{"id":327456,"date":"2021-11-10T01:00:00","date_gmt":"2021-11-10T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-que-ha-de-novo\/"},"modified":"2021-11-10T01:00:00","modified_gmt":"2021-11-10T00:00:00","slug":"o-que-ha-de-novo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-que-ha-de-novo\/","title":{"rendered":"O que h\u00e1 de novo?"},"content":{"rendered":"

Com conjugados anti-corpos, ponto de controlo e inibidores CDK4\/6, tr\u00eas classes de medicamentos estiveram em destaque no congresso deste ano da Sociedade Europeia de Oncologia M\u00e9dica<\/em> (ESMO) em cancro da mama avan\u00e7ado. Isto n\u00e3o \u00e9 sem relev\u00e2ncia para a cl\u00ednica, porque o deruxtecan trastuzumab pode em breve alterar significativamente a terapia de segunda linha do carcinoma metast\u00e1tico da mama HER2-positivo. E a aprova\u00e7\u00e3o do inibidor pembrolizumab do ponto de controlo tamb\u00e9m deve ser iminente.<\/strong><\/p>\n

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Na ESMO 2021, houve not\u00edcias sobre o HER2-positivo, bem como sobre o triplo-negativo e o receptor hormonal (HR)-positivo\/HER2-negativo – alguns dos quais tiveram um impacto directo nos padr\u00f5es terap\u00eauticos actuais (Fig. 1)<\/span>. Em primeiro lugar e acima de tudo, o conjugado antidroga Tastuzumab Deruxtecan na terapia de segunda linha do cancro da mama HER2-positivo causou uma grande impress\u00e3o. No entanto, tamb\u00e9m poderia ser demonstrado um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia em casos tri-negativos para o pembrolizumab. No ensaio MONALEESA-2, que investigou a adi\u00e7\u00e3o do inibidor CDK4\/6 ribociclib \u00e0 terapia end\u00f3crina no cancro da mama n\u00e3o tratado HR+\/HER2, foi mostrada pela primeira vez na hist\u00f3ria do cancro da mama avan\u00e7ado uma mediana de sobreviv\u00eancia global (SO) de mais de cinco anos – um sinal promissor.<\/p>\n

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A estrela na ESMO 2021: Trastuzumab Deruxtecan<\/h2>\n

O conjugado antif\u00e1rmaco-corpo<\/em> (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) consiste num anticorpo dirigido contra HER2, um ligante cliv\u00e1vel e um inibidor da topoisomerase I. Em contraste com o ADC emtansine trastuzumab (T-DM1), que at\u00e9 agora tem sido normalmente utilizado em terapia de segunda linha, o efeito baseia-se num agente quimioter\u00e1pico diferente, que est\u00e1 presente numa propor\u00e7\u00e3o significativamente mais elevada em rela\u00e7\u00e3o ao anticorpo, nomeadamente 8:1. Para compara\u00e7\u00e3o: Com o T-DM1, a rela\u00e7\u00e3o entre o f\u00e1rmaco citost\u00e1tico e o anticorpo \u00e9 de 3-4:1. Al\u00e9m disso, o ligador de T-DXd \u00e9 clivado quando entra na c\u00e9lula alvo, deixando a droga como uma pequena mol\u00e9cula. Pelo menos em teoria, isto resulta no chamado “efeito espectador”: uma vez que a subst\u00e2ncia \u00e9 suficientemente pequena para se difundir para fora da c\u00e9lula cancer\u00edgena novamente, as c\u00e9lulas malignas tamb\u00e9m s\u00e3o atacadas que n\u00e3o exageram no HER2 [1].<\/p>\n

E a teoria parece estar a funcionar, de acordo com dados recentemente apresentados do ensaio da fase III DESTINY-Breast03 (NCT03529110) – t\u00e3o bem, de facto, que o desbloqueio com an\u00e1lise precoce foi feito cedo. O estudo aberto e randomizado comparou o T-DXd com o T-DM1 no tratamento da segunda linha do cancro da mama metast\u00e1sico HER2+ ap\u00f3s o pr\u00e9-tratamento com o trastuzumab e um taxano (Fig. 1) <\/span>. Este \u00e9 o primeiro ensaio aleat\u00f3rio da fase III do trastuzumab deruxtecan. Foram inclu\u00eddos um total de 524 pacientes, incluindo aqueles com met\u00e1stases cerebrais clinicamente est\u00e1veis. O ponto final prim\u00e1rio era a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS). Embora o PFS mediano n\u00e3o tenha sido alcan\u00e7ado no grupo de interven\u00e7\u00e3o, foi de 6,8 meses no bra\u00e7o de controlo, o que est\u00e1 de acordo com estudos recentes sobre o T-DM1. A taxa de PFS a 1 ano foi de 75,8% com tratamento T-DXd em compara\u00e7\u00e3o com 34,1% no bra\u00e7o T-DM1 (r\u00e1cio de perigo 0,28, intervalo de confian\u00e7a de 95%: 0,22-0,37). Este efeito estava presente em todos os subgrupos; nem a terapia pr\u00e9via nem a localiza\u00e7\u00e3o de met\u00e1stases tiveram influ\u00eancia na efic\u00e1cia. A taxa de resposta (ORR) tamb\u00e9m mostrou resultados impressionantes. Isto foi 79,7% no grupo T-DXd e 34,2% no grupo T-DM1 (p<0,0001). Remiss\u00f5es completas foram observadas duas vezes mais frequentemente em tratamento com a nova subst\u00e2ncia. A sobreviv\u00eancia global ainda n\u00e3o foi alcan\u00e7ada em nenhum dos bra\u00e7os de estudo, mas tamb\u00e9m aqui houve um benef\u00edcio relevante da terapia com T-DXd – apesar da an\u00e1lise muito precoce. Assim, a taxa de SO a 1 ano no grupo de interven\u00e7\u00e3o foi de 94,1%, enquanto que no bra\u00e7o de controlo foi de 85,9% (hazard ratio 0,56, intervalo de confian\u00e7a de 95%: 0,36-0,86) [1]. Um per\u00edodo de acompanhamento mais longo \u00e9 certamente necess\u00e1rio para a avalia\u00e7\u00e3o da OS, mas o cruzamento consider\u00e1vel a esperar n\u00e3o deve ser descurado aqui. Uma situa\u00e7\u00e3o semelhante foi observada no ensaio TH3RESA de T-DM1, no qual foram observados benef\u00edcios significativos de sobreviv\u00eancia a longo prazo apesar de um cruzamento de 43% [2]. Isto poderia ser uma indica\u00e7\u00e3o de que n\u00e3o s\u00f3 a subst\u00e2ncia \u00e9 crucial para o sucesso, mas tamb\u00e9m o momento da sua utiliza\u00e7\u00e3o. Se resultados semelhantes a longo prazo forem confirmados para o T-DXd, isto seria mais uma prova de que quanto mais cedo os conjugados anti-corpos forem utilizados, melhor ser\u00e1 a sua efic\u00e1cia.<\/p>\n

N\u00e3o surgiram novas preocupa\u00e7\u00f5es de seguran\u00e7a durante o curso do DESTINY-Breast03. Em particular, o foco era a toxicidade pulmonar, uma vez que tinham ocorrido cinco mortes relacionadas com o almo\u00e7o no estudo anterior [3]. A avalia\u00e7\u00e3o de DESTINY-Breast03 n\u00e3o revelou quaisquer outros incidentes pneumol\u00f3gicos \u2265Grad. 4. 0,8% dos doentes do grupo de interven\u00e7\u00e3o sofreram de doen\u00e7a pulmonar intersticial de grau 3. No total, 10,5% dos participantes no estudo tratados com T-DXd desenvolveram doen\u00e7a pulmonar intersticial. Assim, a gest\u00e3o proactiva desta conhecida reac\u00e7\u00e3o adversa aos medicamentos parece ser extremamente importante. Um foi conduzido no protocolo de estudo do DESTINY-Breast03. Al\u00e9m dos efeitos secund\u00e1rios pneumol\u00f3gicos, a hemato-toxicidade, os efeitos secund\u00e1rios gastrointestinais, a fadiga e a queda de cabelo eram os mais comuns [1].<\/p>\n

Embora tenha sido encontrada uma nova norma de segunda linha para o cancro da mama metast\u00e1sico HER2+ no deruxtecan trastuzumab – os peritos da ESMO 2021 concordaram com isto – a aprova\u00e7\u00e3o ainda n\u00e3o foi concedida. Embora a subst\u00e2ncia activa ainda n\u00e3o tenha sido aprovada na Su\u00ed\u00e7a, pode j\u00e1 ser utilizada na UE em situa\u00e7\u00f5es mais avan\u00e7adas, com base em estudos anteriores [4,5]. Esta aplica\u00e7\u00e3o em linhas posteriores de terapia foi tamb\u00e9m apoiada por novos dados no Congresso da OMPE. Por exemplo, os dados actualizados de sobreviv\u00eancia do ensaio fase II DESTINY-Breast01, que inclu\u00eda pacientes fortemente pr\u00e9-tratados, mostraram um benef\u00edcio significativo e sustentado em termos de SO, com SO mediano prolongado para 28,4 meses (95% CI 24,6-37,2 meses) e uma taxa de SO de 2 anos de 58%. O estudo de bra\u00e7o \u00fanico incluiu 253 pacientes com progress\u00e3o sob T-DM1 [3]. An\u00e1lises anteriores tinham mostrado um ORR de 61,4% com uma dura\u00e7\u00e3o m\u00e9dia de resposta de 20,8 meses e uma PFS mediana de 19,5 meses.<\/p>\n

Existem actualmente mais alguns estudos de fase III pendentes, que dever\u00e3o em breve permitir uma avalia\u00e7\u00e3o diferenciada do deruxtecan trastuzumab. Por exemplo, o novo medicamento est\u00e1 a ser investigado no cen\u00e1rio HER2-low (DB-06, NCT04494425), na primeira linha de terapia (DESTINY-Breast09, NCT04784715), na presen\u00e7a de met\u00e1stases cerebrais e no cen\u00e1rio p\u00f3s-neoadjuvante (DESTINY-Breast05, NCT04622319). Continuamos curiosos.<\/p>\n

Destaque para outro conjugado anti-corpo-f\u00e1rmaco<\/h2>\n

Outro conjugado anti-corpo que esteve em foco na ESMO 2021 \u00e9 (Vic-) Trastuzumab Duocarmazina, ou – um pouco mais simplesmente – SYD985. Este ADC tamb\u00e9m se baseia no trastuzumab e, portanto, \u00e9 dirigido contra o HER2. Os primeiros resultados de um estudo da fase III foram apresentados no congresso: TULIPO. Neste, o medicamento foi testado ap\u00f3s pelo menos duas linhas de terapia ou tratamento T-DM1. Realizou-se uma randomiza\u00e7\u00e3o de 2:1 dos 437 pacientes. O novo agente foi comparado com a quimioterapia de escolha do m\u00e9dico tratante. Houve uma melhoria significativa em PFS com uma mediana de PFS de 7 meses com SYD985 em compara\u00e7\u00e3o com 4,9 meses no grupo de controlo, \u00edndice de perigo 0,64 (95% CI 0,49 – 0,84, p=0,002) [6]. Se esta diferen\u00e7a absoluta de cerca de dois meses se revelar\u00e1 clinicamente relevante, permanece por ver. A taxa de resposta global foi de cerca de 30% em ambos os bra\u00e7os do estudo. Infelizmente, ocorreram algumas toxicidades inesperadas, mesmo graves, especialmente dos olhos (conjuntivite, ceratite). Globalmente, cerca de 40% dos participantes no estudo foram afectados. Al\u00e9m disso, registaram-se tr\u00eas mortes devido a doen\u00e7a pulmonar intersticial. A terapia com SYD985 teve de ser descontinuada em mais de um ter\u00e7o dos casos devido a reac\u00e7\u00f5es adversas aos medicamentos, enquanto que a taxa de descontinua\u00e7\u00e3o relacionada com a toxicidade no grupo de controlo foi de 10,2%. At\u00e9 agora, os dados dispon\u00edveis sobre o SYD985 parecem menos promissores do que os do T-DXd – mas com uma toxicidade consider\u00e1vel. Contudo, n\u00e3o se deve esquecer que, na situa\u00e7\u00e3o muito avan\u00e7ada em que a subst\u00e2ncia foi testada, qualquer nova op\u00e7\u00e3o \u00e9 potencialmente bem-vinda.<\/p>\n

Imunoterapia no cancro da mama tri-negativo<\/h2>\n

Uma actualiza\u00e7\u00e3o do estudo relativo ao cancro da mama tri-negativo foi de particular interesse no congresso da OMPE deste ano. Os resultados finais do ensaio KEYNOTE-355 apoiam o benef\u00edcio de adicionar pembrolizumab \u00e0 quimioterapia na primeira linha. KEYNOTE-355 inclu\u00eda 847 pacientes e comparou a quimioterapia controlada por placebo sozinho com quimioterapia + pembrolizumab. An\u00e1lises anteriores j\u00e1 demonstraram um benef\u00edcio PFS em pacientes com express\u00e3o PD-L1. Os dados actualizados mostram agora tamb\u00e9m um benef\u00edcio estatisticamente significativo do SO em pacientes com express\u00e3o PD-L1 (CPS \u226510). Enquanto o SO mediano com a adi\u00e7\u00e3o de pembrolizumab foi de 23 meses, foi de 16,1 meses apenas com quimioterapia. No que diz respeito \u00e0 toxicidade, quase n\u00e3o houve diferen\u00e7as entre os bra\u00e7os do estudo, pelo que a toxicidade da quimioterapia n\u00e3o parece ser significativamente aumentada pela administra\u00e7\u00e3o adicional de pembrolizumab. Contudo, isto levou a efeitos secund\u00e1rios imuno-mediados como o hipotiroidismo em 26,5% dos doentes tratados com o inibidor do ponto de controlo [7].<\/p>\n

O resultado final \u00e9 que o pembrolizumab + quimioterapia ser\u00e1 provavelmente uma nova op\u00e7\u00e3o padr\u00e3o para a primeira linha no cancro da mama metast\u00e1tico tri-negativo. Esperam-se as correspondentes aprova\u00e7\u00f5es da EMA e do Swissmedic. At\u00e9 agora, dos inibidores do ponto de controlo, apenas o atezolizumab foi aprovado para esta indica\u00e7\u00e3o com a express\u00e3o PD-L1 \u22651% [4]. A selec\u00e7\u00e3o poder\u00e1 agora crescer em breve.<\/p>\n

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Confirma\u00e7\u00e3o do benef\u00edcio dos inibidores CDK4\/6<\/h2>\n

Embora os inibidores CDK4\/6 ribociclib e palbociclib j\u00e1 estejam aprovados em combina\u00e7\u00e3o com a terapia end\u00f3crina para o tratamento de primeira linha do cancro da mama HR+\/HER2, faltam dados a longo prazo sobre a sobreviv\u00eancia global [4]. Estas foram agora entregues – e foram convincentes. Os dados de acompanhamento do primeiro ensaio da fase III com um inibidor de primeira linha CDK4\/6, MONALEESA-2, mostraram um benef\u00edcio significativo de OS de 12,5 meses. Enquanto o SO mediano sob ribociclib + letrozol era de 63,9 meses – e assim pela primeira vez no cancro da mama metast\u00e1sico uma sobreviv\u00eancia global de mais de cinco anos podia ser relatada – era de 51,4 meses sob placebo + letrozol (HR 0,76, 95% CI 0,63-0,93, p=0,004). Ao longo dos anos, a vantagem de sobreviv\u00eancia foi-se tornando cada vez maior. Al\u00e9m disso, a dura\u00e7\u00e3o at\u00e9 \u00e0 primeira quimioterapia poderia ser adiada por quase um ano atrav\u00e9s da administra\u00e7\u00e3o de ribociclib (50,6 meses vs. 38,9 meses) [8].<\/p>\n

Para al\u00e9m dos dados sobre a terapia de primeira linha, foram tamb\u00e9m apresentadas novas descobertas sobre os inibidores CDK4\/6 na segunda linha HR+\/HER2- cancro da mama. No seguimento do estudo PEARL, que investigou o uso de palbociclib + terapia end\u00f3crina ap\u00f3s falha dos inibidores da aromatase e o comparou com a capecitabina, n\u00e3o se observou qualquer diferen\u00e7a estatisticamente significativa em SO ou PFS [9]. Isto confirma os dados anteriores do estudo. No entanto, a terapia inibidora CDK4\/6 provou ser melhor tolerada e n\u00e3o inferior \u00e0 quimioterapia. O objectivo deve ser, portanto, tratar os doentes o mais tempo poss\u00edvel numa base end\u00f3crina e utilizar inibidores CDK4\/6 j\u00e1 na primeira linha de terapia.<\/p>\n

Congresso: ESMO 2021<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Cort\u00e9s J, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) em doentes (Pts) com cancro da mama metast\u00e1sico HER2+ (mBC): Resultados do estudo aleat\u00f3rio fase III DESTINY-Breast03. Congresso da ESMO 2021, Simp\u00f3sio Presidencial 1, Resumo #LBA1.<\/li>\n
  2. Krop IE, et al: Trastuzumab emtansine versus tratamento da escolha do m\u00e9dico em pacientes com cancro da mama metast\u00e1sico HER2-positivo previamente tratado (TH3RESA): resultados finais de sobreviv\u00eancia global de um ensaio aleat\u00f3rio de fase 3 com r\u00f3tulo aberto. Lancet Oncol. 2017; 18(6): 743-754.<\/li>\n
  3. Saura Manich C, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) em doentes com cancro da mama metast\u00e1tico positivo HER2 (MBC): Resultados actualizados da sobreviv\u00eancia de um ensaio de fase II (DESTINY-Breast01). ESMO Congress 2021, ePoster Display, Abstract #279P.<\/li>\n
  4. Swissmedic Medicinal Product Information: www.swissmedicinfo.ch (\u00faltimo acesso 28.09.2021).<\/li>\n
  5. EMA product information Enhertu: www.ema.europa.eu\/en\/documents\/product-information\/enhertu-epar-product-information_de.pdf (\u00faltimo acesso 28.09.2021).<\/li>\n
  6. Saura Manich C, et al.: Resultado prim\u00e1rio do ensaio SYD985.002\/TULIP fase III comparando [vic-]trastuzumab duocarmazine com o tratamento de escolha m\u00e9dica em pacientes com cancro da mama com HER2-positivo localmente avan\u00e7ado ou metast\u00e1sico pr\u00e9-tratado. ESMO Congress 2021, Proffered Paper Session – Breast cancer, metastatic, Abstract #LBA15.<\/li>\n
  7. Rugo H, et al: KEYNOTE-355: Resultados finais de um estudo aleat\u00f3rio, duplo-cego fase III de pembrolizumabe de primeira linha + quimioterapia vs placebo + quimioterapia para TNBC metast\u00e1sico. ESMO Congress 2021, Proffered Paper Session – Breast cancer, metastatic, Abstract #LBA16.<\/li>\n
  8. Hortobagyi G, et al: Sobrevida global (OS) resulta do ensaio fase III MONALEESA-2 (ML-2) de doentes p\u00f3s-menopausa (pts) com receptor hormonal positivo \/ receptor epid\u00e9rmico humano de factor de crescimento 2 negativo (HR+\/HER2-) cancro da mama avan\u00e7ado (ABC) tratado com terapia end\u00f3crina (ET) \u00b1 ribociclib (RIB). ESMO Congress 2021, Proffered Paper Session – Cancro da mama, metast\u00e1tico, Abstract #LBA17_PR.<\/li>\n
  9. Martin Jimenez M, et al: Sobreviv\u00eancia global (SO) de palbociclib (P) mais terapia end\u00f3crina (ET) versus capecitabina (CAP) em hormonas-receptor+\/HER2- cancro da mama metast\u00e1sico (MBC) que progrediu nos inibidores da aromatase (IAs): Resultados finais do estudo PEARL. Congresso ESMO 2021, Mini sess\u00e3o oral – Cancro da mama, metast\u00e1tico, Resumo #229MO.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(5): 22-24 (publicado 27.10.21, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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