{"id":327574,"date":"2021-11-03T01:00:00","date_gmt":"2021-11-03T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-do-cancro-independente-da-entidade-um-vislumbre-do-futuro\/"},"modified":"2021-11-03T01:00:00","modified_gmt":"2021-11-03T00:00:00","slug":"terapia-do-cancro-independente-da-entidade-um-vislumbre-do-futuro","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-do-cancro-independente-da-entidade-um-vislumbre-do-futuro\/","title":{"rendered":"Terapia do cancro independente da entidade: Um vislumbre do futuro?"},"content":{"rendered":"

Desde 2020, dois inibidores TRK foram aprovados na Su\u00ed\u00e7a para o diagn\u00f3stico de tumores, ou seja, independentemente da entidade tumoral. S\u00e3o para o tratamento de quaisquer tumores s\u00f3lidos com fus\u00f5es gen\u00e9ticas NTRK, podendo assim assumir um papel pioneiro na pol\u00edtica reguladora – e ajudar aqueles que sofrem de cancros raros em particular. <\/strong><\/p>\n

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Com larotrectinibe e entrectinibe, est\u00e3o agora dispon\u00edveis na Su\u00ed\u00e7a duas subst\u00e2ncias que podem ser utilizadas independentemente da entidade tumoral – ou seja, “tumor-agnosticamente” [1]. Ambos os agentes s\u00e3o inibidores das kinases receptoras de tropomiosinases (TRK). O pr\u00e9-requisito para a sua utiliza\u00e7\u00e3o \u00e9 a detec\u00e7\u00e3o de uma fus\u00e3o do gene NTRK (neurotrophic tirosine receptor kinase). Embora estas fus\u00f5es gen\u00e9ticas sejam raras, ocorrem num grande n\u00famero de tumores – e podem agora ser visadas. A situa\u00e7\u00e3o dos dados \u00e9 promissora tanto para o entrectinibe como para o larotrectinibe, ambas as subst\u00e2ncias demonstraram ser eficazes e toler\u00e1veis em v\u00e1rios estudos [2-7]. Assim, n\u00e3o s\u00f3 os testes de fus\u00f5es de genes NTRK est\u00e3o a ganhar import\u00e2ncia, como tamb\u00e9m poder\u00e1 haver um novo vento a soprar na pol\u00edtica de aprova\u00e7\u00e3o e estudo. Um vento que leva o foco para longe das entidades tumorais e para alvos moleculares, potencialmente cruzados.<\/p>\n

TRK, NTRK: Quem \u00e9 quem?<\/h2>\n

As quinases receptoras de Tropomyosin (TRK) s\u00e3o indispens\u00e1veis para o funcionamento do sistema nervoso. Entre outras coisas, regulam a for\u00e7a sin\u00e1ptica e a plasticidade e influenciam a diferencia\u00e7\u00e3o dos neur\u00f3nios. No entanto, a fus\u00e3o do gene subjacente \u00e0 prote\u00edna TRK, o gene NTRK (neurotrophic tirosine receptor kinase), com outro gene \u00e9 problem\u00e1tica. Isto pode levar ao cancro. Excitantemente, o potencial oncog\u00e9nico \u00e9 independente de qual outro gene com o qual a fus\u00e3o tenha ocorrido. Provoca a sobreactividade do NTRK e a produ\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas oncog\u00e9nicas e anormais de fus\u00e3o TRK, que s\u00e3o consideradas como fortes propulsores de v\u00e1rias doen\u00e7as tumorais [8].<\/p>\n

Para ser preciso, existem tr\u00eas genes que codificam as kinases receptoras de tropomiosina – e, consequentemente, existem tamb\u00e9m tr\u00eas kinases receptoras de tropomiosina diferentes: TRKA, TRKB e TRKC [8]. Os tr\u00eas s\u00e3o inibidos tanto pelo larotrectinibe como pelo entrectinibe. Esta inibi\u00e7\u00e3o deve abrandar o crescimento dos tumores de fus\u00e3o TRK. Um plano que parece estar a funcionar, de acordo com os dados actuais. Em geral, as fus\u00f5es gen\u00e9ticas NTRK s\u00e3o raras, e no entanto s\u00e3o muito comuns em alguns tipos de tumores raros. Aproximadamente 0,2% a 18% de todos os tumores s\u00f3lidos s\u00e3o afectados (Tab. 1) <\/span>[9]. Quase patognom\u00f3nicas s\u00e3o prote\u00ednas aberrantes de fus\u00e3o TRK para carcinomas secretos das gl\u00e2ndulas salivares e fibrossarcomas infantis, entre outros [8].<\/p>\n

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Os ingredientes activos sob o microsc\u00f3pio<\/h2>\n

O Entrectinib, tal como o larotrectinib, \u00e9 dirigido principalmente contra o TRK, mas existem diferen\u00e7as nos alvos, bem como na aprova\u00e7\u00e3o. Enquanto o primeiro larotrectinibe aprovado inibe exclusivamente TRK, o entrectinibe ataca alvos adicionais tais como a prote\u00edna tirosina quinase ROS1 e o linfoma anapl\u00e9tico ALK [1]. Assim, o entrectinibe \u00e9 tamb\u00e9m aprovado como monoterapia para o tratamento do cancro do pulm\u00e3o met\u00e1st\u00e1tico n\u00e3o pequeno (NSCLC). Ambas as subst\u00e2ncias podem ser utilizadas independentemente da entidade em tumores s\u00f3lidos com fus\u00e3o do gene NTRK sem muta\u00e7\u00e3o conhecida da resist\u00eancia NTRK. Os pr\u00e9-requisitos s\u00e3o uma situa\u00e7\u00e3o avan\u00e7ada, n\u00e3o previs\u00edvel e uma falta de alternativas. Enquanto entrectinibe a partir de 12 <\/span>anos, o larotrectinibe j\u00e1 est\u00e1 acess\u00edvel aos doentes mais jovens [1].<\/p>\n

Numa an\u00e1lise conjunta de v\u00e1rios estudos, a efic\u00e1cia e tolerabilidade do entrectinibe foi investigada em 54 pacientes adultos com tumores de fus\u00e3o TRK parcialmente pr\u00e9-tratados [2]. Entre outros, os sarcomas, NSCLC, tumores da mama e da tir\u00f3ide foram representados na popula\u00e7\u00e3o; no total, a avalia\u00e7\u00e3o incluiu 10 entidades diferentes e 19 tipos histol\u00f3gicos. Uma taxa de resposta objectiva (ORR) de 57% e dura\u00e7\u00e3o mediana da resposta (DoR) de 10 <\/span>meses observados. A sobreviv\u00eancia global (OS) foi de 21 meses, a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) foi de 11,2 <\/span>meses. Os doentes anteriormente n\u00e3o tratados parecem ter a maior probabilidade de resposta, com cerca de 80% [4]. Os dados publicados no Congresso da OMPE 2020 tamb\u00e9m suscitam esperan\u00e7a, sugerindo efic\u00e1cia nas met\u00e1stases do SNC [5].<\/p>\n

A aprova\u00e7\u00e3o do larotrectinibe \u00e9 baseada em dados agrupados de tr\u00eas ensaios. No total, o ingrediente activo tem sido utilizado para o tratamento de mais de 20 <\/span>entidades, incluindo sarcomas, fibrossarcomas infantis, tumores da tir\u00f3ide e da gl\u00e2ndula salivar, e carcinomas pulmonares. Uma an\u00e1lise publicada no Congresso da OMPE 2020, que incluiu 175 <\/span>pacientes inclu\u00eddos, mostra uma resposta r\u00e1pida e sustentada [6]. O ROR da popula\u00e7\u00e3o total era de 78%, com os doentes pedi\u00e1tricos a responder particularmente bem ao tratamento com um ROR de 92%. Os doentes com met\u00e1stases cerebrais tamb\u00e9m responderam \u00e0 terapia com um ORR de 71%. O PFS mediano era de 36,8 <\/span>meses. Na Reuni\u00e3o Anual da ASCO deste ano, foram recentemente apresentados novos dados com um seguimento mediano mais longo de 22,3 <\/span>meses e um a 206 <\/span>Os doentes apresentaram um conjunto de dados alargado [10]. O ORR manteve-se em 75%, o dos pacientes com met\u00e1stases cerebrais em 73%. A dura\u00e7\u00e3o m\u00e9dia da resposta foi de 49,3 <\/span>meses, a mediana PFS 35,4 meses. Os dados de sobreviv\u00eancia global permaneceram imaturos, com uma taxa de sobreviv\u00eancia global de 3 anos de 77%. Promissores – embora ainda muito cedo – dados especificamente sobre tumores prim\u00e1rios do SNC e carcinomas pulmonares com fus\u00e3o gen\u00e9tica NTRK foram tamb\u00e9m publicados na reuni\u00e3o anual da ASCO [11,12].<\/p>\n

Globalmente, ambas as subst\u00e2ncias provaram ser bem toleradas, tendo a interrup\u00e7\u00e3o do tratamento devido a reac\u00e7\u00f5es adversas aos medicamentos ocorrido em cerca de 2% dos casos [2,10]. Os efeitos secund\u00e1rios graves mais comuns s\u00e3o citopenias como a anemia e a neutropenia, e as eleva\u00e7\u00f5es hep\u00e1ticas. Al\u00e9m disso, ambos os agentes levam por vezes a um aumento de peso de alta qualidade, efeitos secund\u00e1rios gastrointestinais, fadiga e mialgias [1].<\/p>\n

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De oportunidades e desafios<\/h2>\n

Apesar de toda a euforia, deve ter-se em conta que os estudos cruciais tanto para o larotrectinibe como para o entrectinibe foram realizados sem controlos, ou seja, com um \u00fanico bra\u00e7o. A raz\u00e3o: a raridade absoluta dos tumores de fus\u00e3o NTRK. Numa tentativa de aumentar a import\u00e2ncia das descobertas anteriores sobre a efic\u00e1cia do larotrectinibe, foi utilizado o chamado “\u00cdndice de Modula\u00e7\u00e3o de Crescimento” (GMI). Isto descreve a propor\u00e7\u00e3o de PFS sob larotrectinibe e o tempo para o fracasso do tratamento sob a terapia anterior para cada paciente individual – num sentido, os pacientes servem assim como o seu pr\u00f3prio controlo. Por defini\u00e7\u00e3o, a actividade clinicamente relevante est\u00e1 presente a partir de um RMG de 1,33. Os resultados actualizados da an\u00e1lise foram apresentados na reuni\u00e3o anual da ASCO deste ano [13]. 74% dos pacientes apresentaram um RMG \u22651.33. Este resultado foi independente da linha de terapia em que os participantes do estudo receberam larotrectinibe. Consequentemente, o uso de larotrectinibe foi considerado superior \u00e0 linha de terapia anterior em quase tr\u00eas quartos dos casos – e, portanto, extremamente eficaz.<\/p>\n

Existe ainda uma grande incerteza na \u00e1rea dos testes. Quem deve ser testado para fus\u00f5es de genes NTRK? De acordo com a aprova\u00e7\u00e3o do diagn\u00f3stico do tumor, a resposta deve ser: Todos! No entanto, como isto n\u00e3o \u00e9 pratic\u00e1vel nem financeiramente vi\u00e1vel, deve ser encontrado aqui um consenso clinicamente aplic\u00e1vel e equitativo. Em geral, os pacientes com patologia avan\u00e7ada e sem um condutor molecular conhecido beneficiam dos testes. Isto porque nos casos em que, por exemplo, uma muta\u00e7\u00e3o ALK, ROS ou BRAF est\u00e1 presente, existem outras op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas, por um lado e, por outro, a probabilidade de uma muta\u00e7\u00e3o NTRK relevante \u00e9 baixa. Se, como no NSCLC, os testes de painel j\u00e1 s\u00e3o efectuados rotineiramente, pode valer a pena, no futuro, incluir o NTRK na an\u00e1lise. O resultado final permanece que \u00e9 importante estar familiarizado com a paisagem gen\u00e9tica das diferentes entidades – ainda mais dado o fen\u00f3meno relativamente novo das aprova\u00e7\u00f5es diagn\u00f3sticas de tumores. Isto porque os testes valem particularmente a pena quando os genes de fus\u00e3o NTRK ocorrem com maior frequ\u00eancia, como nos tumores das gl\u00e2ndulas salivares ou nos fibrossarcomas infantis.<\/p>\n

Al\u00e9m do entrectinibe e do larotrectinibe, existem outros inibidores TRK em desenvolvimento. Estes incluem o VMD-928, um medicamento que visa especificamente o TRKA e que est\u00e1 actualmente a ser testado na fase II, e o LOXO-195 [14]. No entanto, n\u00e3o s\u00f3 os inibidores TRK s\u00e3o adequados para aplica\u00e7\u00f5es de diagn\u00f3stico de tumores, como demonstra a aprova\u00e7\u00e3o independente da entidade do inibidor pembrolizumab nos EUA. Em particular, os doentes com doen\u00e7as raras poderiam beneficiar cada vez mais desta abordagem no futuro.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Informa\u00e7\u00e3o sobre produtos medicinais do Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (\u00faltimo acesso 17.07.2021)<\/li>\n
  2. Doebele RC, et al: Entrectinib em doentes com tumores s\u00f3lidos avan\u00e7ados ou metast\u00e1ticos NTRK fusion-positivos: an\u00e1lise integrada de ensaios de tr\u00eas fases 1-2. Lancet Oncol. 2020; 21(2): 271-282.<\/li>\n
  3. Dziadziuszko R, et al: Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2021; 39(11): 1253-1263.<\/li>\n
  4. Liu SV, et al: Entrectinib em doentes com cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o pequeno com ROS1\/fus\u00e3o positiva (NSCLC) ou NTRK\/fus\u00e3o positiva de tumores s\u00f3lidos: An\u00e1lise da resposta por linha de terapia. Resumo 540P, ESMO Congresso Virtual 2020.<\/li>\n
  5. John T, et al: Efic\u00e1cia intracraniana do entrectinibe em doentes com tumores s\u00f3lidos positivos de fus\u00e3o NTRK e met\u00e1stases basais do SNC. Resumo 364O, ESMO Congresso Virtual 2020.<\/li>\n
  6. McDermott R, et al: Survival benefits of larotrectinib in an integrated dataet of patients with TRK fusion cancer. Resumo 1955P, ESMO Congresso Virtual 2020.<\/li>\n
  7. Italiano A, et al: Growth modulation index (GMI) of larotrectinib versus tratamentos sist\u00e9micos anteriores para doentes com cancro de fus\u00e3o TRK. Resumo 542P, ESMO Congresso Virtual 2020.<\/li>\n
  8. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A: Cancros NTRK fusion-positivos e terapia inibidora TRK. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(12): 731-47.<\/li>\n
  9. Solomon JP, et al.: NTRK fusion detection across multiple assays and 33,997 cases: diagnostic implications and pitfalls. Mod Pathol. 2020; 33(1): 38-46.<\/li>\n
  10. Hong DS, et al: Efic\u00e1cia a longo prazo e seguran\u00e7a do larotrectinibe num conjunto de dados integrado de doentes com cancro de fus\u00e3o TRK. Journal of Clinical Oncology. 2021; 39(15_suppl): 3108.<\/li>\n
  11. Perreault S, et al: Efic\u00e1cia e seguran\u00e7a do larotrectinibe em pacientes adultos e pedi\u00e1tricos com tumores do receptor de tropomiosina quinase (TRK) fusion-positivo do sistema nervoso central prim\u00e1rio. Journal of Clinical Oncology. 2021; 39(15_suppl): 2002.<\/li>\n
  12. Lin JJ, et al: Efic\u00e1cia a longo prazo e seguran\u00e7a do larotrectinibe em doentes com cancro do pulm\u00e3o positivo por fus\u00e3o TRK. Journal of Clinical Oncology. 2021; 39(15_suppl): 9109.<\/li>\n
  13. Hong DS, et al: Compara\u00e7\u00e3o intra-paciente de ensaios cl\u00ednicos de larotrectinibe no cancro de fus\u00e3o TRK: Um conjunto de dados alargado. Journal of Clinical Oncology. 2021; 39(15_suppl): 3114.<\/li>\n
  14. Chung V, et al: Primeiro estudo in-humano de VMD-928, um inibidor selectivo oral alost\u00e9rico TrkA visando a sobreexpress\u00e3o da prote\u00edna TrkA, em doentes com tumores s\u00f3lidos ou linfoma. Journal of Clinical Oncology. 2021; 39(15_suppl): 3081.<\/li>\n
  15. Stransky N, et al.: A paisagem de fus\u00f5es cinase no cancro. Comunica\u00e7\u00f5es da natureza. 2014; 5: 4846.<\/li>\n
  16. Bourgeois JM, et al: Detec\u00e7\u00e3o Molecular da Fus\u00e3o Gen\u00e9tica ETV6-NTRK3 Diferencia o Fibrossarcoma Cong\u00e9nito de Outros Tumores de C\u00e9lulas Fusos da Inf\u00e2ncia. The American Journal of Surgical Pathology. 2000; 24(7): 937-946.<\/li>\n
  17. Wu G, et al: A paisagem gen\u00f3mica do glioma pontino intr\u00ednseco difuso e do glioma pedi\u00e1trico n\u00e3o-c\u00e9rebro de alta qualidade. Gen\u00e9tica da Natureza. 2014; 46(5): 444-450.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(4): 39-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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