{"id":326214,"date":"2022-04-02T02:00:00","date_gmt":"2022-04-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/qual-e-a-importancia-dos-testes-geneticos\/"},"modified":"2022-04-02T02:00:00","modified_gmt":"2022-04-02T00:00:00","slug":"qual-e-a-importancia-dos-testes-geneticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/qual-e-a-importancia-dos-testes-geneticos\/","title":{"rendered":"Qual \u00e9 a import\u00e2ncia dos testes gen\u00e9ticos?"},"content":{"rendered":"

Sendo a doen\u00e7a de coagula\u00e7\u00e3o heredit\u00e1ria mais comum, a s\u00edndrome de Von Willebrand afecta cerca de uma em cada mil pessoas. Com novas possibilidades de diagn\u00f3stico e descobertas no campo da gen\u00e9tica molecular, a quest\u00e3o do significado cl\u00ednico da an\u00e1lise gen\u00e9tica est\u00e1 cada vez mais a ser levantada. Este foi tamb\u00e9m um tema muito debatido na 63\u00aa Reuni\u00e3o Anual da Sociedade Americana de Hematologia <\/em>(ASH).<\/strong><\/p>\n

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Testes gen\u00e9ticos na s\u00edndrome de von Willebrand (Doen\u00e7a de von Willebrand, <\/em>vWD) \u00e9 como o amor, todos falam dele, mas ningu\u00e9m o entende exactamente – com estas palavras Emmanuel Favaloro, um famoso investigador australiano do Institutos de Patologia Cl\u00ednica e Investiga\u00e7\u00e3o M\u00e9dica <\/em>em Hospital Westmead <\/em>em Sydney, a sua palestra sobre Reuni\u00e3o Anual da ASH <\/em>2021. E de facto, existe alguma incerteza sobre a melhor maneira de proceder. Embora a an\u00e1lise gen\u00e9tica n\u00e3o fa\u00e7a sentido na maioria dos casos de s\u00edndrome de tipo 1 de von Willebrand, \u00e9 recomendada para doentes de tipo 2 e 3 nas novas directrizes publicadas em 2021 [2].<\/p>\n

S\u00edndrome de von Willebrand: O b\u00e1sico<\/h2>\n

A s\u00edndrome de Von Willebrand foi descrita pela primeira vez em 1926 como “pseudohaemofilia” numa jovem mulher que sangrou at\u00e9 \u00e0 morte durante um dos seus primeiros per\u00edodos. O descobridor – nomen est omen – \u00e9 o Dr. Erik von Willebrand. A doen\u00e7a heredit\u00e1ria autoss\u00f3mica \u00e9 definida por anomalias quantitativas ou qualitativas do factor von Willebrand (vWF), a preval\u00eancia sintom\u00e1tica \u00e9 de cerca de 1\/1000. Embora homens e mulheres sejam formalmente afectados igualmente, as mulheres s\u00e3o diagnosticadas duas a tr\u00eas vezes mais frequentemente devido \u00e0s complica\u00e7\u00f5es ginecol\u00f3gicas. Na maioria dos casos, a s\u00edndrome de von Willebrand manifesta-se como aumento da hemorragia mucosa; em casos graves, tamb\u00e9m pode ocorrer hemorragia m\u00fasculo-esquel\u00e9tica.<\/p>\n

De acordo com a classifica\u00e7\u00e3o recentemente revista da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia <\/em>(ISTH), o quadro cl\u00ednico est\u00e1 dividido aproximadamente em tr\u00eas tipos (tab. 1) <\/span>. Em princ\u00edpio, \u00e9 feita uma distin\u00e7\u00e3o entre qualitativa (tipo <\/span>2) e altera\u00e7\u00f5es quantitativas (tipos 1 e <\/span>3) do vWF. Em 2021, o subtipo 1C foi adicionado \u00e0 classifica\u00e7\u00e3o, que \u00e9 definida pelo aumento da degrada\u00e7\u00e3o do vWF. O tipo <\/span>1 S\u00edndrome de von Willebrand – ou seja, altera\u00e7\u00f5es quantitativas leves a moderadas na vWF – \u00e9 de longe a mais frequentemente diagnosticada, seguida pelo tipo <\/span>2. A aus\u00eancia quase completa de vWF na s\u00edndrome de von Willebrand tipo 3 \u00e9 extremamente rara e afecta cerca de uma em cada milh\u00e3o de pessoas.<\/p>\n

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Al\u00e9m da terapia sintom\u00e1tica com medicamentos anti-fibrinol\u00edticos como o Cyklokapron e a p\u00edlula em pacientes do sexo feminino, existem tamb\u00e9m op\u00e7\u00f5es de tratamento que visam directamente o vWF. Estes consistem em desmopressina (DDAVP), que promove a liberta\u00e7\u00e3o de vWF a partir de c\u00e9lulas endoteliais, e vWF recombinante ou derivado do plasma sangu\u00edneo. Em princ\u00edpio, a terapia para todos os tipos de s\u00edndrome de von Willebrand \u00e9 semelhante e depende da gravidade. Em casos mais graves, o vWF tem normalmente de ser substitu\u00eddo, uma vez que o efeito do DDAVP j\u00e1 diminui rapidamente ap\u00f3s um curto per\u00edodo de tratamento.<\/p>\n

V\u00e1rios testes de rastreio e de confirma\u00e7\u00e3o s\u00e3o utilizados para fazer o diagn\u00f3stico (tab. 2) <\/span>. A hist\u00f3ria m\u00e9dica tamb\u00e9m desempenha um papel decisivo. Como o hemograma, o tempo de protrombina e o tempo parcial de tromboplastina podem ser normais, s\u00e3o necess\u00e1rios procedimentos de rastreio mais espec\u00edficos. Um painel de tr\u00eas ferramentas de diagn\u00f3stico \u00e9 normalmente realizado para detectar antig\u00e9nios vWF, actividade vWF dependente de plaquetas e actividade de factor VIII. Se a suspeita de s\u00edndrome de von Willebrand for confirmada durante estas investiga\u00e7\u00f5es, s\u00e3o utilizados outros testes para confirmar e identificar o subtipo vWD.<\/p>\n

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Testes gen\u00e9ticos controversos<\/h2>\n

No contexto de novos testes, a an\u00e1lise gen\u00e9tica tamb\u00e9m desempenha um papel at\u00e9 agora controverso. Uma vez que a terapia n\u00e3o varia entre os subtipos e alternativa, est\u00e3o dispon\u00edveis m\u00e9todos mais favor\u00e1veis para classificar a doen\u00e7a, coloca-se a quest\u00e3o da utilidade da caracteriza\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica. A sua disponibilidade varia, mas est\u00e1 a aumentar. Quaisquer efeitos negativos sobre as pessoas em quest\u00e3o n\u00e3o devem ser negligenciados, porque os testes gen\u00e9ticos podem levar a problemas de seguro e estigmatiza\u00e7\u00e3o, por exemplo. O resultado final \u00e9 que a an\u00e1lise gen\u00e9tica do subtipo mais comum de vWD, tipo 1, n\u00e3o \u00e9 geralmente \u00fatil, de acordo com os peritos na Reuni\u00e3o Anual ASH – entre outras coisas, porque uma variante gen\u00e9tica correspondente s\u00f3 pode ser detectada em cerca de 65% dos casos e isto n\u00e3o tem impacto na gest\u00e3o.<\/p>\n

Mesmo que muito tenha sido feito no que diz respeito \u00e0 caracteriza\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica da doen\u00e7a, o que foi conseguido pela primeira vez em 1984, a base de dados ainda est\u00e1 cheia de erros e lacunas. Por exemplo, existem algumas das chamadas “variantes de significado cl\u00ednico incerto” <\/em>e certas altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas ainda n\u00e3o puderam ser claramente atribu\u00eddas aos seus fen\u00f3tipos correspondentes. No entanto, uma vantagem dos testes gen\u00e9ticos \u00e9 a sua viabilidade centralizada e, portanto, boas possibilidades de normaliza\u00e7\u00e3o. O gene vWF est\u00e1 localizado no bra\u00e7o curto do cromossoma 12.<\/p>\n

Quando \u00e9 que a an\u00e1lise gen\u00e9tica \u00e9 \u00fatil?<\/h2>\n

Apesar de todas as reservas, existem algumas situa\u00e7\u00f5es em que os testes gen\u00e9ticos na s\u00edndrome de von Willebrand j\u00e1 s\u00e3o hoje em dia altamente valorizados. Especialmente no caso dos subtipos vWD 2B, 2N e 3, pode fornecer informa\u00e7\u00e3o adicional importante e clinicamente relevante – por um lado para diferencia\u00e7\u00e3o de outras perturba\u00e7\u00f5es de coagula\u00e7\u00e3o e por outro lado para aconselhamento gen\u00e9tico e avalia\u00e7\u00e3o do risco terap\u00eautico. As muta\u00e7\u00f5es podem ser detectadas em cerca de 90% dos casos do tipo 2 s\u00edndrome de von Willebrand, e em cerca de 85% dos casos do tipo 3. No que respeita ao procedimento de diagn\u00f3stico \u00f3ptimo, incluindo an\u00e1lises gen\u00e9ticas, foram publicadas novas directrizes em 2021 [2].<\/p>\n

Estes recomendam testes gen\u00e9ticos para os subtipos suspeitos de vWD 2A, 2B, bem como 2N [2]. A principal quest\u00e3o aqui \u00e9 a demarca\u00e7\u00e3o a partir do chamado “Tipo placa <\/em>s\u00edndrome de von Willebrand” (tamb\u00e9m conhecida como “pseudotipo”) e hemofilia A. Isto porque a s\u00edndrome de von Willebrand tipo 2B – tipicamente caracterizada por uma afinidade acrescida para as plaquetas, uma an\u00e1lise multimer consp\u00edcua e trombocitopenia – assemelha-se muito \u00e0 Do tipo placa. <\/em>No entanto, enquanto a muta\u00e7\u00e3o desencadeadora neste \u00faltimo est\u00e1 localizada no gene plaquet\u00e1rio, na s\u00edndrome de tipo 2B von Willebrand est\u00e1 localizada no gene vWF. Isto tem implica\u00e7\u00f5es importantes para a gest\u00e3o: a s\u00edndrome “real” de von Willebrand \u00e9 tratada por substitui\u00e7\u00e3o de vWF, o pseudotipo por administra\u00e7\u00e3o de plaquetas. O tipo de placa <\/em>\u00e9 herdado de uma forma autoss\u00f3mica dominante. A causa \u00e9 uma muta\u00e7\u00e3o de ganho de fun\u00e7\u00e3o<\/em>da glicoprote\u00edna que liga o vWF. Isto leva a uma interac\u00e7\u00e3o excessiva e desnecess\u00e1ria entre plaquetas e vWF com consumo consecutivo de ambos os componentes – e a um quadro cl\u00ednico que muitas vezes se assemelha ao mais comum tipo “verdadeiro” de s\u00edndrome de von Willebrand <\/span> 2B est\u00e1 confuso. Estima-se que cerca de 15% do tipo <\/span>2B diagnostica na verdade uma s\u00edndrome de von Willebrand do tipo plaquet\u00e1rio <\/em>[3].<\/p>\n

H\u00e1 tamb\u00e9m um importante diagn\u00f3stico diferencial para a s\u00edndrome de tipo 2N (“Normandia”) von Willebrand: a hemofilia A. Neste subtipo, os n\u00edveis do factor VIII s\u00e3o classicamente inferiores aos n\u00edveis vWF – uma constela\u00e7\u00e3o que na s\u00edndrome de von Willebrand ocorre apenas no tipo <\/span>2N ocorre e est\u00e1 associado \u00e0 hemofilia <\/span>A pode ser confundido. Assim, as novas directrizes recomendam que, nos casos de tipo suspeito <\/span>2N vWD os testes gen\u00e9ticos direccionados e\/ou a determina\u00e7\u00e3o da capacidade de liga\u00e7\u00e3o do factor VIII vWF [2]. S\u00f3 identificando correctamente a doen\u00e7a subjacente \u00e9 que se pode garantir uma terapia adequada – quer atrav\u00e9s do factor VIII ou da substitui\u00e7\u00e3o do vWF.<\/p>\n

Ao contr\u00e1rio do tipo 2 da s\u00edndrome de von Willebrand, o diagn\u00f3stico do tipo <\/span>3 geralmente esclarecido antes dos testes gen\u00e9ticos. No entanto, pode fazer sentido nesta rara e autoss\u00f3mica forma recessiva da doen\u00e7a – embora a localiza\u00e7\u00e3o da muta\u00e7\u00e3o desencadeadora varie mais do que nos tipos geneticamente mais claramente caracterizados. <\/span>2A, B e <\/span>N. Por um lado, a an\u00e1lise gen\u00e9tica pode desempenhar um papel importante no aconselhamento gen\u00e9tico das pessoas afectadas e dos seus familiares, por outro, fornece informa\u00e7\u00f5es valiosas para a avalia\u00e7\u00e3o do risco de uma terapia que utiliza vWF ex\u00f3gena. Assim, grandes supress\u00f5es predisp\u00f5em a forma\u00e7\u00e3o de aloanticorpos durante a terapia. Os doentes com muta\u00e7\u00f5es no prop\u00e9ptido vWF tamb\u00e9m parecem ter um maior risco de sangramento do que aqueles com muta\u00e7\u00f5es em outros locais.<\/p>\n

O resultado final \u00e9 que o benef\u00edcio dos testes gen\u00e9ticos em tipo <\/span>1 S\u00edndrome de von Willebrand – e portanto em mais de 70% de todas as pessoas afectadas – \u00e9 actualmente question\u00e1vel. Para al\u00e9m da correla\u00e7\u00e3o gen\u00f3tipo-fen\u00f3tipo insuficientemente caracterizada, falta tamb\u00e9m a consequ\u00eancia terap\u00eautica de tais an\u00e1lises. Para os tipos <\/span>2 e 3, por outro lado, a an\u00e1lise gen\u00e9tica pode ser bastante \u00fatil e j\u00e1 \u00e9 altamente valorizada no diagn\u00f3stico diferencial, avalia\u00e7\u00e3o de riscos e aconselhamento gen\u00e9tico.<\/p>\n

\nCongresso: 63\u00aa Confer\u00eancia Anual da ASH<\/em><\/p>\n

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Fonte\/Literatura:<\/p>\n

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  1. Sess\u00e3o em Destaque “Testes Gen\u00e9ticos para a Doen\u00e7a de von Willebrand”, Paula James e Emmanuel Favaloro, 13.12.2021, 63\u00aa Reuni\u00e3o Anual da ASH, Atlanta, EUA.<\/li>\n
  2. James PD, et al: ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021; 5(1): 280-300.<\/li>\n
  3. Othman M: doen\u00e7a de Platelet-type von Willebrand: uma doen\u00e7a rara, muitas vezes mal diagnosticada e subdiagnosticada, com hemorragia. Semin Thromb Hemost. 2011; 37(5): 464-469.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2022; 10(1): 38-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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