{"id":326486,"date":"2022-02-27T01:00:00","date_gmt":"2022-02-27T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-adjuvante-estado-da-arte\/"},"modified":"2023-01-12T14:02:04","modified_gmt":"2023-01-12T13:02:04","slug":"terapia-adjuvante-estado-da-arte","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-adjuvante-estado-da-arte\/","title":{"rendered":"Terapia adjuvante: Estado da arte"},"content":{"rendered":"\n

A incid\u00eancia anual de melanoma maligno tem aumentado de forma constante ao longo dos \u00faltimos 40 anos. Embora o progn\u00f3stico seja bom nas fases iniciais, deteriora-se com o aumento da fase do tumor. A terapia adjuvante utilizando inibidores de BRAF\/MEK ou ponto de controlo teve um impacto duradouro na gest\u00e3o de casos avan\u00e7ados e continua em curso.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A incid\u00eancia anual de melanoma maligno tem aumentado constantemente nos \u00faltimos 40 anos, variando dentro da Europa de 3-5\/100.000 nos pa\u00edses mediterr\u00e2nicos para 12-35\/100.000 nos pa\u00edses n\u00f3rdicos. Neste contexto, 80% dos melanomas malignos s\u00e3o diagnosticados numa fase localizada. Para o melanoma da fase inicial, a ressec\u00e7\u00e3o cir\u00fargica \u00e9 o tratamento padr\u00e3o e est\u00e1 associada a um bom progn\u00f3stico a longo prazo. A taxa de sobreviv\u00eancia global (SO) de cinco anos \u00e9 de 65-100% para a doen\u00e7a nas fases I-II e diminui para os doentes com met\u00e1stases locais (fase III) a 41-71% e em doentes com met\u00e1stases distantes (fase IV) a 9-28% [1].<\/p>\n\n

Classifica\u00e7\u00e3o de melanoma e altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas moleculares<\/h2>\n\n

Desde Janeiro de 2018, o melanoma foi classificado de acordo com a 8\u00aa edi\u00e7\u00e3o do Manual de Encena\u00e7\u00e3o do AJCC<\/em> (Tabelas 1 e 2) <\/span>. A espessura do tumor vertical de acordo com Breslow \u00e9 o factor progn\u00f3stico mais importante e \u00e9 tomada em considera\u00e7\u00e3o ao determinar o tratamento posterior, incluindo as margens de seguran\u00e7a necess\u00e1rias e a necessidade de uma biopsia do g\u00e2nglio linf\u00e1tico sentinela. A presen\u00e7a de ulcera\u00e7\u00e3o \u00e9 outro marcador histopatol\u00f3gico relevante, que est\u00e1 associado a um pior progn\u00f3stico e que \u00e9 registado na fase T da classifica\u00e7\u00e3o TNM.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Os diagn\u00f3sticos patol\u00f3gicos moleculares usando sequencia\u00e7\u00e3o da pr\u00f3xima gera\u00e7\u00e3o<\/em> (NGS) para determinar o estado de BRAF devem ser realizados em melanoma local avan\u00e7ado ou metast\u00e1tico das fases III e IV. O exame imunohistoqu\u00edmico s\u00f3 permite a detec\u00e7\u00e3o de uma muta\u00e7\u00e3o V600E<\/sup>, enquanto que V600K e outras muta\u00e7\u00f5es at\u00edpicas n\u00e3o podem ser detectadas. A Classifica\u00e7\u00e3o Gen\u00f3mica do Melanoma Cut\u00e2neo<\/em> prev\u00ea uma divis\u00e3o em quatro subtipos: Melanoma de muta\u00e7\u00e3o BRAF (50%); muta\u00e7\u00e3o N-Ras, K-Ras ou H-Ras (25%); muta\u00e7\u00e3o NF1 (15%) e melanoma do tipo triplo selvagem (10%) [2].<\/p>\n\n

Apesar dos progressos significativos na compreens\u00e3o da base gen\u00e9tica do melanoma, a utiliza\u00e7\u00e3o de altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas para fins diagn\u00f3sticos, progn\u00f3sticos ou terap\u00eauticos continua a ser limitada. O estado de muta\u00e7\u00e3o BRAFV600E\/K \u00e9 preditivo de tratamento com inibidores de BRAF. Embora n\u00e3o existam actualmente terapias espec\u00edficas estabelecidas para as outras altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas, estas fornecem informa\u00e7\u00f5es importantes para a inclus\u00e3o no estudo, bem como potenciais abordagens terap\u00eauticas futuras.<\/p>\n\n

\u00a0<\/h2>\n\n
\"\"<\/figure>\n\n

\u00a0<\/h2>\n\n

Terapia cir\u00fargica do tumor prim\u00e1rio e dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos regionais<\/h2>\n\n

Se houver suspeita cl\u00ednica de melanoma maligno, deve ser feita uma excis\u00e3o in toto. Ap\u00f3s confirma\u00e7\u00e3o histopatol\u00f3gica de um melanoma maligno, o tratamento prim\u00e1rio \u00e9 a excis\u00e3o local com uma margem de seguran\u00e7a suficiente, dependendo da espessura do tumor de acordo com Breslow (0,5 cm para melanomas in situ, 1 cm para melanomas com uma espessura de tumor at\u00e9 2 mm, 2 cm a partir de uma espessura de tumor de 2 mm). Uma margem de seguran\u00e7a suficiente est\u00e1 associada a uma redu\u00e7\u00e3o na taxa de recorr\u00eancia local sem melhorar a sobreviv\u00eancia global [3]. Para localiza\u00e7\u00f5es na \u00e1rea facial ou genital, a dist\u00e2ncia de seguran\u00e7a recomendada pode ser ajustada se for necess\u00e1rio assumir uma morbilidade significativa apesar da cirurgia reconstrutiva. Deve salientar-se que as dist\u00e2ncias de seguran\u00e7a n\u00e3o devem ser reduzidas por raz\u00f5es est\u00e9ticas.<\/p>\n\n

Uma bi\u00f3psia do g\u00e2nglio linf\u00e1tico sentinela (SLNB) \u00e9 recomendada nas directrizes da OMPE para uma fase pT1b (ou seja, uma espessura de tumor de acordo com Breslow de >0,8 mm ou <0,8 mm com ulcera\u00e7\u00e3o) de acordo com a 8\u00aa edi\u00e7\u00e3o da AJCC. O estudo prospectivo MSLT-I validou o valor progn\u00f3stico e a contribui\u00e7\u00e3o do g\u00e2nglio linf\u00e1tico sentinela (SLK) para a encena\u00e7\u00e3o sem mostrar um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia para este procedimento [4]. At\u00e9 2017, a dissec\u00e7\u00e3o completa dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos para um g\u00e2nglio sentinela positivo era considerada o tratamento padr\u00e3o. Tanto o estudo alem\u00e3o DeCOG-SLT como o estudo internacional MSLT-2 compararam o seguimento ultrassonogr\u00e1fico regular da \u00e1rea de drenagem linf\u00e1tica com a dissec\u00e7\u00e3o completa dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos (LND) para o SLK [5,6] positivo. Ambos os estudos encontraram um aumento da morbilidade (linfedema) mas nenhuma melhoria significativa na sobreviv\u00eancia espec\u00edfica da melanoma. A partir de 2019, o LND para um g\u00e2nglio linf\u00e1tico sentinela positivo j\u00e1 n\u00e3o \u00e9, portanto, recomendado nas directrizes da OMPE [7]. No entanto, o LND ainda \u00e9 recomendado para o envolvimento de g\u00e2nglios linf\u00e1ticos macrosc\u00f3picos. \u00c9 de notar que ambos os estudos foram realizados antes da introdu\u00e7\u00e3o das terapias sist\u00e9micas adjuvantes e que a dissec\u00e7\u00e3o dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos foi realizada nas popula\u00e7\u00f5es estudadas das terapias adjuvantes [8\u201310].<\/p>\n\n

Terapia de sistema adjuvante<\/h2>\n\n

Ap\u00f3s uma ressec\u00e7\u00e3o completa com uma margem de seguran\u00e7a suficiente e liberdade de tumores, os pacientes com melanoma nas fases IIB, IIC, III e IV t\u00eam um risco significativo de recidiva. Nestas fases do tumor, a terapia sist\u00e9mica adjuvante deve ser considerada para reduzir o risco de recorr\u00eancia local e met\u00e1stases distantes e para melhorar a sobreviv\u00eancia global. Os inibidores de ponto de controlo imunit\u00e1rio e as terapias orientadas est\u00e3o actualmente aprovados nos EUA e Europa para o tratamento adjuvante de melanoma completamente ressecado nas fases III e IV e reduzem o risco de recidiva em cerca de 50%. As indica\u00e7\u00f5es e as aprova\u00e7\u00f5es diferem em fun\u00e7\u00e3o dos crit\u00e9rios de inclus\u00e3o no estudo. \u00c9 de notar que a encena\u00e7\u00e3o destas popula\u00e7\u00f5es do estudo se baseia na 7\u00aa Edi\u00e7\u00e3o de 2009 do AJCC.<\/p>\n\n

Terapia orientada adjuvante com inibidores de BRAF e MEK<\/strong><\/p>\n\n

No ensaio COMBI-AD fase III (Tab. 3) <\/span>, pacientes com melanoma completamente ressecado com uma muta\u00e7\u00e3o de BRAFV600E\/K nas fases IIIA (met\u00e1stase SLK >1 mm), IIIB e IIIC foram tratados durante 12 meses com terapia peroral orientada com os inibidores BRAF e MEK dabrafenib e trametinib ou placebo. Num seguimento mediano de cinco anos, foi demonstrada uma melhoria significativa na sobreviv\u00eancia sem recorr\u00eancia (RFS) (hazard ratio HR 0,51) e tamb\u00e9m na sobreviv\u00eancia sem met\u00e1stases (HR 0,55) para esta terapia adjuvante em compara\u00e7\u00e3o com o placebo. A combina\u00e7\u00e3o tamb\u00e9m melhorou a sobreviv\u00eancia global (OS) ap\u00f3s tr\u00eas anos (HR 0,57). O benef\u00edcio foi documentado em todos os subgrupos [8,11]. Subsequentemente, a terapia orientada com dabrafenibe e trametinibe recebeu aprova\u00e7\u00e3o a n\u00edvel da UE em Agosto de 2018 para o tratamento adjuvante do melanoma maligno linfog\u00e9nico metast\u00e1tico com muta\u00e7\u00e3o BRAFV600E\/K.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

O ensaio BRIM8 comparou a monoterapia adjuvante com o inibidor de BRAF vemurafenibe ao placebo na fase de ressec\u00e7\u00e3o do melanoma IIC-III. O ponto final prim\u00e1rio de prolongar a sobreviv\u00eancia sem doen\u00e7as n\u00e3o foi atingido no estudo, pelo que a monoterapia com um inibidor de BRAF no ambiente adjuvante n\u00e3o \u00e9 uma op\u00e7\u00e3o de tratamento.<\/p>\n\n

Imunoterapia adjuvante<\/strong><\/p>\n\n

No estudo CheckMate-238 (Tab. 4) <\/span> A terapia intravenosa adjuvante com o anticorpo monoclonal anti-PD-1 nivolumab (3 mg\/kg) mostrou uma melhoria significativa na sobreviv\u00eancia sem recorr\u00eancia (HR 0,71) e na sobreviv\u00eancia sem met\u00e1stases (HR 0,79) ap\u00f3s quatro anos para melanomas de fase IIIB\/C e IV completamente ressecados, em compara\u00e7\u00e3o com a dose elevada de anticorpo anti-CTLA4 ipilimumab (10 mg\/kg). A sobreviv\u00eancia global ap\u00f3s quatro anos foi compar\u00e1vel nos dois ramos de tratamento (HR 0,87). Al\u00e9m disso, em compara\u00e7\u00e3o com a alta dose de ipilimumabe, ocorreram significativamente menos eventos adversos graves (grau 3-5) com interrup\u00e7\u00e3o consecutiva do tratamento com nivolumabe (9,7% vs. 42,6%). Os resultados em termos de toxicidade tardia foram semelhantes nos dois ramos de tratamento (1% vs. 2%) [10,12]. Nivolumab foi aprovado em toda a UE em 2018 para a terapia adjuvante do melanoma maligno nas fases III e IV, ap\u00f3s metastasectomia completa.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

A efic\u00e1cia do anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab foi demonstrada no ensaio fase III EORTC1325\/Keynote-54 em doentes com melanoma de fase IIIA completamente ressecado (met\u00e1stase do g\u00e2nglio linf\u00e1tico sentinela >1 mm), IIIB ou IIIC (sem met\u00e1stases<\/strong> em tr\u00e2nsito) foram demonstradas (Tabela 4)<\/span>. Com um seguimento m\u00e9dio de tr\u00eas anos, o pembrolizumab foi associado a uma sobreviv\u00eancia sem reca\u00eddas significativamente mais longa do que o placebo na popula\u00e7\u00e3o total (HR 0,56). Acontecimentos adversos graves (grau 3-5) foram observados mais frequentemente com pembrolizumab do que com placebo (14% vs. 3%) [9]. Pembrolizumab recebeu a aprova\u00e7\u00e3o da UE para esta indica\u00e7\u00e3o em Janeiro de 2019.<\/p>\n\n

O efeito positivo em termos de melhoria da sobreviv\u00eancia sem reca\u00eddas foi observado em todos os subgrupos predefinidos, tanto no ensaio EORTC1325\/Keynote-054 como no ensaio CheckMate-238. Em ambos os estudos, o inibidor do ponto de controlo imunit\u00e1rio foi administrado durante um per\u00edodo total de um ano de terapia.<\/p>\n\n

Os resultados preliminares do ensaio aleat\u00f3rio da fase III CheckMate 915 (Tab. 4)<\/span> n\u00e3o mostram qualquer melhoria na sobreviv\u00eancia sem recidivas de pacientes com melanoma de fase IIIB-D ou IV avan\u00e7ado e ressecado, recebendo terapia adjuvante com nivolumab (240 mg a cada 2 semanas) em combina\u00e7\u00e3o com ipilimumab (1 mg\/kg a cada 6 semanas) durante uma dura\u00e7\u00e3o total de tratamento de 12 meses em compara\u00e7\u00e3o com a monoterapia nivolumab (480 mg a cada 4 semanas). Estes resultados diferem significativamente dos resultados do estudo da fase II do adjuvante IMMUNED (Tab. 4)<\/span>.<\/strong> Este estudo demonstrou uma clara superioridade da terapia de combina\u00e7\u00e3o adjuvante com nivolumab (1 mg\/kg) e ipilumab (3 mg\/kg) durante 4 ciclos de 3 em 3 semanas em monoterapia com nivolumab (3 mg\/kg) de 2 em 2 semanas ou placebo em doentes com melanoma maligno de fase IV sem evid\u00eancia de doen\u00e7a ap\u00f3s cirurgia. A raz\u00e3o de perigo para a recorr\u00eancia foi de 0,23 no grupo nivolumab\/ipilimumab em compara\u00e7\u00e3o com o grupo placebo e 0,56 no grupo nivolumab em compara\u00e7\u00e3o com o grupo placebo. Os eventos adversos associados \u00e0 terapia de qualquer grau levaram \u00e0 interrup\u00e7\u00e3o do tratamento em 62% dos doentes do grupo nivolumab\/ipilimumab e em 13% dos participantes no estudo que receberam tratamento nivolumab [13].<\/p>\n\n

Com base nestes resultados, os pacientes com melanoma maligno de fase IV sem evid\u00eancia de doen\u00e7a devem receber imunoterapia combinada adjuvante ap\u00f3s cirurgia ou radioterapia, independentemente do estado de muta\u00e7\u00e3o do BRAFV600. Para pacientes com contra-indica\u00e7\u00f5es \u00e0 imunoterapia combinada com nivolumab e ipilumumab, um ano de terapia adjuvante com nivolumab como monoterapia deve ser dado nesta situa\u00e7\u00e3o, an\u00e1logo ao estudo CheckMate 238. Esta terapia tem um perfil de toxicidade mais control\u00e1vel e \u00e9 aprovada para o tratamento de pacientes com doen\u00e7a de fase IV completamente ressecada [10].<\/p>\n\n

Imunoterapia adjuvante em fases IIB e IIC<\/strong><\/p>\n\n

Os doentes com um melanoma ressecado e uma espessura de tumor segundo Breslow de >4 mm ou >2 mm na presen\u00e7a de ulcera\u00e7\u00e3o sem envolvimento dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos (fase IIB ou IIC segundo AJCC 8\u00aa edi\u00e7\u00e3o) t\u00eam um risco acrescido de recorr\u00eancia. O risco de recorr\u00eancia e mortalidade \u00e9 compar\u00e1vel ao dos doentes com melanoma de fase IIIA ou IIIB. Os dados do ensaio da fase aleat\u00f3ria III Keynote-716 foram apresentados no Congresso da OMPE de 2021. Estes mostram uma melhoria significativa na sobreviv\u00eancia sem recidivas em doentes com melanoma IIB ou IIC em fase completamente ressecada com 12 meses de tratamento adjuvante com o anticorpo anti-PD1 pembrolizumab em compara\u00e7\u00e3o com placebo (HR 0,65). O Pembrolizumab ainda n\u00e3o est\u00e1 aprovado para esta indica\u00e7\u00e3o. <\/span><\/p>\n\n

Valor da terapia sist\u00e9mica adjuvante <\/strong>na fase IIIA<\/strong><\/p>\n\n

O progn\u00f3stico na fase IIIA do tumor (segundo a 8\u00aa edi\u00e7\u00e3o da AJCC) \u00e9 muito bom com uma taxa de sobreviv\u00eancia de 88% ap\u00f3s 10 anos. Este facto levou ao debate se a terapia do sistema adjuvante \u00e9 um tratamento excessivo para este grupo de pacientes. Pesar o risco de toxicidade grave e possivelmente irrevers\u00edvel contra o benef\u00edcio potencial \u00e9 particularmente importante nos doentes com melanoma de fase IIIA.<\/p>\n\n

O ensaio CheckMate-238 n\u00e3o incluiu doentes com melanoma AJCC fase IIIA (7\u00aa edi\u00e7\u00e3o) [12]. Em contraste, o ensaio EORTC1325\/Keynote-54 incluiu doentes com melanoma AJCC fase IIIA (7\u00aa edi\u00e7\u00e3o) com met\u00e1stase de g\u00e2nglios linf\u00e1ticos superior a 1 mm. No subgrupo de doentes com doen\u00e7a AJCC est\u00e1gio IIIA (7\u00aa edi\u00e7\u00e3o), a sobreviv\u00eancia livre de reca\u00edda a um ano foi de 89,8% com terapia pembrolizumab em compara\u00e7\u00e3o com 76,8% com placebo (HR 0,32, intervalo de confian\u00e7a de 99% 0,09 -1,23; p=0,0217). Ap\u00f3s reclassifica\u00e7\u00e3o dos pacientes de acordo com o melanoma AJCC 8\u00aa edi\u00e7\u00e3o, 8% dos pacientes tiveram um melanoma na fase IIIA do tumor. Em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 sobreviv\u00eancia sem reca\u00eddas, observou-se um efeito positivo compar\u00e1vel em todos os subgrupos. Note-se que o tempo de seguimento foi muito limitado e que o intervalo de confian\u00e7a para pacientes com tumores de fase IIIA, de acordo com a 8\u00aa edi\u00e7\u00e3o da AJCC, foi muito grande [14]. O estudo COMBI-AD tamb\u00e9m incluiu pacientes com estado tumoral IIIA (AJCC 8\u00aa edi\u00e7\u00e3o) com met\u00e1stases de g\u00e2nglios linf\u00e1ticos sentinela de >1 mm. Tamb\u00e9m neste estudo, foi documentado um efeito positivo no que respeita \u00e0 sobreviv\u00eancia sem recorr\u00eancia em todos os subgrupos, mas tamb\u00e9m com um resultado menos claro para esta fase [8].<\/p>\n\n

Perfil de efeito colateral<\/strong><\/p>\n\n

Para a terapia adjuvante do melanoma BRAFV600-mutado<\/em> fase III, est\u00e3o dispon\u00edveis tanto os inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio nivolumab e pembrolizumab como o tratamento direccionado com os inibidores de BRAF\/MEK dabrafenib e trametinib. Os perfis dos efeitos secund\u00e1rios das terapias visadas e dos inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio diferem significativamente. Embora os efeitos secund\u00e1rios revers\u00edveis sejam mais comuns com terapias espec\u00edficas, os raros efeitos secund\u00e1rios mediados por imunidade podem ser duradouros e irrevers\u00edveis com inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio [15]. Estes efeitos secund\u00e1rios imuno-mediados podem afectar qualquer \u00f3rg\u00e3o. As endocrinopatias est\u00e3o entre os efeitos secund\u00e1rios imuno-mediados mais comuns e, em contraste com as outras toxicidades, s\u00e3o geralmente irrevers\u00edveis. Por conseguinte, requerem uma terapia de substitui\u00e7\u00e3o vital\u00edcia. As complica\u00e7\u00f5es end\u00f3crinas mais comuns s\u00e3o a distireose (30%), hipofisitos (5,6 -11%), diabetes mellitus tipo 1 (0,2-2%) e insufici\u00eancia adrenal (0,7%), embora tamb\u00e9m tenham sido descritos casos raros de hipoparatiroidismo. Al\u00e9m disso, os dados limitados dispon\u00edveis sugerem que o hipogonadismo prim\u00e1rio imunizado devido \u00e0 orquite, ou o hipogonadismo secund\u00e1rio no contexto da hipofisite, representam riscos potenciais para a infertilidade posterior [16]. Metade de todos os doentes com melanoma de uma coorte nacional dinamarquesa que foram submetidos a terapia adjuvante com nivolumab interromperam prematuramente o tratamento planeado de um ano devido a toxicidade ou reca\u00edda. Al\u00e9m disso, foi documentada uma deteriora\u00e7\u00e3o tempor\u00e1ria na qualidade de vida [17].<\/p>\n\n

Toxicidades de grau 3 – 4 associadas \u00e0 terapia ocorreram em 41% dos pacientes no bra\u00e7o de tratamento (dabrafenib em combina\u00e7\u00e3o com trametinib) no estudo COMBI-AD, enquanto que isto s\u00f3 foi visto em 14% dos pacientes do grupo placebo. A pirexia \u00e9 a raz\u00e3o mais comum para a modifica\u00e7\u00e3o da dose e descontinua\u00e7\u00e3o do tratamento direccionado.<\/p>\n\n

Al\u00e9m disso, os pacientes mostram frequentemente sintomas gerais n\u00e3o espec\u00edficos, tais como fadiga ou efeitos secund\u00e1rios gastrointestinais no sentido de n\u00e1useas. Os efeitos secund\u00e1rios card\u00edacos (disfun\u00e7\u00e3o ventricular esquerda, prolongamento do intervalo QT) ocorrem raramente, embora seja indicado um acompanhamento cardiol\u00f3gico regular. Em geral, deve notar-se que quando ocorrem reac\u00e7\u00f5es adversas a medicamentos, muitas vezes \u00e9 suficiente reduzir a dose de um ou ambos os medicamentos. Os efeitos secund\u00e1rios s\u00e3o geralmente completamente revers\u00edveis ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o da terapia de combina\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n

Selec\u00e7\u00e3o de terapia de sistema adjuvante na vida quotidiana<\/strong><\/p>\n\n

H\u00e1 muito poucos dados sobre toxicidade e taxas de descontinua\u00e7\u00e3o de tratamentos da pr\u00e1tica di\u00e1ria. Num estudo holand\u00eas, foi demonstrado que um total de 93% dos pacientes que se qualificaram para terapia adjuvante receberam tratamento adjuvante anti-PD-1. Estes dados mostraram uma taxa de toxicidade mais elevada com descontinuidades de tratamento prematuras consecutivas mais frequentes. A sobreviv\u00eancia sem recorr\u00eancia foi compar\u00e1vel \u00e0 dos ensaios cruciais [18].<\/p>\n\n

Para pacientes com melanoma do tipo selvagem BRAF, o bloqueio PD-1 \u00e9 a terapia adjuvante de escolha. Para doentes com BRAFV600E\/K-mutated melanoma, o risco de eventos adversos persistentes mediados por imunidade com imunoterapia deve ser considerado ao escolher o tratamento adjuvante, uma vez que a raz\u00e3o de perigo para a sobreviv\u00eancia sem recorr\u00eancia \u00e9 compar\u00e1vel nos tr\u00eas ensaios de tratamento adjuvante. A escolha da terapia deve, portanto, ser discutida com os pacientes e feita em conjunto.<\/p>\n\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n\n
    \n
  • A espessura do tumor vertical de acordo com Breslow e a presen\u00e7a de ulcera\u00e7\u00e3o s\u00e3o os factores progn\u00f3sticos mais importantes.<\/li>\n\n\n\n
  • Os diagn\u00f3sticos patol\u00f3gicos moleculares usando sequencia\u00e7\u00e3o da pr\u00f3xima gera\u00e7\u00e3o (NGS) para determinar o estado do BRAF devem ser efectuados a partir da fase III.<\/li>\n\n\n\n
  • Uma bi\u00f3psia do g\u00e2nglio linf\u00e1tico sentinela (SLNB) \u00e9 recomendada para uma fase pT1b (ou seja, uma espessura de tumor de acordo com Breslow de >0,8 mm ou <0,8 mm com ulcera\u00e7\u00e3o) de acordo com a 8\u00aa edi\u00e7\u00e3o do AJCC. A dissec\u00e7\u00e3o dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos \u00e9 indicada no caso de envolvimento de g\u00e2nglios linf\u00e1ticos macrosc\u00f3picos, mas n\u00e3o \u00e9 recomendada no caso de um g\u00e2nglio linf\u00e1tico sentinela positivo.<\/li>\n\n\n\n
  • A terapia sist\u00e9mica adjuvante com um anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou inibidores de BRAF\/MEK \u00e9 recomendada a partir da fase IIIA com met\u00e1stase de g\u00e2nglios linf\u00e1ticos sentinela >1 mm.<\/li>\n\n\n\n
  • A escolha da terapia do sistema adjuvante \u00e9 baseada na indica\u00e7\u00e3o, bem como na aprova\u00e7\u00e3o, tendo em conta o estado de muta\u00e7\u00e3o BRAF e o perfil de efeito secund\u00e1rio.<\/li>\n<\/ul>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
    1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A: Estat\u00edsticas do cancro, 2018. A Cancer Journal for Clinicians 2018; 68(1): 7-30.<\/li>\n\n\n\n
    2. Akbani R, et al: Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. C\u00e9lula 2015; 161(7): 1681-1696.<\/li>\n\n\n\n
    3. Hayes AJ, et al: margens de excis\u00e3o amplas versus estreitas para melanomas cut\u00e2neos prim\u00e1rios de alto risco: acompanhamento a longo prazo da sobreviv\u00eancia num ensaio aleat\u00f3rio. The Lancet Oncology 2016; 17(2): 184-192.<\/li>\n\n\n\n
    4. Morton DL, et al: Relat\u00f3rio final do julgamento da Bi\u00f3psia do N\u00f3 Sentinela versus Observa\u00e7\u00e3o Nodal em Melanoma. New England Journal of Medicine 2014; 370(7): 599-609.<\/li>\n\n\n\n
    5. Leiter U, et al: An\u00e1lise Final do Ensaio DeCOG-SLT: Sem Benef\u00edcio de Sobreviv\u00eancia para a Dissec\u00e7\u00e3o Completa do N\u00f3dulo Linf\u00e1tico em Pacientes com Melanoma com N\u00f3dulo Sentinela Positivo. J Clin Oncol 2019; 37(32): 3000-3008.<\/li>\n\n\n\n
    6. Faries MB, et al: Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med 2017; 376(23): 2211-2222.<\/li>\n\n\n\n
    7. Michielin O, et al: Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-updagger. Ann Oncol 2019; 30(12): 1884-1901.<\/li>\n\n\n\n
    8. Dummer R, et al: Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2020; 383(12): 1139-1148.<\/li>\n\n\n\n
    9. Eggermont AMM, et al: Adjuvant pembrolizumab versus placebo em melanoma de fase III ressecado (EORTC 1325-MG\/KEYNOTE-054): resultados de sobreviv\u00eancia sem met\u00e1stases \u00e0 dist\u00e2ncia de um ensaio de fase 3 duplo-cego, aleatorizado, controlado. The Lancet Oncology 2021; 22(5): 643-654.<\/li>\n\n\n\n
    10. Ascierto PA, et al: Adjuvant nivolumab versus ipilimumab na fase IIIB-C ressecada e melanoma da fase IV (CheckMate 238): resultados de 4 anos de um ensaio multic\u00eantrico, duplo-cego, aleatorizado, controlado, fase 3. A Lancet Oncologia. 2020. 21(11): 1465-1477.<\/li>\n\n\n\n
    11. Long GV, et al: Adjuvant dabrafenib mais trametinib na fase IIIBRAF-mutated melanoma. New England Journal of Medicine 2017; 377(19): 1813-1823.<\/li>\n\n\n\n
    12. Weber J, et al: Adjuvant nivolumab versus ipilimumab na fase III ou IV do melanoma ressecado. New England Journal of Medicine 2017; 377(19): 1824-1835.<\/li>\n\n\n\n
    13. Zimmer L, et al: Adjuvant nivolumab plus ipilimumab ou nivolumab monotherapy versus placebo em doentes com melanoma de fase IV ressecado sem evid\u00eancia de doen\u00e7a (IMMUNED): um ensaio aleat\u00f3rio, duplo-cego, controlado por placebo, fase 2. The Lancet 2020; 395(10236): 1558-1568.<\/li>\n\n\n\n
    14. Eggermont AMM, et al: Valor progn\u00f3stico e preditivo da encena\u00e7\u00e3o do AJCC-8 na fase III EORTC1325\/KEYNOTE-054 ensaio de pembrolizumab vs placebo em melanoma ressecado de alto risco da fase III. European Journal of Cancer 2019; 116: 148-157.<\/li>\n\n\n\n
    15. Ghisoni E, et al: Acontecimentos adversos relacionados com imunodefici\u00eancias tardias e duradouras dos inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio: Um aspecto negligenciado na imunoterapia. Eur J Cancro. 2021. 149: 153-164.<\/li>\n\n\n\n
    16. Ozdemir BC: Hipogonadismo e infertilidade relacionados com o ponto de controlo imunit\u00e1rio: uma quest\u00e3o negligenciada na imuno-oncologia. J Immunother Cancer 2021; 9(2).<\/li>\n\n\n\n
    17. Ellebaek EEA: Um estudo a n\u00edvel nacional, da vida real dos resultados e da qualidade de vida ap\u00f3s a introdu\u00e7\u00e3o da imunoterapia adjuvante para doentes dinamarqueses com melanoma. ESMO Abstract 1071P, 2021.<\/li>\n\n\n\n
    18. De Meza MEA: Tratamento adjuvante do melanoma na pr\u00e1tica cl\u00ednica: ensaio versus realidade. ESMO Abstract 1070P, 2021.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      PR\u00c1TICA DA DERMATOLOGIA 2022; 32(1): 11-16<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      A incid\u00eancia anual de melanoma maligno tem aumentado de forma constante ao longo dos \u00faltimos 40 anos. Embora o progn\u00f3stico seja bom nas fases iniciais, deteriora-se com o aumento da…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":116247,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Melanoma maligno","footnotes":""},"category":[11356,11521,22618,11524,11379,11551],"tags":[11754,13523,12485,11773],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-326486","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-e-venereologia-pt-pt","category-estudos","category-formacao-cme","category-formacao-continua","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-formacao-cme","tag-imunoterapia","tag-melanoma-pt-pt","tag-terapia-orientada","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-28 20:25:46","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":326513,"slug":"terapia-adyuvante-estado-de-la-cuestion","post_title":"Terapia adyuvante: estado de la cuesti\u00f3n","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapia-adyuvante-estado-de-la-cuestion\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326486","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=326486"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326486\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":326497,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326486\/revisions\/326497"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/116247"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=326486"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=326486"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=326486"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=326486"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}