{"id":327345,"date":"2021-11-26T08:03:50","date_gmt":"2021-11-26T07:03:50","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/defeito-genetico-como-porta-de-entrada-para-inflamacao-bacteriana\/"},"modified":"2021-11-26T08:03:50","modified_gmt":"2021-11-26T07:03:50","slug":"defeito-genetico-como-porta-de-entrada-para-inflamacao-bacteriana","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/defeito-genetico-como-porta-de-entrada-para-inflamacao-bacteriana\/","title":{"rendered":"Defeito gen\u00e9tico como porta de entrada para inflama\u00e7\u00e3o bacteriana"},"content":{"rendered":"

Os investigadores do Centro de Terapias Regenerativas de Dresden (CRTD) e da Faculdade de Medicina da TU Dresden identificaram um caminho de sinaliza\u00e7\u00e3o que pode contribuir para a inflama\u00e7\u00e3o intestinal. Mostram como um defeito gen\u00e9tico humano promove a susceptibilidade a bact\u00e9rias que provocam inflama\u00e7\u00e3o no intestino. Com base nesta descoberta, os investigadores relatam um potencial para novas terap\u00eauticas.<\/strong><\/p>\n

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As causas da doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal (IBD), que incluem a doen\u00e7a de Crohn e a colite ulcerosa, s\u00e3o ainda desconhecidas. Embora tenha sido demonstrado que os genes contribuem para o risco de DII, apenas uma minoria de pessoas que transportam variantes de risco gen\u00e9tico desenvolvem a doen\u00e7a. Isto sugere que outros factores ambientais desempenham um papel importante no IBD. Os investigadores do Centro de Terapias Regenerativas de Dresden (CRTD) e da Faculdade de Medicina da TU Dresden identificaram agora um caminho de sinaliza\u00e7\u00e3o que pode contribuir para a inflama\u00e7\u00e3o intestinal. Mostram como um defeito gen\u00e9tico humano promove a susceptibilidade a bact\u00e9rias que provocam inflama\u00e7\u00e3o no intestino. Com base nesta descoberta, os investigadores relatam um potencial para novas terap\u00eauticas. As subst\u00e2ncias activas correspondentes podem prevenir doen\u00e7as inflamat\u00f3rias cr\u00f3nicas do intestino em ratos que t\u00eam o ambiente gen\u00e9tico descrito. Os resultados foram publicados na revista Science Immunology a 5 de Novembro de 2021.<\/span><\/p>\n

Sabe-se que mais de 200 regi\u00f5es gen\u00f3micas diferentes regulam o risco do IBD. No entanto, os mecanismos que controlam a interac\u00e7\u00e3o destes genes de risco com o ambiente e o desenvolvimento de doen\u00e7as inflamat\u00f3rias intestinais s\u00e3o ainda largamente desconhecidos. “A interac\u00e7\u00e3o entre gen\u00e9tica e ambiente faz do IBD uma doen\u00e7a muito complexa e dif\u00edcil de estudar”, diz o Prof. Sebastian Zei\u00dfig, l\u00edder do grupo de investiga\u00e7\u00e3o do Centro de Terapias Regenerativas de Dresden (CRTD) na TU Dresden e Professor de Gastroenterologia Molecular no Hospital Universit\u00e1rio Carl Gustav Carus Dresden.<\/span><\/p>\n

Uma equipa liderada pelo Prof. Zei\u00dfig investigou muta\u00e7\u00f5es no gene inibidor ligado ao X da prote\u00edna da apoptose (XIAP). Cerca de 30% de todas as pessoas com esta doen\u00e7a gen\u00e9tica desenvolvem DII, o que por um lado indica uma contribui\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica significativa para a doen\u00e7a, mas por outro lado tamb\u00e9m mostra que outros factores, at\u00e9 agora desconhecidos, contribuem para a doen\u00e7a. O Prof. Zei\u00dfig e o seu grupo de investiga\u00e7\u00e3o utilizaram, portanto, o exemplo das muta\u00e7\u00f5es do XIAP para investigar como as interac\u00e7\u00f5es entre defeitos gen\u00e9ticos e influ\u00eancias ambientais podem levar ao desenvolvimento do IBD.<\/span><\/p>\n

Um defeito gen\u00e9tico que perturba a resposta imunit\u00e1ria contra bact\u00e9rias<\/span><\/strong><\/p>\n

Os cientistas observaram que a perda do gene XIAP em humanos e ratos est\u00e1 associada a defeitos nas c\u00e9lulas do Paneth no intestino delgado. “As c\u00e9lulas paneth s\u00e3o cruciais para o controlo do microbioma”, explica o Prof. Zei\u00dfig. “Estas c\u00e9lulas produzem pequenas mol\u00e9culas que actuam como antibi\u00f3ticos. Quando estas mol\u00e9culas s\u00e3o secretadas para o intestino, matam as bact\u00e9rias. Desta forma, a composi\u00e7\u00e3o do microbioma \u00e9 controlada e as bact\u00e9rias s\u00e3o impedidas de invadir o tecido intestinal”. Sem um gene XIAP funcional, as c\u00e9lulas Paneth mostraram uma produ\u00e7\u00e3o e liberta\u00e7\u00e3o deficiente de mol\u00e9culas antimicrobianas. Isto, por sua vez, levou a um desequil\u00edbrio no microbioma.<\/span><\/p>\n

Interac\u00e7\u00f5es genes-ambientais no desenvolvimento do IBD<\/span><\/strong><\/p>\n

“A observa\u00e7\u00e3o fascinante foi que os ratos n\u00e3o desenvolveram inflama\u00e7\u00e3o apesar destes defeitos intestinais”, diz o Prof. Zei\u00dfig. Apenas ap\u00f3s a introdu\u00e7\u00e3o de uma bact\u00e9ria espec\u00edfica inofensiva para ratos normais, os ratos com defeitos no XIAP desenvolveram inflama\u00e7\u00e3o intestinal que se assemelhava \u00e0 DII. “Isto poderia explicar porque \u00e9 que a maioria dos pacientes que t\u00eam muta\u00e7\u00f5es neste gene n\u00e3o desenvolvem doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal. Embora esta constela\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica conduza a um ambiente mais suscept\u00edvel, \u00e9 o contacto com certas bact\u00e9rias que acaba por desencadear a inflama\u00e7\u00e3o”, explica o Prof. Zei\u00dfig.<\/span><\/p>\n

Potencial para novas terap\u00eauticas<\/span><\/strong><\/p>\n

Depois de observar que a perda do gene XIAP levou a danos nas c\u00e9lulas Paneth e a um microbioma alterado, os cientistas testaram uma poss\u00edvel interven\u00e7\u00e3o. Para tal, reintroduziram mol\u00e9culas antimicrobianas em ratos com o defeito gen\u00e9tico que s\u00e3o semelhantes \u00e0s produzidas por c\u00e9lulas Paneth saud\u00e1veis. “Observ\u00e1mos que estas mol\u00e9culas antimicrobianas poderiam prevenir a inflama\u00e7\u00e3o intestinal mesmo quando as bact\u00e9rias causadoras da doen\u00e7a estivessem presentes”. <\/span><\/p>\n

Estas descobertas sugerem novas possibilidades para terapias personalizadas de IBD. “Resta saber se as mol\u00e9culas antimicrobianas podem ser uma potencial op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica, n\u00e3o s\u00f3 para pessoas com muta\u00e7\u00f5es do XIAP, mas tamb\u00e9m para pessoas com outras doen\u00e7as gen\u00e9ticas que podem levar a defeitos das c\u00e9lulas Paneth e IBD”, acrescenta o Prof Zei\u00dfig.<\/span><\/p>\n

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Publica\u00e7\u00e3o original: A. Strigli, S. Gopalakrishnan, Y. Zeissig, M. Basic, Jun Wang, T. Schwerd, S. Doms, K. Peuker, J. Hartwig, J. Harder, P. H\u00f6nscheid, P. Arnold, T. Kurth, F. Rost, B.-S. Petersen, M. Forster, A. Franke, J. R. Kelsen, M. Rohlfs, C. Klein, A. M. Muise, N. Warner, R. Nambu, J. Mayerle, H.-P. T\u00f6r\u00f6k, A. Linkermann, M. H. Muders, G. B. Baretton, J. Hampe, D. E. Aust, J. F. Baines, A. Bleich, S. Zeissig: A defici\u00eancia de inibidor de apoptose ligado ao X promove a susceptibilidade aos desencadeadores microbianos da inflama\u00e7\u00e3o intestinal, Science Immunology (Novembro 2021), <\/span>Liga\u00e7\u00e3o: <\/span>
\n https:\/\/doi.org\/10.1126\/sciimmunol.abf7473<\/span>
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