{"id":326318,"date":"2022-03-23T01:00:00","date_gmt":"2022-03-23T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novas-indicacoes-para-a-imuno-oncologia\/"},"modified":"2022-03-23T01:00:00","modified_gmt":"2022-03-23T00:00:00","slug":"novas-indicacoes-para-a-imuno-oncologia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novas-indicacoes-para-a-imuno-oncologia\/","title":{"rendered":"Novas indica\u00e7\u00f5es para a imuno-oncologia?"},"content":{"rendered":"

Enquanto as imunoterapias est\u00e3o rapidamente a ganhar terreno noutras entidades, est\u00e3o ainda na sua inf\u00e2ncia em tumores do SNC. Isto \u00e9 em parte devido \u00e0 imunogenicidade frequentemente baixa. No entanto, as terapias baseadas em anticorpos, vacinas e c\u00e9lulas CAR-T poderiam tamb\u00e9m ganhar import\u00e2ncia nos gliomas nos pr\u00f3ximos anos.<\/strong><\/p>\n

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O progn\u00f3stico do glioblastoma \u00e9 extremamente desfavor\u00e1vel, com uma taxa de sobreviv\u00eancia de 5 anos inferior a 5%. Consequentemente, novas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas s\u00e3o urgentemente necess\u00e1rias e est\u00e3o a ser investigadas a toda a velocidade. No Congresso de Imuno-Oncologia da <\/em> Sociedade Europeia de Oncologia M\u00e9dica <\/em>(ESMO), peritos da Alemanha e da Su\u00ed\u00e7a apresentaram abordagens imunoterap\u00eauticas inovadoras que est\u00e3o actualmente em foco. Para al\u00e9m da barreira hemato-encef\u00e1lica, que deve ser ultrapassada, o uso frequente de ester\u00f3ides nos indiv\u00edduos afectados e a baixa imunogenicidade dos tumores s\u00e3o tamb\u00e9m problem\u00e1ticos – os glioblastomas s\u00e3o considerados imunologicamente “frios”. Al\u00e9m disso, apresentam uma elevada heterogeneidade intra e interindividual, t\u00eam um microambiente imunossupressor e tendem a perder antig\u00e9nios vulner\u00e1veis no decurso da terapia. E tais antig\u00e9nios vulner\u00e1veis s\u00e3o raros desde o in\u00edcio. No entanto, h\u00e1 cada vez mais abordagens de tratamento baseadas em anticorpos espec\u00edficos, c\u00e9lulas T quim\u00e9ricas receptoras de antig\u00e9nios (CAR) e vacinas – que poderiam complementar o actual padr\u00e3o de cuidados cir\u00fargicos, radiochemoterapia com temozolomida e, se necess\u00e1rio, electroestimula\u00e7\u00e3o usando campos de terapia tumoral (TTF) no futuro.<\/p>\n

Terapias baseadas em anticorpos em prepara\u00e7\u00e3o<\/h2>\n

Embora os conjugados anti-corpos cl\u00e1ssicos n\u00e3o tenham at\u00e9 agora conferido um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia no glioblastoma em ensaios de fase III, o acoplamento de anticorpos com agentes que estimulam a resposta imunit\u00e1ria ou agentes que contrabalan\u00e7am o microambiente imunossupressor do tumor poderia ser promissor. Isto foi explicado pelo Prof. Patrick Roth, MD, coordenador do Centro de Tumores Cerebral do Centro Integral do Cancro de Zurique<\/em>, na sua palestra.<\/p>\n

Nos \u00faltimos anos, o depatuxizumab mafodotina anti-corpo conjugado (ABT-414), que \u00e9 dirigido contra o EGFR, destacou-se particularmente na investiga\u00e7\u00e3o do glioblastoma – e conseguiu passar a fase final do desenvolvimento cl\u00ednico. No entanto, com resultados s\u00f3brios. Enquanto o anticorpo acoplado \u00e0 monometiluristatina F (MMAF) da toxina do fuso ainda era convincente num ensaio fase II controlado aleatoriamente, o ensaio fase III Intellance 1, que investigou a adi\u00e7\u00e3o de mafodotina depatuxizumab \u00e0 terapia padr\u00e3o do glioblastoma recentemente diagnosticado, teve de ser interrompido devido a uma falta de benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia. Anteriormente, o ensaio EORTC 1410 tinha mostrado um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia global no glioblastoma recorrente com sobreexpress\u00e3o EGFR quando tratado com mafodotina depatuxizumab + temozolomida em compara\u00e7\u00e3o com a temozolomida ou a lomustina apenas (HR 0,68, intervalo de confian\u00e7a de 95% 0,48-0,95, p=0,024) – embora numa popula\u00e7\u00e3o de estudo altamente pr\u00e9-seleccionada [1].<\/p>\n

Como abordagem alternativa baseada em anticorpos, est\u00e1 actualmente a ser testada a combina\u00e7\u00e3o de anticorpos alvo com agentes concebidos para actuar directamente sobre o ambiente imunol\u00f3gico do tumor. Por um lado, o bintrafusp alfa (M7824) est\u00e1 em desenvolvimento cl\u00ednico e, por outro, o foco est\u00e1 nas chamadas “citocinas imunit\u00e1rias” – anticorpos espec\u00edficos associados a citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias. Enquanto que estes \u00faltimos devem tornar imunologicamente “frios” os tumores “quentes” atrav\u00e9s destas citocinas, o objectivo do bintrafusp alfa \u00e9 enfraquecer o efeito imunossupressor do cancro. \u00c9 a combina\u00e7\u00e3o de um anticorpo dirigido contra PD-L1 com uma armadilha<\/em>TGF (transforming growth factor)-\u03b2<\/em>.<\/p>\n

Isto poderia aumentar o modesto efeito dos inibidores de pontos de controlo no glioblastoma, espera-se. TGF-\u03b2 \u00e9 uma das mais potentes citocinas imunossupressoras e \u00e9 secretada em grandes quantidades por c\u00e9lulas gliom\u00e1ticas. Se isto for interceptado, a imunogenicidade do tumor pode ser aumentada. Os primeiros dados pr\u00e9-cl\u00ednicos sobre bintrafusp alfa em combina\u00e7\u00e3o com radioterapia foram publicados recentemente [2]. Estes mostraram um prolongamento da sobreviv\u00eancia dos ratos e um efeito sin\u00e9rgico com a radia\u00e7\u00e3o. No entanto, os dados cl\u00ednicos iniciais no glioblastoma recorrente eram menos promissores, tamb\u00e9m devido a sinais de seguran\u00e7a desfavor\u00e1veis [3].<\/p>\n

Tamb\u00e9m nos primeiros ensaios cl\u00ednicos \u00e9 a imunocitocina L19-TNF. O anticorpo L19 \u00e9 dirigido contra o ant\u00edgeno EDB, que se exprime quase exclusivamente no ambiente tumoral, e est\u00e1 acoplado \u00e0 citocina pr\u00f3-inflamat\u00f3ria TNF-\u03b1. Os criadores esperam que isto tenha um efeito duplo atrav\u00e9s de dois mecanismos: necrose tumoral directa atrav\u00e9s de TNF-\u03b1 e activa\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio. Em estudos pr\u00e9-cl\u00ednicos em ratos, foi observada actividade sin\u00e9rgica com temozolomida e lomustina, mas nenhum benef\u00edcio foi observado quando adicionado aos inibidores de ponto de controlo. O recrutamento para o primeiro ensaio cl\u00ednico GLIOMOON foi recentemente conclu\u00eddo, de acordo com o Prof. Roth. Isto investiga a monoterapia L19-TNF em glioblastoma recorrente. Est\u00e3o previstos mais dois ensaios para testar L19-TNF na primeira linha de terapia para al\u00e9m do tratamento padr\u00e3o (GLIOSUN) e em combina\u00e7\u00e3o com a lomustina no cen\u00e1rio reca\u00eddo (GLIOSTAR). Os dados iniciais recolhidos em humanos mostram altera\u00e7\u00f5es radiol\u00f3gicas no tumor relativamente pouco tempo ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o do novo agente, bem como uma diminui\u00e7\u00e3o da perfus\u00e3o tumoral [4].<\/p>\n

Estrat\u00e9gias de vacina\u00e7\u00e3o para gliomas<\/h2>\n

N\u00e3o s\u00f3 as abordagens com base em anticorpos est\u00e3o na canaliza\u00e7\u00e3o da imunoterapia glioma, mas tamb\u00e9m as estrat\u00e9gias baseadas na vacina\u00e7\u00e3o. Estes foram apresentados pelo Prof. Dr. med. Michael Platten, Director da Cl\u00ednica Neurol\u00f3gica do Hospital Universit\u00e1rio de Mannheim, no Congresso de Imuno-Oncologia <\/em>. H\u00e1 uma variedade de alvos, incluindo o WT-1, os antig\u00e9nios sobreviventes e Sox2. Todos os esfor\u00e7os para vacinar contra os gliomas visam desencadear uma resposta de c\u00e9lulas T suficiente para tornar o tumor reconhec\u00edvel ao sistema imunit\u00e1rio e subsequentemente destru\u00ed-lo. Segundo o Prof. Platten, o desenvolvimento subclonal dos gliomas \u00e9 importante aqui – ou seja, a muta\u00e7\u00e3o r\u00e1pida sob quimioterapia, que, no entanto, s\u00f3 tem lugar em subclones. Isto leva a uma elevada heterogeneidade intratumoral e, entre outras coisas, a uma elevada resist\u00eancia aos inibidores de pontos de controlo. Portanto, \u00e9 particularmente promissor visar os neoantig\u00e9nios clonais das muta\u00e7\u00f5es do condutor, tais como IDH1 e H3.3. Porque estes est\u00e3o localizados na origem do desenvolvimento de tumores. Mesmo que o tumor se desenvolva subclonalmente, um agente dirigido contra IDH1 ou H3.3 ataca pela raiz, uma vez que estas muta\u00e7\u00f5es est\u00e3o presentes em todos os subclones.<\/p>\n

Na sua apresenta\u00e7\u00e3o, o Prof. Platten apresentou alguns estudos sobre vacinas dirigidas ao IDH1 e H3.3. Por exemplo, na fase multic\u00eantrica I do ensaio NOA16 em gliomas anapl\u00e1sicos\/VI de grau IDH-mutados, oito vacinas dirigidas contra IDH1 foram administradas ap\u00f3s terapia de primeira linha [5]. Uma resposta de c\u00e9lula T e uma resposta de anticorpos foram subsequentemente detectadas na maioria dos doentes. A taxa de PFS a 3 anos foi de 63%, a taxa de OS a 3 anos foi de 84%, outras an\u00e1lises a seguir [6]. Particularmente excitante e tranquilamente esperan\u00e7oso: a resposta imunit\u00e1ria espec\u00edfica correlacionada com o progn\u00f3stico. Actualmente, est\u00e1 tamb\u00e9m a ser investigado se a adi\u00e7\u00e3o de um inibidor de pontos de controlo em caso de recorr\u00eancia traz um benef\u00edcio adicional. \u00c0 semelhan\u00e7a das vacinas dirigidas contra o IDH1, outras vacinas est\u00e3o tamb\u00e9m em ensaios cl\u00ednicos iniciais.<\/p>\n

E quanto \u00e0s terapias celulares?<\/h2>\n

Com o sucesso das c\u00e9lulas CAR-T especialmente em malignidades hematol\u00f3gicas, coloca-se a quest\u00e3o de saber se tamb\u00e9m poderiam ser ben\u00e9ficas nos glioblastomas. At\u00e9 agora, apenas foram aprovadas prepara\u00e7\u00f5es dirigidas contra o CD-19, mas a investiga\u00e7\u00e3o sobre terapias celulares com outros alvos est\u00e1 em pleno andamento – tamb\u00e9m para o glioblastoma. Os desafios aqui s\u00e3o em particular a toxicidade n\u00e3o negligenci\u00e1vel e a perda frequente de antig\u00e9nio no decurso da terapia. Alguns dos alvos actualmente em foco foram apresentados no congresso pelo Prof. Denis Migliorini do Hospital Universit\u00e1rio de Genebra: ILI3R\u03b12, HER2, EGFRvIII, CSPG4 e outros. Tamb\u00e9m surgiram alguns sucessos dos primeiros estudos. Por exemplo, as c\u00e9lulas CAR-T dirigidas contra o HER2 mostraram benef\u00edcios cl\u00ednicos em 8\/17 pacientes e foi alcan\u00e7ada uma resposta completa num paciente com glioblastoma multifocal utilizando c\u00e9lulas CAR-T dirigidas por ILI3R\u03b12 [7]. Infelizmente, por\u00e9m, na maioria dos casos, os tumores escapam, o que torna urgentemente necess\u00e1rias novas estrat\u00e9gias.<\/p>\n

Uma dessas novas estrat\u00e9gias s\u00e3o as terapias multivalentes com c\u00e9lulas T de CAR. A ideia \u00e9 atacar v\u00e1rias estruturas-alvo como parte do tratamento – tamb\u00e9m para prevenir uma fuga imunit\u00e1ria. Por um lado, \u00e9 poss\u00edvel infundir em paralelo c\u00e9lulas CAR-T modificadas de forma diferente e, por outro lado, podem ser geradas c\u00e9lulas CAR-T que exprimem receptores antig\u00e9nicos m\u00faltiplos ou combinados. Tais abordagens inovadoras poderiam tamb\u00e9m potencialmente permitir a personaliza\u00e7\u00e3o da terapia, uma vez que as c\u00e9lulas infundidas podem ser adaptadas ao perfil antig\u00e9nico do paciente. Estas abordagens, que est\u00e3o a ser investigadas em Genebra, ainda sonham com o futuro, mas dentro de alguns anos poder\u00e3o ajudar a ter em conta a heterogeneidade tumoral do glioblastoma na terapia.<\/p>\n

O resultado \u00e9 que a implementa\u00e7\u00e3o cl\u00ednica de m\u00e9todos de tratamento imunoterap\u00eautico para o glioblastoma parece ainda muito distante – e no entanto \u00e9 um vislumbre de esperan\u00e7a no horizonte desta grave doen\u00e7a que n\u00e3o pode ser ignorado.<\/p>\n

\nFonte: Sess\u00e3o “Novas indica\u00e7\u00f5es em tumores do SNC” no Congresso de Imuno-Oncologia da Sociedade Europeia de Oncologia M\u00e9dica (ESMO), 8.12.2021, realiza\u00e7\u00e3o virtual.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Van Den Bent M, et al: INTELLANCE 2\/EORTC 1410 estudo fase II randomizado de Depatux-M sozinho e com temozolomida vs temozolomida ou lomustina em glioblastoma amplificado EGFR recorrente. Neuro Oncol 2020; 22(5): 684-693.<\/li>\n
  2. Lan Y, et al: O alvo simult\u00e2neo de TGF-\u03b2\/PD-L1 sinergiza com a radioterapia atrav\u00e9s da reprograma\u00e7\u00e3o do microambiente tumoral para superar a evas\u00e3o imunol\u00f3gica. C\u00e9lula cancer\u00edgena 2021; 39(10): 1388-403.e10.<\/li>\n
  3. Khasraw M, et al.: Bintrafusp alfa (M7824), uma prote\u00edna de fus\u00e3o bifuncional que visa TGF-\u03b2 e PD-L1: resulta de uma coorte de expans\u00e3o fase I em pacientes com glioblastoma recorrente. Neurooncol Adv 2021; 3(1).<\/li>\n
  4. Weiss T, et al: As imunocitoquinas s\u00e3o uma abordagem imunoterap\u00eautica promissora contra o glioblastoma. Sci Transl Med 2020; 12(564).<\/li>\n
  5. Platten M, Bunse L, Wick W: alvos emergentes para a vacina\u00e7\u00e3o anti-cancer\u00edgena: IDH. ESMO Aberto 2021; 6(4): 100214.<\/li>\n
  6. Platten M, et al: Uma vacina contra o IDH1 mutante em glioma recentemente diagnosticado. Natureza 2021; 592(7854): 463-468.<\/li>\n
  7. Maggs L, et al: Imunoterapia com base em c\u00e9lulas CAR T para o Tratamento do Glioblastoma. Front Neurosci 2021; 15: 662064.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2022; 10(1): 22-23<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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