{"id":327844,"date":"2021-09-29T14:00:00","date_gmt":"2021-09-29T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/foco-na-terapia-de-primeira-linha\/"},"modified":"2021-09-29T14:00:00","modified_gmt":"2021-09-29T12:00:00","slug":"foco-na-terapia-de-primeira-linha","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/foco-na-terapia-de-primeira-linha\/","title":{"rendered":"Foco na terapia de primeira linha"},"content":{"rendered":"

A inova\u00e7\u00e3o dos \u00faltimos anos h\u00e1 muito que encontrou o seu caminho para a terapia de primeira linha do mieloma m\u00faltiplo. As directrizes EHA-ESMO foram adaptadas em conformidade em Janeiro. Daratumumab, um anticorpo monoclonal dirigido contra o CD38, bem como novas combina\u00e7\u00f5es de subst\u00e2ncias activas comprovadas como o bortezomib, tornaram-se indispens\u00e1veis no tratamento do mieloma m\u00faltiplo recentemente diagnosticado. E mais mudan\u00e7as est\u00e3o mesmo ao virar da esquina.<\/strong><\/p>\n

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Embora a esperan\u00e7a de vida no mieloma m\u00faltiplo tenha duplicado nos \u00faltimos 20 anos, ainda \u00e9 modesta, com uma m\u00e9dia de oito a dez anos [1]. A cura geralmente n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel. Isto deve-se em parte \u00e0 acentuada diversidade clonal do padr\u00e3o da doen\u00e7a, que muitas vezes contribui para o fracasso do tratamento. Enquanto o tratamento controla eficazmente um clone, outro – no pior dos casos mais agressivo – pode espalhar-se sem ser contestado. Para al\u00e9m desta heterogeneidade clonal, que est\u00e1 presente em todas as fases da doen\u00e7a, outros factores, como o microambiente, tamb\u00e9m influenciam o curso. A introdu\u00e7\u00e3o de inibidores proteas\u00f3micos, subst\u00e2ncias imunomoduladoras e, mais recentemente, de anticorpos monoclonais melhorou gradualmente a terapia de primeira linha ao longo das \u00faltimas duas d\u00e9cadas (Fig. 1)<\/span>. Este desenvolvimento est\u00e1 ainda em pleno andamento – e foi um tema importante no congresso deste ano da Associa\u00e7\u00e3o Europeia de Hematologia<\/em> (EHA).<\/p>\n

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A mistura faz a diferen\u00e7a<\/h2>\n

A fim de manter a doen\u00e7a sob controlo, uma coisa parece ser particularmente importante: encontrar a combina\u00e7\u00e3o certa de subst\u00e2ncias activas. Idealmente, o uso combinado de diferentes subst\u00e2ncias com diferentes mecanismos de ac\u00e7\u00e3o pode contrariar a resist\u00eancia terap\u00eautica e, assim, a progress\u00e3o do mieloma m\u00faltiplo. Embora apenas agentes quimioter\u00e1picos estivessem dispon\u00edveis at\u00e9 2004, os inibidores do proteasoma, imunomoduladores, alquilatos e corticoster\u00f3ides em particular desempenharam at\u00e9 recentemente um papel importante na terapia de primeira linha.<\/p>\n

Estes foram recentemente suplementados pelo anticorpo monoclonal daratumumab, que j\u00e1 estava inclu\u00eddo nas Directrizes EHA-ESMO em Janeiro deste ano (Fig. 2)<\/span> [2]. Na Su\u00ed\u00e7a, o anticorpo anti-CD38 foi aprovado pela primeira vez em 2016 para o tratamento de casos avan\u00e7ados. Actualmente, o daratumumab tamb\u00e9m pode ser utilizado em combina\u00e7\u00e3o com lenalidomida\/dexametasona ou bortezomib\/melphalan\/prednisone (VMP) para o tratamento de mieloma m\u00faltiplo recentemente diagnosticado, se n\u00e3o for poss\u00edvel o transplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas estaminais. A aprova\u00e7\u00e3o para o tratamento de primeira linha de pacientes que s\u00e3o adequados para transplante de c\u00e9lulas estaminais ainda \u00e9 inexistente – ao contr\u00e1rio do que acontece nos pa\u00edses vizinhos [3]. De acordo com a decis\u00e3o<\/em>da EMA (Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos)<\/em>, o daratumumab j\u00e1 est\u00e1 a\u00ed aprovado juntamente com o bortezomib\/tialidomida\/daxametasona (VTD) para o tratamento de pacientes transplantados na primeira linha de tratamento [4].<\/p>\n

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No estudo Alcyone fase III, que investigou a adi\u00e7\u00e3o de daratumumab ao bortezomib\/melphalan\/prednisone (VMP) em doentes n\u00e3o eleg\u00edveis para transplantes, foram observados aumentos significativos na sobreviv\u00eancia global e sem progress\u00e3o (PFS). Com administra\u00e7\u00e3o adicional de daratumumab, o PFS mediano era de 36,4 meses, comparado com 19,3 meses sem daratumumab [5]. Resultados semelhantes foram tamb\u00e9m vistos num ensaio de fase III comparando directamente daratumumab\/lenalidomida\/dexametasona e lenalidomida\/dexametasona apenas em doentes n\u00e3o eleg\u00edveis para transplantes. A taxa de PFS ap\u00f3s 48 meses era de 60% com tratamento de daratumumab, enquanto que era de 38% sem a administra\u00e7\u00e3o adicional do anticorpo anti-CD38 [6]. \u00c9 particularmente not\u00e1vel que este benef\u00edcio PFS tamb\u00e9m persistiu em doentes de alto risco com um perfil citogen\u00e9tico desfavor\u00e1vel.<\/p>\n

Para al\u00e9m da introdu\u00e7\u00e3o da subst\u00e2ncia activa daratumumab no tratamento de primeira linha, o foco no congresso da EHA foi tamb\u00e9m em novas descobertas para optimizar as combina\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas. Estudos actuais sugerem que a combina\u00e7\u00e3o de bortezomib, lenalidomida e dexametasona, tamb\u00e9m conhecida como VRD, \u00e9 suscept\u00edvel n\u00e3o s\u00f3 de ser mais eficaz mas tamb\u00e9m melhor tolerada do que a terapia com bortezomib, talidomida e dexametasona (VTD) que tem sido mais comummente utilizada nos \u00faltimos anos. Por exemplo, a lenalidomida n\u00e3o induz a neuropatia perif\u00e9rica. De acordo com uma an\u00e1lise apresentada no Congresso da EHA, o VRD foi proposto como um novo padr\u00e3o terap\u00eautico para a indu\u00e7\u00e3o e consolida\u00e7\u00e3o de doentes eleg\u00edveis para transplanta\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

O VRD \u00e9 tamb\u00e9m cada vez mais utilizado para pacientes para os quais o transplante de c\u00e9lulas estaminais n\u00e3o \u00e9 uma op\u00e7\u00e3o. Em compara\u00e7\u00e3o com as terapias actuais com lenalidomida\/dexametasona ou bortezomib\/melphalan\/prednisone (VMP), o tratamento VRD mostra resultados significativamente melhorados com uma sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mediana de cerca de 3 anos e uma sobreviv\u00eancia global mediana de cerca de 74 meses [7]. Para compara\u00e7\u00e3o: Com terapia usando lenalidomida\/dexametasona, a sobreviv\u00eancia global mediana \u00e9 de cerca de 59 meses e a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o \u00e9 de 26 meses [8]. O tratamento VMP tem um desempenho ligeiramente pior no \u00fanico ensaio cl\u00ednico relevante, com uma sobreviv\u00eancia global mediana de 56 meses e uma sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o de 21 meses [9].<\/p>\n

Melhorias poss\u00edveis?<\/h2>\n

Com a aprova\u00e7\u00e3o do daratumumab e o teste de novas terapias combinadas, j\u00e1 foram feitos progressos claros recentemente no tratamento do mieloma m\u00faltiplo recentemente diagnosticado. No entanto, mesmo com estas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas melhoradas, a cura da doen\u00e7a ainda n\u00e3o est\u00e1 \u00e0 vista, pelo que \u00e9 necess\u00e1ria mais inova\u00e7\u00e3o. Nos pr\u00f3ximos anos, terapias espec\u00edficas e abordagens imunoterap\u00eauticas em particular poderiam entrar aqui em jogo. Segundo os peritos do congresso da EHA, estes devem ser utilizados o mais cedo poss\u00edvel, a fim de beneficiar do m\u00e1ximo efeito. Finalmente, 15-35% dos pacientes s\u00e3o perdidos com cada nova linha de terapia. Al\u00e9m disso, \u00e0 medida que a doen\u00e7a progride, o microambiente imunol\u00f3gico do tumor torna-se cada vez mais disfuncional, o que complica ainda mais a terapia [10]. Por exemplo, embora ainda existam mais c\u00e9lulas CD4+ T na primeira linha, estas desaparecem com a progress\u00e3o da doen\u00e7a.<\/p>\n

Actualmente, a ci\u00eancia est\u00e1 a concentrar-se em v\u00e1rias subst\u00e2ncias activas. Para al\u00e9m dos anticorpos bisespec\u00edficos, os conjugados antif\u00e1rmacos e as c\u00e9lulas CAR-T, entre outros, est\u00e3o a avan\u00e7ar para linhas de terapia anteriores. Actualmente, estes s\u00e3o utilizados principalmente para tumores refract\u00e1rios ou reca\u00eddos. Outros anticorpos monoclonais com alvos diferentes est\u00e3o tamb\u00e9m a ser investigados (tab. 1) <\/span>. Por exemplo, o isatuximab – tal como o daratumumab dirigido contra o CD38 – j\u00e1 est\u00e1 aprovado na Su\u00ed\u00e7a para a terapia de terceira linha do mieloma m\u00faltiplo. Elotuzumab visando SLAMF-7 tamb\u00e9m j\u00e1 pode ser utilizado em casos mais avan\u00e7ados [3].<\/p>\n

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Para al\u00e9m de novas subst\u00e2ncias activas, o foco est\u00e1 tamb\u00e9m em melhorar ainda mais as combina\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas. No \u00e2mbito do transplante, as combina\u00e7\u00f5es daratumumab-VRD e isatuximab\/carfilzomib\/lenalidomida\/dexametasona (Isa-KRD) est\u00e3o actualmente a ser investigadas para tratamento por indu\u00e7\u00e3o [11]. Na terapia de manuten\u00e7\u00e3o, onde a lenalidomida ainda \u00e9 actualmente o padr\u00e3o de cuidados, o daratumumab poderia tamb\u00e9m desempenhar um papel importante no futuro, quer como monoterapia, quer em combina\u00e7\u00e3o com a lenalidomida. Por exemplo, o estudo Griffin, que comparou a terapia de manuten\u00e7\u00e3o com lenalidomida e daratumumab s\u00f3 com o tratamento com lenalidomida, mostrou resultados promissores ao fim de um ano.<\/p>\n

Tamb\u00e9m na terapia de pacientes que n\u00e3o s\u00e3o adequados para transplante, poder\u00e1 haver muitos progressos nos pr\u00f3ximos anos devido a novas combina\u00e7\u00f5es de subst\u00e2ncias activas. Tal como na terapia de indu\u00e7\u00e3o, o daratumumab-VRD \u00e9 uma op\u00e7\u00e3o neste cen\u00e1rio. Da mesma forma, a terapia combinada VRD-isatuximab poderia ser utilizada em breve. Isto est\u00e1 actualmente a ser investigado no julgamento da fase III da IMROZ.<\/p>\n

\nFonte: Apresenta\u00e7\u00e3o “Imunoterapia em MM: Upfront Therapy: Novel antibody based combinations” no Congresso Virtual da EHA, 11.06.2021, Maria-Victoria Mateos, Salamanca, Espanha.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Goldschmidt H: Mieloma m\u00faltiplo: A terapia est\u00e1 em convuls\u00e3o. Deutsches \u00c4rzteblatt. 2021; 118(11). DOI: 10.3238\/PersOnko.2021.03.19.03.<\/li>\n
  2. Dimopoulos MA, et al: Mieloma m\u00faltiplo: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Anais de Oncologia. 2021; 32(3): 309-322.<\/li>\n
  3. www.swissmedicinfo.ch (\u00faltimo acesso 19.06.2021)<\/li>\n
  4. www.ema.europa.eu\/en\/medicines\/human\/EPAR\/darzalex (\u00faltimo acesso 19.06.2021)<\/li>\n
  5. Mateos MV, et al: sobreviv\u00eancia global com daratumumab, bortezomib, melphalan, e prednisone em mieloma m\u00faltiplo recentemente diagnosticado (ALCYONE): um ensaio aleat\u00f3rio, de r\u00f3tulo aberto, fase 3. Lanceta. 2020; 395(10218): 132-141.<\/li>\n
  6. Durie BGM, et al: Daratumumab-lenalidomida-dexametasona vs regimes padr\u00e3o de tratamento: efic\u00e1cia no mieloma n\u00e3o tratado transplanta\u00e7\u00e3o eleg\u00edvel. Am J Hematol. 2020; 95(12): 1486-1494.<\/li>\n
  7. Durie BGM, et al: Bortezomib com lenalidomida e dexametasona versus lenalidomida e dexametasona isoladamente em doentes com mieloma m\u00faltiplo recentemente diagnosticado sem inten\u00e7\u00e3o de transplante imediato de c\u00e9lulas estaminais aut\u00f3logas (SWOG S0777): um ensaio aleat\u00f3rio, com r\u00f3tulo aberto, fase 3. Lanceta. 2017; 389(10068): 519-527.<\/li>\n
  8. Benboubker L, et al: Lenalidomida e dexametasona em doentes com mieloma m\u00faltiplo n\u00e3o eleg\u00edvel para transplante. N Engl J Med. 2014; 371(10): 906-917.<\/li>\n
  9. San Miguel JF, et al: Persist\u00eancia do benef\u00edcio global de sobreviv\u00eancia e nenhum risco aumentado de segundas malignidades com bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone em doentes com mieloma m\u00faltiplo previamente n\u00e3o tratado. J Clin Oncol. 2013; 31(4): 448-455.<\/li>\n
  10. Visram A, et al: Relapsed multiple myeloma demonstra padr\u00f5es distintos de microambiente imunit\u00e1rio e imunossupress\u00e3o mediada por c\u00e9lulas malignas. Cancro do sangue J. 2021; 11(3): 45.<\/li>\n
  11. Voorhees PM, et al: Daratumumab, lenalidomida, bortezomibe, e dexametasona para o mieloma m\u00faltiplo transplanta\u00e7\u00e3o rec\u00e9m-diagnosticado: o ensaio GRIFFIN. Sangue. 2020; 136(8): 936-945.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(4): 16-19 (publicado 19.9.21, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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