{"id":327402,"date":"2021-11-21T00:00:00","date_gmt":"2021-11-20T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/foco-nas-opcoes-de-terapia-intralesional\/"},"modified":"2021-11-21T00:00:00","modified_gmt":"2021-11-20T23:00:00","slug":"foco-nas-opcoes-de-terapia-intralesional","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/foco-nas-opcoes-de-terapia-intralesional\/","title":{"rendered":"Foco nas op\u00e7\u00f5es de terapia intralesional"},"content":{"rendered":"

Nos \u00faltimos anos, foram feitos progressos sustent\u00e1veis em dermato-oncologia. No entanto, ainda hoje existem situa\u00e7\u00f5es em que o controlo dos sintomas \u00e9 primordial. As op\u00e7\u00f5es de tratamento intralesional podem contribuir significativamente para isso. Mas os desenvolvimentos actuais – tais como a viroterapia – est\u00e3o tamb\u00e9m a influenciar o curso da doen\u00e7a.<\/strong><\/p>\n

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O facto de sintomas locais tais como escorrimento, queimadura e hemorragia poderem ser influenciados por medidas locais tais como electroqueimoterapia ou viroterapia intralesional est\u00e1 a ser cada vez mais utilizado clinicamente. O controlo local de tumores – por exemplo no caso de met\u00e1stases facilmente acess\u00edveis mas inoper\u00e1veis – j\u00e1 pode ser conseguido hoje em dia atrav\u00e9s de medidas locais. No entanto, a influ\u00eancia sist\u00e9mica da doen\u00e7a atrav\u00e9s de op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas intralesionais continua a ser um objectivo n\u00e3o alcan\u00e7ado, o qual, gra\u00e7as a grandes esfor\u00e7os de investiga\u00e7\u00e3o, parece estar a aproximar-se. A base cient\u00edfica: ao injectar o tumor num local, o sistema imunit\u00e1rio deve ser activado de tal forma que possa reconhecer e destruir melhor o tumor tamb\u00e9m em outros locais. Um tumor “frio” deve, portanto, ser transformado num tumor “quente”. Os progressos neste campo, bem como novas abordagens de tratamento intralesional, foram discutidos em pormenor no Congresso Alem\u00e3o do Cancro da Pele deste ano, que teve lugar entre 8 e 11 de Setembro.<\/p>\n

O cl\u00e1ssico: electrochemoterapia<\/h2>\n

Uma op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica local que tem sido sempre utilizada para o controlo local de tumores e sintomas em casos avan\u00e7ados \u00e9 a electrochemoterapia – uma combina\u00e7\u00e3o de electropora\u00e7\u00e3o e quimioterapia. Aqui, a pele \u00e9 perfurada por agulhas e alterada pela corrente aplicada de tal forma que o agente quimioter\u00e1pico aplicado – bleomicina ou cisplatina – encontra um acesso mais f\u00e1cil ao tecido tumoral. O efeito: A droga citost\u00e1tica atinge a c\u00e9lula tumoral em concentra\u00e7\u00f5es at\u00e9 10.000 vezes superiores. Al\u00e9m disso, a microestrutura das c\u00e9lulas endoteliais \u00e9 perturbada, a reorganiza\u00e7\u00e3o \u00e9 impedida pelo agente quimioter\u00e1pico e \u00e9 produzido um efeito antivascular, o que prejudica significativamente o crescimento local do tumor.<\/p>\n

Devido a este efeito, a electrochemoterapia j\u00e1 foi inclu\u00edda em v\u00e1rias directrizes de tratamento, incluindo a directriz S3 para melanoma maligno para a terapia de met\u00e1stases n\u00e3o oper\u00e1veis em tr\u00e2nsito e via sat\u00e9lite [1]. No entanto, a directriz AGO tamb\u00e9m prev\u00ea a electroquemoterapia para as recidivas locais em casos n\u00e3o curativos de carcinoma da mama, e no carcinoma de c\u00e9lulas escamosas e de c\u00e9lulas Merkel esta medida local tamb\u00e9m se tornou na directriz EORTC para o tratamento de met\u00e1stases em tr\u00e2nsito e via sat\u00e9lite [2,3]. O resultado final \u00e9 que o m\u00e9todo \u00e9 adequado para tratar met\u00e1stases cut\u00e2neas e subcut\u00e2neas, independentemente da sua origem e das terapias anteriores. A terapia \u00e9 limitada a uma profundidade de 4 cm e a \u00e1rea de meio peito. As comorbidades ou idade avan\u00e7ada, por outro lado, n\u00e3o s\u00e3o normalmente obst\u00e1culos. Uma vez que o di\u00e2metro do tumor \u00e9 o maior factor que influencia a efic\u00e1cia do tratamento, vale a pena considerar esta op\u00e7\u00e3o desde o in\u00edcio.<\/p>\n

Embora a electrochemoterapia n\u00e3o tenha influ\u00eancia na sobreviv\u00eancia global, pode melhorar significativamente a qualidade de vida [4]. Isto porque as met\u00e1stases cut\u00e2neas podem causar complica\u00e7\u00f5es consider\u00e1veis, tais como escorrimento ou hemorragia e muitas vezes responder melhor \u00e0 terapia local do que sist\u00e9mica [4].<\/p>\n

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Viroterapia: objectivos de desenvolvimento<\/strong><\/p>\n

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  • Infec\u00e7\u00e3o selectiva de c\u00e9lulas tumorais atrav\u00e9s da liga\u00e7\u00e3o a mol\u00e9culas de superf\u00edcie espec\u00edficas do tumor (“alvo de entrada”) ou mecanismos moleculares actuando ap\u00f3s a entrada da c\u00e9lula (“alvo p\u00f3s-entrada”)<\/li>\n
  • Modifica\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas no c\u00f3digo de prote\u00ednas terap\u00eauticas (“arming”), em particular prote\u00ednas imunog\u00e9nicas tais como citocinas, inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio, ou anticorpos bisespec\u00edficos.<\/li>\n
  • Terapias combinadas eficazes (por exemplo, radio-viroterapia, inibidores de pontos de controlo)<\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

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    Terapias intralesionais com potencial efeito sist\u00e9mico: Tornar os tumores “frios” “quentes<\/h2>\n

    Em contraste com a electroqueimoterapia, que n\u00e3o causa quaisquer reac\u00e7\u00f5es imunol\u00f3gicas relevantes, existem outras op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas intralesionais para as quais existe certamente a esperan\u00e7a de que um dia sejam capazes de armar o pr\u00f3prio sistema imunit\u00e1rio do corpo contra o tumor. Para al\u00e9m do controlo local de tumores, tais subst\u00e2ncias devem tamb\u00e9m ter um efeito sobre as les\u00f5es que n\u00e3o s\u00e3o tratadas directamente. O exemplo mais proeminente: v\u00edrus oncol\u00edticos.<\/p>\n

    A ideia de injectar agentes patog\u00e9nicos no tumor para o destruir j\u00e1 existe h\u00e1 algum tempo. Por exemplo, a primeira terapia documentada de tumores intralesionais foi realizada em 1891 por William B. Coley. Nessa altura, injectou Streptococcus pyogenes na les\u00e3o do pesco\u00e7o do seu paciente e assim conseguiu uma remiss\u00e3o tumoral que durou oito anos. O mecanismo de ac\u00e7\u00e3o era provavelmente ainda obscuro na altura, mas a pedra fundamental da terapia de intralesional tinha sido colocada. Actualmente, o modo de ac\u00e7\u00e3o do agente patog\u00e9nico administrado por via intratumoral pode ser explicado pelo facto de a infec\u00e7\u00e3o local induzida artificialmente ter activado os chamados padr\u00f5es moleculares associados ao agente patog\u00e9nico <\/em>(PAMP), que tornaram o tumor vis\u00edvel para o sistema imunit\u00e1rio, por assim dizer. Estes desencadearam uma resposta de c\u00e9lula T – entre outras coisas atrav\u00e9s do receptor 9 de portagens<\/em> (TLR9). De acordo com os numerosos mensageiros e receptores envolvidos, muitas estruturas est\u00e3o actualmente a ser testadas como imunoterapias intratumorais. Exemplos incluem citocinas como a interleucina-2 (IL-2) e TLR e STING (Estimulador de Interferon Genes) agonistas<\/em> para al\u00e9m de v\u00e1rios agentes patog\u00e9nicos [5]. A esperan\u00e7a subjacente \u00e9 a mesma para todas as subst\u00e2ncias activas: com o menor n\u00famero poss\u00edvel de efeitos secund\u00e1rios, a reac\u00e7\u00e3o imunit\u00e1ria desencadeada deve ir al\u00e9m do controlo local do tumor e tamb\u00e9m combater as met\u00e1stases que est\u00e3o longe do local da injec\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    A fim de promover uma tal resposta imunit\u00e1ria, est\u00e1 actualmente a ser realizada investiga\u00e7\u00e3o n\u00e3o s\u00f3 sobre subst\u00e2ncias potencialmente adequadas, mas tamb\u00e9m sobre formas de as tornar particularmente eficazes. Aqui, por exemplo, a combina\u00e7\u00e3o com inibidores de pontos de controlo e manipula\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica \u00e9 de grande import\u00e2ncia. O tratamento combinado n\u00e3o se destina apenas a aumentar o efeito, mas tamb\u00e9m a prevenir qualquer resist\u00eancia.<\/p>\n

    Agonistas TLR-9, IL-2 e STING<\/h2>\n

    No campo das subst\u00e2ncias imunog\u00e9nicas mensageiras, est\u00e3o actualmente em discuss\u00e3o os agonistas TLR-9, IL-2 e STING para a terapia tumoral intralesional. O mais avan\u00e7ado \u00e9 o estudo fase III ILLUMINATE-301, que est\u00e1 a testar a combina\u00e7\u00e3o do inibidor de ponto de controlo ipilimumab e o tilsotolimod agonista TLR-9 (IMO-2125) em doentes com melanoma anti-PD1-refract\u00e1rio. Os primeiros resultados s\u00e3o esperados j\u00e1 no final do ano [6]. O agonista TLR-9 SD-101 tamb\u00e9m est\u00e1 actualmente a ser investigado em combina\u00e7\u00e3o com pembrolizumab em melanoma maligno. Em doentes n\u00e3o pr\u00e9-tratados com imunoterapia, os estudos iniciais mostram taxas de resposta elevadas – independentemente do estatuto PD-L1 [7].<\/p>\n

    Infelizmente, os agonistas STING t\u00eam-se mostrado repetidamente decepcionantes em v\u00e1rias entidades tumorais ao longo dos \u00faltimos anos. Actualmente, existem algumas novas abordagens com subst\u00e2ncias activas que supostamente t\u00eam um efeito mais longo e est\u00e1vel: E7766, BMS986301 e GSK3745417. Estes s\u00e3o tamb\u00e9m estudados principalmente em combina\u00e7\u00e3o com inibidores de pontos de controlo.<\/p>\n

    J\u00e1 aprovada nos EUA para a terapia intralesional do melanoma maligno \u00e9 a subst\u00e2ncia activa bempegaldesleukin (NKTR-214), um an\u00e1logo de IL-2, em combina\u00e7\u00e3o com nivolumab. O ensaio correspondente da fase III est\u00e1 actualmente em curso para comparar o tratamento combinado e a monoterapia com nivolumabe em doentes com melanoma n\u00e3o tratados.<\/p>\n

    V\u00edrus oncol\u00edticos<\/h2>\n

    Os agentes patog\u00e9nicos – sobretudo os v\u00edrus oncol\u00edticos – tamb\u00e9m est\u00e3o hoje a ser investigados para o tratamento intralesional de tumores cut\u00e2neos e met\u00e1stases. Estes j\u00e1 est\u00e3o inseridos quer por pun\u00e7\u00e3o directa quer por ultra-som guiado da les\u00e3o. Por exemplo, o talimogene talimogene laherparepvec (T-VEC) do herpes simples atenuado foi aprovado na Su\u00ed\u00e7a desde 2016 para a monoterapia de melanomas n\u00e3o-reect\u00e1veis com met\u00e1stases regionais ou distantes sem envolvimento visceral [8]. No ensaio OPTiM fase III, que incluiu 2116 doentes com melanoma, verificou-se uma redu\u00e7\u00e3o de tamanho de mais de 50% em 64% das les\u00f5es tratadas, e foram conseguidas remiss\u00f5es completas em 47% das les\u00f5es tratadas directamente [9]. No entanto, o efeito do tratamento foi localizado. Assim, em les\u00f5es imediatamente adjacentes mas n\u00e3o tratadas directamente, observou-se uma redu\u00e7\u00e3o de tamanho superior a 50% em apenas 34% e remiss\u00f5es completas em apenas 22% dos casos. Focos mais distantes responderam ainda menos ao tratamento, com redu\u00e7\u00f5es de tamanho superiores a 50% a 15% e remiss\u00f5es completas a 9% sendo raras [9].<\/p>\n

    Assim, j\u00e1 existem v\u00edrus oncol\u00edticos eficazes para o controlo local de tumores, mas ainda n\u00e3o foi demonstrado um efeito sist\u00e9mico relevante. Para o conseguir, v\u00e1rios v\u00edrus s\u00e3o geneticamente modificados e combinados com agentes imunoterap\u00eauticos. Por exemplo, um v\u00edrus do sarampo oncol\u00edtico geneticamente modificado est\u00e1 actualmente a ser estudado em Heidelberg, que codifica a IL-12, esperando-se assim que venha a alimentar ainda mais a resposta imunit\u00e1ria. Provou ser potente no modelo em rato, e est\u00e1 actualmente planeado um ensaio cl\u00ednico de fase I\/II que inclui tumores gastrintestinais avan\u00e7ados com envolvimento hep\u00e1tico. O v\u00edrus deve ser introduzido nas met\u00e1stases hep\u00e1ticas de uma forma guiada por ultra-sons. Uma vantagem potencial \u00e9 que os v\u00edrus s\u00e3o um agente replic\u00e1vel e, portanto, auto-propagador. Se acreditarmos que os peritos do 31\u00ba Congresso Alem\u00e3o do Cancro da Pele, algumas modifica\u00e7\u00f5es laboratoriais ir\u00e3o encontrar o seu caminho para a cl\u00ednica nos pr\u00f3ximos anos.<\/p>\n

    A administra\u00e7\u00e3o intravenosa de v\u00edrus oncol\u00edticos para produzir um efeito sist\u00e9mico \u00e9 um tema de debate recorrente. Isto \u00e9 tolerado de forma diferente, dependendo do v\u00edrus. Por exemplo, a terapia com v\u00edrus da var\u00edola por vezes causa efeitos secund\u00e1rios relevantes mesmo quando administrada localmente, enquanto que o tratamento sist\u00e9mico com parvov\u00edrus \u00e9 normalmente bem tolerado.<\/p>\n

    Fonte: Sess\u00e3o 5 “V\u00edrus oncol\u00edticos e outras op\u00e7\u00f5es de terapia intralesional” presidida por S. Haferkamp e J. Landsberg, 31\u00ba Congresso Alem\u00e3o do Cancro da Pele, 09.09.2021<\/em><\/p>\n

     <\/p>\n

    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. AWMF: S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des  Melanoms. Vers\u00e3o 3.3, 2020.<\/li>\n
    2. AGO: Directrizes Mama, recorr\u00eancia locoregional. Estado 2021.<\/li>\n
    3. Stratigos A, et al: Diagn\u00f3stico e tratamento do carcinoma escamoso invasivo de c\u00e9lulas escamosas da pele: Directriz interdisciplinar baseada no consenso europeu. Eur J Cancro. 2015; 51(14): 1989-2007.<\/li>\n
    4. Spratt DE, et al: Efic\u00e1cia da terapia dirigida \u00e0 pele para met\u00e1stases cut\u00e2neas de cancro avan\u00e7ado: uma meta-an\u00e1lise. J Clin Oncol. 2014; 32(28): 3144-3155.<\/li>\n
    5. Melero I, et al: Administra\u00e7\u00e3o intratumoral e focaliza\u00e7\u00e3o do tecido tumoral nas imunoterapias oncol\u00f3gicas. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18(9): 558-76.<\/li>\n
    6. www.clinicaltrials.gov (\u00faltimo acesso 23.09.2021)<\/li>\n
    7. Ribas A, et al: SD-101 em Combina\u00e7\u00e3o com Pembrolizumab em Melanoma Avan\u00e7ado: Resultados de uma Fase Ib, Estudo Multic\u00eantrico. Descoberta do cancro. 2018; 8(10): 1250-1257.<\/li>\n
    8. www.swissmedicinfo.ch (\u00faltimo acesso 23.09.2021)<\/li>\n
    9. Andtbacka RH, et al: Patterns of Clinical Response with Talimogene Laherparepvec (T-VEC) in Patients with Melanoma Treated in the OPTiM Phase III Clinical Trial. Ann Surg Oncol. 2016; 23(13): 4169-4177.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(5): 37-39 (publicado 27.10.21, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Nos \u00faltimos anos, foram feitos progressos sustent\u00e1veis em dermato-oncologia. No entanto, ainda hoje existem situa\u00e7\u00f5es em que o controlo dos sintomas \u00e9 primordial. As op\u00e7\u00f5es de tratamento intralesional podem contribuir…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":113129,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Dermato-Oncologia","footnotes":""},"category":[11356,11379,11529,11551],"tags":[12478,12485,18596,18599],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-327402","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-e-venereologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","tag-cancro-da-pele","tag-melanoma-pt-pt","tag-terapia-de-intralesional","tag-viroterapia-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-16 02:41:26","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":327408,"slug":"centrarse-en-las-opciones-de-terapia-intralesional","post_title":"Centrarse en las opciones de terapia intralesional","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/centrarse-en-las-opciones-de-terapia-intralesional\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/327402","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=327402"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/327402\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/113129"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=327402"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=327402"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=327402"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=327402"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}