi concedida [7]. Outros estudos est\u00e3o actualmente a investigar a administra\u00e7\u00e3o combinada do dabrafenibe e do inibidor MEK trametinib [7,18,19]. O objectivo da terapia combinada \u00e9, para al\u00e9m de uma maior efic\u00e1cia, a preven\u00e7\u00e3o de mecanismos de fuga.<\/p>\n

Tamb\u00e9m em fases mais avan\u00e7adas da doen\u00e7a, quando a rediferencia\u00e7\u00e3o j\u00e1 n\u00e3o pode ser alcan\u00e7ada, os inibidores de BRAF e MEK representam uma nova op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica nos tumores mutantes de BRAFV600E [7]. Assim, a taxa de resposta com monoterapia dabrafenibe, bem como com terapia combinada com dabrafenibe mais trametinib ap\u00f3s 1-3 tratamentos TKI anteriores \u00e9 de cerca de 50% [20]. O PFS mediano no ensaio da fase II correspondente foi de 11,4 meses com dabrafenibe e 15,1 meses com o tratamento combinado. Embora o tratamento combinado n\u00e3o fosse claramente superior \u00e0 monoterapia, os pacientes cuja doen\u00e7a progredia em monoterapia com dabrafenibe beneficiaram da adi\u00e7\u00e3o de trametinib [7]. Infelizmente, nem os inibidores BRAF nem os inibidores MEK foram ainda aprovados para o cancro da tir\u00f3ide [6]. Se uma muta\u00e7\u00e3o BRAFV600E estiver presente, deve portanto ser pedido um ensaio curativo individual. Se o objectivo \u00e9 a rediferencia\u00e7\u00e3o e subsequente terapia com radioiodios, o timing da terapia \u00e9 um factor importante que deve ser tido em conta, de acordo com o Prof. Spitzweg. Neste caso, o tratamento deve come\u00e7ar mais cedo, a fim de criar as melhores condi\u00e7\u00f5es poss\u00edveis para a radioterapia. N\u00e3o existe um consenso claro sobre o momento ideal do tratamento, mas um ensaio de rediferencia\u00e7\u00e3o deve ser considerado em todos os doentes com muta\u00e7\u00e3o de BRAFV600E [7].<\/p>\n

Subst\u00e2ncia activa alternativa Cabozantinib<\/h2>\n

Para al\u00e9m dos inibidores-alvo TRK, RET, BRAF e MEK, o inibidor multikinase cabozantinibe est\u00e1 actualmente a ser testado para utiliza\u00e7\u00e3o no carcinoma diferenciado da tir\u00f3ide com radioiodo refract\u00e1rio [7]. Al\u00e9m do MET e RET, este bloqueia em particular o VEGFR2 (Receptor do Factor de Crescimento Vascular Endotelial 2)<\/em> [6]. A utiliza\u00e7\u00e3o da segunda e terceira linhas ap\u00f3s lenvatinibe e\/ou sorafenibe mostrou at\u00e9 agora uma promessa com uma PFS mediana de 12,7 meses e uma sobrevida global (OS) mediana de 34,7 meses em todos os subgrupos [7,21]. O ensaio da fase III COSMIC-311 est\u00e1 actualmente em curso, o que, em an\u00e1lises iniciais, mostra tamb\u00e9m um benef\u00edcio PFS significativo do cabozantinib na segunda e terceira linhas de tratamento em compara\u00e7\u00e3o com o placebo (HR 0,22, 96% CI 0,13 – 0,36, p<0,0001) [7,22\u201324]. Tal como com outros inibidores multikinase, a tolerabilidade sub\u00f3tima \u00e9 um ponto negativo da terapia. No entanto, o cabozantinibe poderia ser uma op\u00e7\u00e3o eficaz para a terapia de segunda e terceira linha que tem faltado at\u00e9 agora. A subst\u00e2ncia foi aprovada para esta indica\u00e7\u00e3o nos EUA desde Setembro de 2021; as aprova\u00e7\u00f5es da EMA e do Swissmedic est\u00e3o pendentes [6,7,8].<\/p>\n

Em resumo, a terapia de primeira linha com inibidores selectivos TRK e RET em carcinoma da tir\u00f3ide diferenciado radioiodinfractor avan\u00e7ado – na presen\u00e7a de uma altera\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica correspondente – tornou-se estabelecida nos \u00faltimos dois anos. No caso de muta\u00e7\u00e3o de BRAFV600E, deve ser considerada uma tentativa de cura individual e, em casos menos avan\u00e7ados, especialmente uma tentativa de rediferencia\u00e7\u00e3o usando BRAF e, se necess\u00e1rio, o inibidor de MEK [7]. A an\u00e1lise gen\u00e9tica molecular tornou-se muito mais importante com a emerg\u00eancia de alvos cada vez mais espec\u00edficos. Para os pacientes para os quais n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel identificar o condutor, o tratamento com lenvatinib ou sorafenib continua a ser a primeira escolha. Na segunda linha de terapia, o cabozantinibe poder\u00e1 em breve receber aprova\u00e7\u00e3o. Os inibidores de pontos de controlo como o pembrolizumab tamb\u00e9m est\u00e3o a ser investigados nesta indica\u00e7\u00e3o [7].<\/p>\n

Desenvolvimentos tamb\u00e9m no carcinoma anapl\u00e1sico da tir\u00f3ide<\/h2>\n

Devido \u00e0 sua desdiferencia\u00e7\u00e3o, os carcinomas anapl\u00e1sicos da tir\u00f3ide tamb\u00e9m n\u00e3o absorvem iodo – e, portanto, nenhum radioiodo terap\u00eautico . S\u00e3o respons\u00e1veis por apenas 1-3% de todos os carcinomas da tir\u00f3ide, mas s\u00e3o respons\u00e1veis por metade das mortes espec\u00edficas da doen\u00e7a [25]. Classicamente, a terapia consiste na ressec\u00e7\u00e3o cir\u00fargica e radiochemoterapia adjuvante. O progn\u00f3stico \u00e9 sombrio, com um tempo m\u00e9dio de sobreviv\u00eancia de cerca de quatro a cinco meses, pelo que existe uma grande necessidade cl\u00ednica de desenvolver novas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas [25]. No entanto, este esfor\u00e7o coloca alguns desafios, sobretudo devido \u00e0 desdiferencia\u00e7\u00e3o e \u00e0s mudan\u00e7as que a acompanham no espectro da muta\u00e7\u00e3o. Muitas vezes, mais de 100 muta\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas diferentes s\u00e3o encontradas na an\u00e1lise gen\u00e9tica molecular. Particularmente comuns s\u00e3o as altera\u00e7\u00f5es p53, BRAF, RAS e \u03b2-catenin, que contribuem para o crescimento agressivo de tumores [25].<\/p>\n

As \u00fanicas terapias de sistema aprovadas actualmente dispon\u00edveis s\u00e3o a quimioterapia usando doxorubicina e o tratamento com inibidores RET e TRK na presen\u00e7a de uma fus\u00e3o apropriada. Al\u00e9m disso, \u00e9 utilizada quimioterapia com carboplatina\/taxol [25]. No entanto, com taxas de resposta de cerca de 25% e tempos m\u00e9dios de PFS de 3,4 meses com doxorubicina e 4,5 meses com carboplatina\/taxol, a efic\u00e1cia de ambos os regimes de quimioterapia deixa muito a desejar [25]. Enquanto a monoterapia com doxorubicina ou taxol \u00e9 mais suscept\u00edvel de ser utilizada em doentes mais velhos, menos aptos, o tratamento com carboplatina\/taxol \u00e9 prefer\u00edvel em doentes mais aptos devido \u00e0 sua efic\u00e1cia ligeiramente melhor [25]. Novas abordagens de tratamento incluem o inibidor multikinase lenvatinib em combina\u00e7\u00e3o com inibidores de ponto de controlo e inibidores de BRAF – at\u00e9 agora sem aprova\u00e7\u00e3o [25].<\/p>\n

Cerca de um quarto dos doentes com carcinoma anapl\u00e1sico da tir\u00f3ide t\u00eam uma muta\u00e7\u00e3o de BRAFV600E, que poder\u00e1 servir como um novo alvo terap\u00eautico no futuro. Por exemplo, um ensaio fase II de terapia combinada com dabrafenibe mais trametinib mostrou remiss\u00e3o parcial em dois ter\u00e7os dos 16 pacientes inclu\u00eddos [25,26]. O ORR era de 69% e a taxa de PFS a 1 ano era de 79%. Isto representa uma melhoria significativa em rela\u00e7\u00e3o \u00e0s op\u00e7\u00f5es quimioter\u00e1picas anteriores. Os inibidores BRAF podem tamb\u00e9m ter um lugar no cen\u00e1rio neoadjuvante, representando assim uma op\u00e7\u00e3o de tratamento para tumores primariamente inconect\u00e1veis [25,27].<\/p>\n

Infelizmente, por\u00e9m, na maioria dos casos, n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel encontrar um condutor vulner\u00e1vel. Tal como no caso do carcinoma diferenciado da tir\u00f3ide resistente aos radio\u00eddios, \u00e9 ent\u00e3o poss\u00edvel utilizar inibidores multikinase. Uma vez que estes tumores t\u00eam tipicamente uma elevadacarga <\/em>mutacionaltumoral (TMB <\/em>) e uma elevada express\u00e3o de PD-L1, a terapia combinada do inibidor multikinase lenvatinib e do inibidor pembrolizumab tem vindo a ganhar cada vez mais aten\u00e7\u00e3o nos \u00faltimos anos [25]. Num primeiro estudo, seis em cada oito pacientes mostraram uma resposta parcial, apenas um paciente registou progressos durante a terapia [25,28]. Ap\u00f3s 16 meses, uma remiss\u00e3o completa p\u00f4de mesmo ser observada em metade dos doentes. Com base nestes dados, foram lan\u00e7ados os ensaios ATLEP centrados na Alemanha, que foram apresentados pela Prof. Dra. med. Christine Dierks, Consultora S\u00e9nior no Hospital Universit\u00e1rio de Halle, na reuni\u00e3o anual da DGHO 2021 [25]. Os ensaios ATLEP est\u00e3o a investigar o tratamento combinado de lenvatinibe e pembrolizumab em anapl\u00e1sicos e cancro da tir\u00f3ide pouco diferenciado. Os resultados da fase inicial II de 26 pacientes mostraram um ORR de 38,5% aos tr\u00eas meses, e nos primeiros dois anos, dois ter\u00e7os dos pacientes responderam ao tratamento. O PFS mediano foi de 10 meses e o OS mediano foi de 11 meses [25].<\/p>\n

Inibidores RET em foco<\/h2>\n

Os inibidores RET surgiram como uma nova op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica orientada ao longo dos \u00faltimos anos. At\u00e9 agora, as duas subst\u00e2ncias activas selpercatinibe (LOXO-292) e pralsetinibe (BLU-667) foram aprovadas na Su\u00ed\u00e7a em 2021. Os dois compostos foram desenvolvidos em paralelo e completaram os ensaios da fase inicial I\/II (ARROW, LIBRETTO-001) [10,11,34]. Por um lado, podem ser utilizados no carcinoma medular da tir\u00f3ide com muta\u00e7\u00e3o RET na segunda linha de terapia ap\u00f3s o vandetanibe, e por outro lado no avan\u00e7ado RET-fusion-positive differentiated thyroid carcinoma [6].<\/p>\n

As altera\u00e7\u00f5es RET desempenham um papel importante como condutores especialmente nos carcinomas metast\u00e1ticos da tir\u00f3ide e dos br\u00f4nquios, mas tamb\u00e9m ocorrem noutras entidades (Tab. 1) <\/span>. Enquanto 1-2% dos carcinomas de pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas (NSCLC) t\u00eam tal altera\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica, a fus\u00e3o RET pode ser detectada em 5-10% dos carcinomas papilares da tir\u00f3ide [29]. As crian\u00e7as e os jovens adultos s\u00e3o particularmente afectados, e a radia\u00e7\u00e3o ionizante \u00e9 um factor de risco [30,31]. Em contraste com o carcinoma papil\u00edfero da tir\u00f3ide, uma muta\u00e7\u00e3o pontual \u00e9 muitas vezes decisiva para a activa\u00e7\u00e3o liga-independente da cinase receptora RET no subtipo medular [32]. Enquanto as neoplasias end\u00f3crinas heredit\u00e1rias m\u00faltiplas (HOMENS) e o carcinoma medular da tir\u00f3ide familiar t\u00eam sempre muta\u00e7\u00f5es da linha germinal RET, as muta\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas RET ocorrem em cerca de 60% dos carcinomas medulares da tir\u00f3ide espor\u00e1dicos [34]. Na maioria dos casos, a activa\u00e7\u00e3o das altera\u00e7\u00f5es RET exclui outras muta\u00e7\u00f5es do condutor [34].<\/p>\n

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Tanto no carcinoma medular como no papil\u00edfero e folicular da tir\u00f3ide, existe agora uma nova op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica com os dois agentes activos selpercatinib e pralsetinib, que, com base nos dados actuais, n\u00e3o s\u00f3 \u00e9 eficaz como tamb\u00e9m melhor tolerada do que os inibidores da multiquinase utilizados at\u00e9 \u00e0 data devido \u00e0 sua maior selectividade.<\/p>\n

Al\u00e9m disso, os dois novos medicamentos podem contornar um importante mecanismo de resist\u00eancia que interfere frequentemente com a terapia com inibidores multiquinase [34]. Assim, o selpercatinibe e o pralsetinib ligam-se \u00e0 kinase RET atrav\u00e9s de um novo m\u00e9todo. Os resultados da fase III e dos ensaios de primeira linha s\u00e3o esperados ainda este ano e podem levar a que o pralsetinibe e o selpercatinibe tamb\u00e9m possam ser utilizados na UE como terapia de primeira linha ap\u00f3s falha do tratamento com radioiodo [34]. Este j\u00e1 \u00e9 o caso na Su\u00ed\u00e7a [6]. Se se desenvolver resist\u00eancia ao selpercatinibe ou ao pralsetinibe, a mudan\u00e7a para a outra subst\u00e2ncia n\u00e3o \u00e9 actualmente considerada muito promissora, uma vez que a resist\u00eancia a ambos os agentes parece ser caracterizada por muta\u00e7\u00f5es semelhantes [33].<\/p>\n

Os testes para altera\u00e7\u00f5es RET atac\u00e1veis s\u00e3o hoje obrigat\u00f3rios, pelo menos para carcinomas metast\u00e1ticos da tir\u00f3ide e dos br\u00f4nquios. O padr\u00e3o de ouro \u00e9 NGS (Next Generation Sequencing) <\/em>[34]. Em caso de falta de disponibilidade, as fus\u00f5es RET podem ser investigadas por FISH (hibrida\u00e7\u00e3o in situ da fluoresc\u00eancia) e as muta\u00e7\u00f5es pontuais RET por PCR (reac\u00e7\u00e3o em cadeia da polimerase) <\/em>. No entanto, um resultado positivo de FISH ou PCR deve ser validado pela NGS [34]. Actualmente, a biopsia l\u00edquida <\/em>n\u00e3o \u00e9 um substituto completo para um exame de tecido fino [34]. Nem todas as muta\u00e7\u00f5es de pontos RET encontradas na NGS s\u00e3o necessariamente preditivas de uma resposta a uma terapia orientada. Especialmente se o tumor tiver muitas muta\u00e7\u00f5es em diferentes genes e n\u00e3o for um carcinoma br\u00f4nquico ou da tir\u00f3ide, \u00e9 aconselh\u00e1vel consultar especialistas antes de considerar o RET como um alvo terap\u00eautico [34].<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Krebsliga Schweiz: Cancro na Su\u00ed\u00e7a: figuras importantes. Situa\u00e7\u00e3o em Dezembro de 2020. www.krebsliga.ch\/fileadmin\/downloads\/sheets\/zahlen-krebs-in-der-schweiz.pdf.<\/li>\n
  2. Gild ML, et al: Orienta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica para o cancro da tir\u00f3ide diferenciado por radioiodo refract\u00e1rio. Clin Endocrinol (Oxf). 2018; 88(4): 529-537.<\/li>\n
  3. Durante C, et al.: Resultado a longo prazo de 444 pacientes com met\u00e1stases distantes do carcinoma papil\u00edfero e folicular da tir\u00f3ide: benef\u00edcios e limites da terapia com radioiodo\u00edna. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(8): 2892-2899.<\/li>\n
  4. Schlumberger M, et al: Lenvatinib versus placebo no cancro da tir\u00f3ide radio-refract\u00e1ria. N Engl J Med. 2015; 372(7): 621-630.<\/li>\n
  5. Brose MS, et al: Sorafenib em iodo radioactivo refract\u00e1rio, localmente avan\u00e7ado ou cancro da tir\u00f3ide diferenciado metast\u00e1sico: um ensaio aleat\u00f3rio, duplo-cego, fase 3. Lanceta. 2014; 384(9940): 319-328.<\/li>\n
  6. Informa\u00e7\u00e3o sobre produtos medicinais do Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (\u00faltimo acesso em 22.10.2021).<\/li>\n
  7. Spitzweg C: Terapia direccionada molecular e novas abordagens terap\u00eauticas no carcinoma da tir\u00f3ide diferenciado com radioiodo refract\u00e1rio. Reuni\u00e3o Anual das Sociedades Alem\u00e3, Austr\u00edaca e Su\u00ed\u00e7a de Hematologia e Oncologia M\u00e9dica; Berlim, 04.10.2021.<\/li>\n
  8. EMA Informa\u00e7\u00e3o sobre Medicamentos. www.ema.europa.eu\/en\/medicines\/human (\u00faltimo acesso em 22.10.2021).<\/li>\n
  9. Cabanillas ME, et al: Tratamento Larotrectinibe do cancro da tir\u00f3ide de fus\u00e3o avan\u00e7ada TRK. ESMO Congress 2020, E-Poster Display, Abstract #1916P.<\/li>\n
  10. Subbiah V, et al: Pralsetinib para doentes com cancro da tir\u00f3ide avan\u00e7ado ou metast\u00e1tico RET-alterado (ARROW): um estudo multi-curto, aberto, registo, fase 1\/2. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(8): 491-501.<\/li>\n
  11. Wirth LJ, et al: Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med. 2020; 383(9): 825-835.<\/li>\n
  12. Sherman EJ, et al: Selpercatinib efic\u00e1cia e seguran\u00e7a em doentes com cancro da tir\u00f3ide alterado por RET: Uma actualiza\u00e7\u00e3o do ensaio cl\u00ednico. Reuni\u00e3o Anual ASCO 2021, Poster Session Head and Neck Cancer, Abstract #6073.<\/li>\n
  13. Groussin L, et al.: Selpercatinib-Enhanced Radioiodine Uptake in RET-Rearranged Thyroid Cancer. Tir\u00f3ide. 2021.<\/li>\n
  14. Lee YA, et al: A terapia orientada por fus\u00e3o NTRK e RET no cancro pedi\u00e1trico da tir\u00f3ide produz uma resposta tumoral e uma absor\u00e7\u00e3o de radioiodo. J Clin Invest. 2021; 131(18).<\/li>\n
  15. Cabanillas ME, Ryder M, Jimenez C: Targeted Therapy for Advanced Thyroid Cancer: Kinase Inhibitors and Beyond. Endocr Rev. 2019; 40(6): 1573-1604.<\/li>\n
  16. Spitzweg C, et al: Advanced radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: o iodeto de s\u00f3dio sim\u00e9ter e outros alvos terap\u00eauticos emergentes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(10): 830-842.<\/li>\n
  17. Rothenberg SM, et al: Redifferencia\u00e7\u00e3o do BRAF V600E, refract\u00e1rio de iodo, met\u00e1stase do cancro papil\u00edfero da tir\u00f3ide com dabrafenibe. Clin Cancer Res. 2015; 21(5): 1028-1035.<\/li>\n
  18. Leboulleux S, et al: MERAIODE: Um ensaio de Redifferencia\u00e7\u00e3o Fase II com Trametinib e Dabrafenib seguido de Administra\u00e7\u00e3o de Iodo Radioactivo para doentes com cancro da tir\u00f3ide com muta\u00e7\u00e3o BRAFV600E (NCT 03244956). Congresso ENDO 2021.<\/li>\n
  19. Leboulleux S, et al: Resultados da terapia combinada para a Re-diferencia\u00e7\u00e3o no BRAF e RAS DTC mutado. Reuni\u00e3o Anual do ITOG 2021.<\/li>\n
  20. Shah MH, et al: Resultados do ensaio aleat\u00f3rio da fase II do dabrafenibe versus dabrafenibe mais trametinibe no carcinoma papil\u00edfero da tir\u00f3ide com muta\u00e7\u00e3o BRAF. Reuni\u00e3o Anual da ASCO de 2017, Sess\u00e3o de Discuss\u00e3o de P\u00f4steres de C\u00e2ncer de Cabe\u00e7a e Pesco\u00e7o, Resumo #6022.<\/li>\n
  21. Cabanillas ME, et al: Cabozantinib As Salvage Therapy for Patients With Tyrosine Kinase Inhibitor-Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Results of a Multicenter Phase II International Thyroid Oncology Group Trial. J Clin Oncol. 2017; 35(29): 3315-3321.<\/li>\n
  22. Brose MS, et al: Cabozantinib versus placebo em doentes com cancro da tir\u00f3ide diferenciado refract\u00e1rio (DTC) por radioiodo (RAI) que progrediram ap\u00f3s terapia pr\u00e9via orientada para VEGFR: Resultados do ensaio da fase 3 COSMIC-311. Reuni\u00e3o Anual da ETA 2021, Sess\u00e3o Oral 3, Resumo #18.<\/li>\n
  23. Brose MS, et al: Cabozantinib versus placebo em doentes com cancro da tir\u00f3ide diferenciado com radioiodo refract\u00e1rio que progrediram ap\u00f3s terapia pr\u00e9via orientada para VEGFR: Resultados da fase 3 do ensaio COSMIC-311. Reuni\u00e3o Anual da ASCO 2021, Oral Abstract Head and Neck Cancer, Abstract #6001.<\/li>\n
  24. Capdevila J, et al: Cabozantinib versus placebo em doentes com cancro da tir\u00f3ide diferenciado com radioiodo refract\u00e1rio que progrediram ap\u00f3s terapia pr\u00e9via orientada para VEGFR: Resultados actualizados do ensaio fase III COSMIC-311 e an\u00e1lises pr\u00e9-especificadas de subgrupos por terapia pr\u00e9via. Congresso ESMO 2021, Mini sess\u00e3o oral – Redes e tumores end\u00f3crinos, Resumo #LBA67.<\/li>\n
  25. Dierks C: Terapia do sistema de carcinoma anapl\u00e1sico da tir\u00f3ide. Reuni\u00e3o Anual das Sociedades Alem\u00e3, Austr\u00edaca e Su\u00ed\u00e7a de Hematologia e Oncologia M\u00e9dica; Berlim, 04.10.2021.<\/li>\n
  26. Subbiah V, et al: Dabrafenib e Trametinib Tratamento em Pacientes com cancro da tir\u00f3ide local avan\u00e7ado ou met\u00e1st\u00e1tico BRAF V600-Mutant Anapl\u00e1sico. J Clin Oncol. 2018; 36(1): 7-13.<\/li>\n
  27. Wang JR, et al: Ressec\u00e7\u00e3o Cir\u00fargica Completa Ap\u00f3s Neoadjuvant Dabrafenib Plus Trametinib em BRAF(V600E)- Carcinoma Tir\u00f3ide Anapl\u00e1sico Mutilado. Tir\u00f3ide. 2019; 29(8): 1036-1043.<\/li>\n
  28. Dierks C, et al.: Combina\u00e7\u00e3o de Lenvatinib e Pembrolizumab \u00e9 uma Op\u00e7\u00e3o de Tratamento Eficaz para o Carcinoma Tir\u00f3ide Anapl\u00e1sico e Mal Diferenciado. Tir\u00f3ide. 2021; 31(7): 1076-1085.<\/li>\n
  29. Caracteriza\u00e7\u00e3o gen\u00f3mica integrada do carcinoma papil\u00edfero da tir\u00f3ide. C\u00e9lula. 2014; 159(3): 676-690.<\/li>\n
  30. Vanden Borre P, et al: Pediatric, Adolescent, and Young Adult Thyroid Carcinoma Harbors Frequent and Diverse Targetable Genomic Alterations, Including Kinase Fusions. Oncologista. 2017; 22(3): 255-263.<\/li>\n
  31. Ricarte-Filho JC, et al: Identifica\u00e7\u00e3o de oncogenes de fus\u00e3o cinase em cancros da tir\u00f3ide induzidos por radia\u00e7\u00e3o p\u00f3s-Chernobyl. J Clin Invest. 2013; 123(11): 4935-4944.<\/li>\n
  32. Mulligan LM: RET revisitado: expandindo a carteira oncog\u00e9nica. Nat Rev Cancer. 2014; 14(3): 173-186.<\/li>\n
  33. Solomon BJ, et al: RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies. J Thorac Oncol. 2020; 15(4): 541-549.<\/li>\n
  34. Weiler D, Gautschi O: Carcinomas em idade RET: Novos inibidores RET para o tratamento de tumores s\u00f3lidos. info@oncologia. 2021; 01: 8-11.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2022; 10(1): 32-35<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    As terapias sist\u00e9micas orientadas est\u00e3o a tornar-se cada vez mais importantes tanto no carcinoma da tir\u00f3ide diferenciado anapl\u00e1sico como no carcinoma da tir\u00f3ide diferenciado radio-refract\u00e1rio avan\u00e7ado. Nos \u00faltimos anos, estas…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":117923,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Carcinoma da tir\u00f3ide","footnotes":""},"category":[11397,11521,11524,11379,11551],"tags":[16304,12504],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-326155","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-endocrinologia-e-diabetologia-2","category-estudos","category-formacao-continua","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-carcinoma-da-tiroide","tag-terapia-do-sistema","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-19 03:59:59","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":326161,"slug":"terapia-sistemica-avances-actuales","post_title":"Terapia sist\u00e9mica: avances actuales","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapia-sistemica-avances-actuales\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326155","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=326155"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326155\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/117923"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=326155"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=326155"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=326155"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=326155"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}