{"id":327771,"date":"2021-10-07T14:00:00","date_gmt":"2021-10-07T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-que-ha-de-novo-2\/"},"modified":"2021-10-07T14:00:00","modified_gmt":"2021-10-07T12:00:00","slug":"o-que-ha-de-novo-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-que-ha-de-novo-2\/","title":{"rendered":"O que h\u00e1 de novo?"},"content":{"rendered":"

Entre os cerca de 200 resumos sobre oncologia tor\u00e1cica na Reuni\u00e3o Anual da ASCO <\/em>deste ano, houve not\u00edcias particularmente excitantes sobre o cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas (NSCLC). Com op\u00e7\u00f5es imunoterap\u00eauticas em linhas de tratamento sempre anteriores e novas terapias orientadas na presen\u00e7a de uma muta\u00e7\u00e3o do condutor, algumas portas poder\u00e3o abrir-se em breve. <\/strong><\/p>\n

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Sotorasib, amivantamab\/lazertinib e patritumumab-deruxtecan – estes nomes de f\u00e1rmacos poderiam desempenhar um papel importante na oncologia tor\u00e1cica no futuro. Todos os quatro compostos est\u00e3o actualmente a ser investigados para utiliza\u00e7\u00e3o em NSCLC metast\u00e1tico com uma muta\u00e7\u00e3o do condutor. Enquanto o pequeno inibidor de mol\u00e9culas<\/em> soterasib tem o KRAS anteriormente n\u00e3o direccionado, o amivantamab\/lazertinib e o patrimumab-deruxtecan encontram a sua aplica\u00e7\u00e3o em doentes com uma muta\u00e7\u00e3o EGFR activadora ap\u00f3s falha da terapia de primeira linha. Para al\u00e9m destes novos agentes, a Reuni\u00e3o Anual ASCO<\/em> deste ano centrou-se numa quest\u00e3o em particular: Quando \u00e9 o momento ideal para a imunoterapia no NSCLC? Os dados actuais sugerem que isto poderia ser mais cedo do que se pensava anteriormente. Nomeadamente, j\u00e1 neoadjuvante.<\/p>\n

Direccionar as muta\u00e7\u00f5es do condutor<\/h2>\n

O desenvolvimento de terapias orientadas levou a uma melhoria sustentada no progn\u00f3stico do NSCLC nos \u00faltimos anos. E no entanto ainda h\u00e1 espa\u00e7o para melhorias, porque a resist\u00eancia aos m\u00e9todos de tratamento modernos ocorre frequentemente. Al\u00e9m disso, existem muta\u00e7\u00f5es do condutor que ainda n\u00e3o podem ser especificamente visadas (Tab. 1) <\/span>. Uma dessas muta\u00e7\u00f5es \u00e9 o KRAS, que afecta um bom quarto de todos os doentes com adenocarcinoma do pulm\u00e3o. \u00c9, portanto, a muta\u00e7\u00e3o mais comum dos condutores – e ao contr\u00e1rio das outras, ocorre com maior frequ\u00eancia nos fumadores. Para al\u00e9m do NSCLC, tamb\u00e9m ocorre em outras entidades. Por exemplo, o KRAS sofre muta\u00e7\u00f5es numa grande propor\u00e7\u00e3o de carcinomas pancre\u00e1ticos e do c\u00f3lon.<\/p>\n

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Sotorasib, tamb\u00e9m conhecido como AMG510, foi desenvolvido como a primeira terapia espec\u00edfica dirigida ao KRAS. Este \u00e9 um inibidor oral, irrevers\u00edvel e selectivo KRAS p.G12C. A muta\u00e7\u00e3o p.G12C \u00e9 respons\u00e1vel por cerca de metade de todas as muta\u00e7\u00f5es KRAS – e consequentemente afecta cerca de 13% de todos os doentes com adenocarcinoma do pulm\u00e3o. Os primeiros dados promissores do estudo CodeBreak 100 j\u00e1 foram apresentados no ano passado. Estas foram confirmadas na Reuni\u00e3o Anual da ASCO<\/em> deste ano, e foram tamb\u00e9m publicados pela primeira vez dados sobre a sobreviv\u00eancia global no ensaio da fase II. Foram estudados 126 pacientes com adenocarcinoma do br\u00f4nquio metast\u00e1tico e muta\u00e7\u00e3o KRAS p.G12C que sofreram progress\u00e3o ap\u00f3s tratamento padr\u00e3o de primeira linha. As met\u00e1stases cerebrais est\u00e1veis n\u00e3o eram um crit\u00e9rio de exclus\u00e3o. Os participantes no estudo receberam soterasib uma vez por dia at\u00e9 que a doen\u00e7a progrediu. Isto mostrou uma taxa de resposta objectiva (ORR) de 37,1% com uma taxa de controlo de doen\u00e7as (DCR) de at\u00e9 80,6%. Isto inclui todos os doentes com estabiliza\u00e7\u00e3o do tumor. A resposta durou uma mediana de 11,1 meses, com uma mediana de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) de 6,8 meses e uma mediana de sobreviv\u00eancia global (OS) de 12,5 meses. O lento decl\u00ednio da curva PFS, que reflecte uma estabiliza\u00e7\u00e3o durante um per\u00edodo de tempo mais longo, \u00e9 considerado particularmente promissor. N\u00e3o houve efeitos secund\u00e1rios fatais, a dose teve de ser ajustada – principalmente devido a danos hep\u00e1ticos – em 22,2% dos participantes no estudo e 7,1% interromperam a terapia devido a reac\u00e7\u00f5es adversas aos medicamentos. Em geral, houve uma boa tolerabilidade com efeitos secund\u00e1rios na sua maioria bem controlados, principalmente gastrointestinais. Uma avalia\u00e7\u00e3o final n\u00e3o \u00e9 certamente ainda poss\u00edvel com base neste estudo de fase II, mas na situa\u00e7\u00e3o prognosticalmente desfavor\u00e1vel de NSCLC progressiva e metast\u00e1tica com muta\u00e7\u00e3o KRAS p.G12C, o sororasib representa uma nova op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica que provavelmente ser\u00e1 superior \u00e0 terapia padr\u00e3o de segunda linha. De acordo com os dados actuais, o tratamento com soterasib prolonga o PFS por quatro meses e o OS por cinco meses em compara\u00e7\u00e3o com a terapia com docetaxel – com uma taxa de resposta significativamente mais elevada e melhor tolerabilidade.<\/p>\n

Est\u00e3o tamb\u00e9m em prepara\u00e7\u00e3o novos medicamentos para tumores alterados por EGFR. Por exemplo, dois regimes terap\u00eauticos est\u00e3o actualmente a ser investigados ap\u00f3s o fracasso da terapia de primeira linha no NSCLC metast\u00e1tico com activa\u00e7\u00e3o da muta\u00e7\u00e3o EGFR. Nesta situa\u00e7\u00e3o, n\u00e3o existe at\u00e9 agora uma terapia espec\u00edfica adequada; o tratamento padr\u00e3o consiste na quimioterapia com carboplatina e pemetrexia. A activa\u00e7\u00e3o das muta\u00e7\u00f5es EGFR s\u00e3o o segundo maior grupo de muta\u00e7\u00f5es do condutor no adenocarcinoma pulmonar, afectando cerca de 15% dos doentes. O desenvolvimento de resist\u00eancia durante o tratamento de primeira linha com um inibidor de EGFR tirosina quinase \u00e9 um problema comum neste grupo de doentes. V\u00e1rios mecanismos e muta\u00e7\u00f5es levam ao inibidor da tirosina quinase EGFR – geralmente osimertinibe – a deixar de funcionar em algum momento. Actualmente, o PFS mediano com terapia de primeira linha \u00e9 de cerca de 1,5 anos. Ambos os regimes, que est\u00e3o actualmente a ser testados para terapia de segunda linha em ensaios cl\u00ednicos, s\u00e3o independentes da muta\u00e7\u00e3o exacta da resist\u00eancia, que poderia simplificar significativamente a pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria no futuro.<\/p>\n

Por um lado, um ensaio em 45 doentes est\u00e1 a testar a combina\u00e7\u00e3o medicamentosa de amivantamab, um anticorpo bi-espec\u00edfico dirigido contra o EGFR e MET, e o lazertinib, um inibidor da tirosina quinase EGFR de terceira gera\u00e7\u00e3o, ap\u00f3s falha do tratamento com osimertinib. Os resultados apresentados na Reuni\u00e3o Anual da ASCO<\/em> s\u00e3o encorajadores: a taxa de resposta objectiva foi de 36%, com uma dura\u00e7\u00e3o mediana de resposta de 9,6 meses e uma PFS mediana de 4,9 meses. Por outro lado, o anti-corpo conjugado patritumumab-deruxtecan est\u00e1 actualmente a ser avaliado para utiliza\u00e7\u00e3o na terapia de segunda linha do NSCLC metast\u00e1sico. O estudo correspondente inclui 57 participantes cujo NSCLC progrediu sob inibidor de tirosina quinase EGFR e quimioterapia. Aqui, a taxa de resposta objectiva foi de 39% com uma dura\u00e7\u00e3o de resposta mediana de 7 meses e uma PFS mediana de 8,2 meses. A resposta foi independente da express\u00e3o HER3 e do inibidor da tirosina quinase EGFR utilizado no tratamento de primeira linha. Al\u00e9m disso, n\u00e3o importava se as met\u00e1stases cerebrais estavam presentes. Patritumumab-deruxtecan consiste de um anticorpo contra HER3, um linker e um inibidor de topoisomerase I como carga \u00fatil.<\/p>\n

NSCLC n\u00e3o-recuper\u00e1vel: terapia de manuten\u00e7\u00e3o com durvalumab<\/h2>\n

Para al\u00e9m destes novos agentes, o j\u00e1 aprovado inibidor de durvalumab foi tamb\u00e9m um tema quente na Reuni\u00e3o Anual da ASCO<\/em>. Este j\u00e1 \u00e9 o padr\u00e3o de cuidados para NSCLC localmente avan\u00e7ado e n\u00e3o-reect\u00e1vel sem progress\u00e3o ap\u00f3s a radiochemoterapia baseada em platina [1]. E com raz\u00e3o, como sugerem os dados de 5 anos do estudo PACIFIC de Fase III. O ensaio controlado aleatorizado incluiu 713 pacientes, independentemente do estatuto PD-L1, que receberam durvalumab ou placebo por um m\u00e1ximo de um ano como terapia de manuten\u00e7\u00e3o ap\u00f3s radiochemoterapia. Houve tamb\u00e9m um claro benef\u00edcio de tratamento com durvalumab ap\u00f3s 60 meses com um r\u00e1cio de risco de OS de 0,72 e um r\u00e1cio de risco de PFS de 0,55. A sobreviv\u00eancia global no grupo de interven\u00e7\u00e3o foi de 42,9% ap\u00f3s cinco anos, em compara\u00e7\u00e3o com 33,4% no grupo placebo. No entanto, a quest\u00e3o de saber se vale a pena recorrer \u00e0 imunoterapia numa fase precoce n\u00e3o pode ser esclarecida de forma conclusiva com base neste estudo, uma vez que n\u00e3o foi aprovado um crossover. O benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia poderia, portanto, dever-se \u00e0 administra\u00e7\u00e3o de durvalumab per se e n\u00e3o ao timing precoce. No entanto, os dados a longo prazo do ensaio PACIFIC s\u00e3o um sinal claro a favor da terapia de manuten\u00e7\u00e3o durvalumab em NSCLC n\u00e3o-resectable, localmente avan\u00e7ado.<\/p>\n

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Imunoterapia adjuvante ou neoadjuvante?<\/h2>\n

A terapia inibidora Checkpoint tamb\u00e9m poderia assumir um papel mais importante em tumores ressec\u00e1veis no futuro. Dois estudos da fase III apresentados na reuni\u00e3o anual da ASCO est\u00e3o actualmente a analisar mais de perto esta quest\u00e3o. Enquanto o ensaio IMpower010 est\u00e1 a analisar a imunoterapia no ambiente adjuvante, o ensaio Checkmate 816 est\u00e1 a analisar a administra\u00e7\u00e3o neoadjuvante do inibidor nivolumab do ponto de controlo. Este \u00e9 um t\u00f3pico importante, porque mesmo no NSCLC oper\u00e1vel existe uma elevada taxa de recorr\u00eancia sist\u00e9mica e locorregional, que se deve presumivelmente ao desenvolvimento precoce de micromet\u00e1stases. Assim, j\u00e1 h\u00e1 20 anos, a quimioterapia adjuvante foi introduzida nas fases IC-III ap\u00f3s a ressec\u00e7\u00e3o completa. No entanto, isto s\u00f3 pode aumentar a taxa de cura em 5-10% ap\u00f3s cinco anos. Uma utiliza\u00e7\u00e3o mais precoce da imunoterapia poderia aumentar a efic\u00e1cia da terapia do sistema adjuvante ou neoadjuvante e possivelmente tamb\u00e9m melhorar o resultado cir\u00fargico. Isto porque, de acordo com os resultados do estudo Checkmate 816, a administra\u00e7\u00e3o de inibidores do ponto de controlo pr\u00e9-operat\u00f3rio leva a um aumento significativo da taxa cir\u00fargica, especialmente em fases mais avan\u00e7adas do tumor, uma vez que a progress\u00e3o prim\u00e1ria pode ser evitada de forma mais eficiente. Al\u00e9m disso, a terapia neoadjuvante com nivolumab mostrou cirurgias mais minimamente invasivas, menos convers\u00f5es, menos pneumonectomias e tempos de cirurgia significativamente mais curtos. O receio de que a cirurgia pudesse ser mais dif\u00edcil ap\u00f3s a imunoterapia neoadjuvante devido ao aumento da fibrose foi assim refutado neste estudo. A taxa de ressec\u00e7\u00f5es R0 foi de cerca de 80% tanto com como sem administra\u00e7\u00e3o nivolumab neoadjuvante. A administra\u00e7\u00e3o de inibidores do ponto de controlo Neoadjuvant tamb\u00e9m \u00e9 apoiada por dados pr\u00e9-cl\u00ednicos que sugerem que a efic\u00e1cia da imunoterapia pode ser aumentada pela administra\u00e7\u00e3o pr\u00e9-operat\u00f3ria. Isto pode ser devido ao facto de que uma maior carga tumoral inicial suporta o tratamento e o estado imunossuprimido p\u00f3s-operat\u00f3rio pode ser amortecido.<\/p>\n

Mesmo para al\u00e9m dos resultados cir\u00fargicos, os dados publicados at\u00e9 \u00e0 data do ensaio Checkmate 816 pintam um quadro positivo da administra\u00e7\u00e3o neoadjuvant nivolumab adicional \u00e0 quimioterapia na fase recentemente diagnosticada IB-IIIA NSCLC sem muta\u00e7\u00e3o EGFR ou ALK. Em particular, houve uma taxa significativamente mais elevada de remiss\u00e3o patologicamente completa no ressecado cir\u00fargico: 24% no grupo de interven\u00e7\u00e3o e 2,2% no bra\u00e7o de controlo. Este efeito era independente da fase do tumor. Os pacientes com express\u00e3o PD-L1 de \u226550% beneficiaram mais, mas a taxa de remiss\u00f5es completas patol\u00f3gicas aumentou significativamente com a terapia nivolumab mesmo em tumores PD-L1 negativos.<\/p>\n

A op\u00e7\u00e3o de imunoterapia adjuvante com atezolizumab est\u00e1 a ser investigada no ensaio IMpower010 em mais de 1000 pacientes com est\u00e1gio completamente ressecado IB-IIIA NSCLC. Os participantes do estudo receberam 1-4 ciclos de quimioterapia \u00e0 base de platina ap\u00f3s a cirurgia, seguidos de 16 ciclos de atezolizumab ou Best Supportive Care. Na Reuni\u00e3o Anual da ASCO<\/em> foram apresentados dados sobre o principal ponto final da sobreviv\u00eancia sem doen\u00e7as (DFS). Os doentes com express\u00e3o PD-L1 elevada parecem beneficiar mais da terapia ap\u00f3s tr\u00eas anos, de acordo com esta an\u00e1lise, embora n\u00e3o tenha sido poss\u00edvel demonstrar qualquer diferen\u00e7a estatisticamente significativa na popula\u00e7\u00e3o em geral. A an\u00e1lise dos subgrupos sugere que os doentes sem express\u00e3o PD-L1 e aqueles com tumores alterados por EGFR ou ALK provavelmente n\u00e3o beneficiam de tratamento adicional com atezolizumabe adjuvante, enquanto o efeito positivo foi claro nos outros subgrupos. A\u00ed, a curva DFS diverge ap\u00f3s apenas tr\u00eas a seis meses – um efeito que permanece mesmo ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o da terapia adjuvante. O que n\u00e3o deve ser negligenciado, especialmente na defini\u00e7\u00e3o do adjuvante, \u00e9 o perfil por vezes fatal dos efeitos secund\u00e1rios dos inibidores de pontos de controlo. Assim, quatro participantes no estudo morreram de reac\u00e7\u00f5es adversas aos medicamentos. Globalmente, a administra\u00e7\u00e3o de atezolizumab adjuvante nas fases II-IIIA com a express\u00e3o PD-L1 \u226550% pode ser avaliada como razo\u00e1vel com base nos resultados do estudo at\u00e9 \u00e0 data.<\/p>\n

Quer seja neoadjuvante ou adjuvante, a imunoterapia ser\u00e1 em breve indispens\u00e1vel no tratamento de primeira linha do NSCLC ressec\u00e1vel. Em que combina\u00e7\u00f5es e em que condi\u00e7\u00f5es uma aplica\u00e7\u00e3o \u00e9 mais eficaz \u00e9 dif\u00edcil de avaliar actualmente e ter\u00e1 de ser provada nos pr\u00f3ximos anos. Continuamos curiosos.<\/p>\n

\nFonte: Apresenta\u00e7\u00e3o “ASCO 2021: Destaques Tumores Pulmonares”, Laetitia Mauti, F\u00f3rum de Peritos em Educa\u00e7\u00e3o M\u00e9dica Cont\u00ednua WebUp F\u00f3rum de Peritos “Update Oncology & Haematology: Post ASCO 2021” de 26.06.2021<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Informa\u00e7\u00e3o sobre medicamentos da Swissmedic, a Ag\u00eancia Su\u00ed\u00e7a para Produtos Terap\u00eauticos. www.swissmedicinfo.ch (\u00faltimo acesso 01.07.2021)<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(4): 22-24 (publicado 20.9.21, antes da impress\u00e3o).
    \nInFo PNEUMOLOGIA & ALERGOLOGIA 2021; 3(4): 24-26<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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