{"id":328030,"date":"2021-09-17T02:00:00","date_gmt":"2021-09-17T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/pavimentar-o-caminho-para-o-sucesso\/"},"modified":"2021-09-17T02:00:00","modified_gmt":"2021-09-17T00:00:00","slug":"pavimentar-o-caminho-para-o-sucesso","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/pavimentar-o-caminho-para-o-sucesso\/","title":{"rendered":"Pavimentar o caminho para o sucesso"},"content":{"rendered":"

Com a crescente aplica\u00e7\u00e3o cl\u00ednica das c\u00e9lulas CAR-T, os aspectos pr\u00e1ticos da terapia s\u00e3o uma quest\u00e3o cada vez maior. Que doentes devem receber tratamento com c\u00e9lulas CAR-T fora dos ensaios cl\u00ednicos? Qual \u00e9 a melhor forma de lidar com os efeitos secund\u00e1rios? E como pode a efic\u00e1cia da terapia ser maximizada? Estas e outras quest\u00f5es foram discutidas por peritos no congresso deste ano da Associa\u00e7\u00e3o Europeia de Hematologia (EHA). <\/strong><\/p>\n

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Dois produtos celulares CAR-T, axicaptagen ciloleucel e tisagenlecleucel, est\u00e3o actualmente aprovados na Su\u00ed\u00e7a, e tr\u00eas j\u00e1 se encontram no mercado nos EUA. Mais recentemente, a U.S. Food and Drug Administration<\/em> aprovou lisocaptagen maraleucel em Fevereiro de 2021. E outros produtos est\u00e3o a ser diligentemente investigados, os ensaios cl\u00ednicos est\u00e3o em pleno andamento. N\u00e3o \u00e9 de admirar que v\u00e1rias quest\u00f5es sobre a implementa\u00e7\u00e3o pr\u00e1tica das terapias celulares CAR-T estejam a surgir cada vez mais.<\/p>\n

Selec\u00e7\u00e3o de doentes: Um passeio de corda bamba<\/h2>\n

As diferentes caracter\u00edsticas do paciente e da doen\u00e7a desempenham um papel importante na selec\u00e7\u00e3o de candidatos adequados. A selec\u00e7\u00e3o \u00e9 o primeiro passo cr\u00edtico para o sucesso da terapia. \u00c9 importante excluir os doentes com poucas hip\u00f3teses de sucesso ou com um risco demasiado elevado de toxicidade. E no entanto, a terapia n\u00e3o deve ser retida a ningu\u00e9m que dela possa potencialmente beneficiar. No linfoma difuso de grandes c\u00e9lulas B (DLBCL), por exemplo, h\u00e1 tamb\u00e9m alguns candidatos entre os doentes n\u00e3o transplantados que s\u00e3o adequados para o tratamento de c\u00e9lulas CAR-T na terceira linha de terapia – apesar da idade mais avan\u00e7ada e do maior n\u00famero de comorbilidades neste grupo de doentes. Os dados actuais mostram que os resultados em pacientes com mais de 65 anos s\u00e3o compar\u00e1veis aos dos pacientes mais jovens. Para al\u00e9m de um ligeiro aumento da neurotoxicidade, n\u00e3o foram at\u00e9 agora demonstrados efeitos negativos da idade mais elevada dos pacientes.<\/p>\n

Ao contr\u00e1rio da idade, o estado de desempenho parece ter um impacto significativo nas hip\u00f3teses de sucesso do tratamento com c\u00e9lulas CAR-T. Os peritos do Congresso da EHA concordaram com isto. Uma vez que o mau desempenho \u00e9 consistentemente demonstrado como um pr\u00e9-requisito desfavor\u00e1vel para a terapia, as c\u00e9lulas CAR-T n\u00e3o devem ser utilizadas em doentes com um estatuto<\/em> ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)<\/em> \u22653. Para a maioria dos ensaios cl\u00ednicos, o pr\u00e9-requisito \u00e9 um estatuto ECOG de 0-1. E mesmo no cen\u00e1rio comercial, existem diferentes directrizes em diferentes pa\u00edses.<\/p>\n

Existe ainda muita incerteza quanto ao papel das comorbidades na selec\u00e7\u00e3o de doentes. Globalmente, contudo, as terapias celulares CAR-T s\u00e3o melhor toleradas do que os transplantes de c\u00e9lulas estaminais e, portanto, colocam menos exig\u00eancias \u00e0s fun\u00e7\u00f5es dos \u00f3rg\u00e3os do cora\u00e7\u00e3o, pulm\u00f5es e rins. Segundo os conhecimentos actuais, as comorbidades desempenham apenas um papel menor no risco de efeitos secund\u00e1rios. Pelo menos as doen\u00e7as secund\u00e1rias leves a moderadas n\u00e3o s\u00e3o um problema para uma terapia com c\u00e9lulas CAR-T e n\u00e3o devem ser avaliadas como um crit\u00e9rio de exclus\u00e3o. Para alguns pacientes que n\u00e3o s\u00e3o adequados para transplante devido \u00e0s suas comorbidades, as c\u00e9lulas CAR-T s\u00e3o assim uma nova op\u00e7\u00e3o, potencialmente curativa.<\/p>\n

Para al\u00e9m das caracter\u00edsticas dos doentes – especialmente a pontua\u00e7\u00e3o de desempenho – que devem ser tidas em conta na selec\u00e7\u00e3o de candidatos adequados, v\u00e1rios aspectos da doen\u00e7a tamb\u00e9m desempenham um papel na selec\u00e7\u00e3o de doentes para as terapias celulares CAR-T. Em particular, uma actividade proliferativa elevada, um grande volume de tumores, sinais de um ambiente pr\u00f3-inflamat\u00f3rio do tumor e envolvimento do SNC s\u00e3o considerados factores desfavor\u00e1veis. (Caixa).<\/span> A redu\u00e7\u00e3o da carga tumoral antes do in\u00edcio da terapia celular CAR-T – a chamada “ponte” – \u00e9 um t\u00f3pico importante a este respeito, sobre o qual podemos provavelmente esperar mais algumas not\u00edcias no futuro.<\/p>\n

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Efeitos secund\u00e1rios: Ac\u00e7\u00e3o ou reac\u00e7\u00e3o?<\/h2>\n

O espectro de efeitos secund\u00e1rios das c\u00e9lulas CAR-T \u00e9 caracterizado pela s\u00edndrome de liberta\u00e7\u00e3o de citocinas (CRS), uma reac\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria sist\u00e9mica, e neurotoxicidade (Tab. 1) <\/span>[1]. Enquanto o CRS ocorre classicamente nos primeiros dias de tratamento, os danos nos nervos ocorrem normalmente em fases posteriores da terapia. Complica\u00e7\u00f5es que t\u00eam sido estudadas com menos detalhe at\u00e9 \u00e0 data incluem a s\u00edndrome de lise tumoral e as citop\u00e9nias. Estes \u00faltimos t\u00eam sido bastante subestimados at\u00e9 agora, mas t\u00eam-se revelado frequentemente problem\u00e1ticos na pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria. Dependendo de o produto, o perfil de efeito secund\u00e1rio \u00e9 um pouco diferente.<\/p>\n

Al\u00e9m disso, os pacientes com uma maior carga tumoral t\u00eam geralmente um risco acrescido de toxicidade. Os danos nervosos s\u00e3o mais comuns em doentes mais idosos. Conhecendo estes factores de risco, \u00e9 poss\u00edvel a estratifica\u00e7\u00e3o do risco e, portanto, a tomada atempada de medidas. Estes consistem, entre outras coisas, na reserva de lugares na unidade de cuidados intensivos e na administra\u00e7\u00e3o profil\u00e1ctica de tocilizumabe ou ester\u00f3ides.<\/p>\n

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A profilaxia de CRS e neurotoxicidade n\u00e3o \u00e9 isenta de controv\u00e9rsia. Por exemplo, alguns estudos mostram que embora os efeitos secund\u00e1rios possam ser atenuados, o efeito no controlo de doen\u00e7as n\u00e3o \u00e9 insignificante. Assim, de acordo com Pere Barba do Hospital Vall d’Hebron em Barcelona, cada caso deve ser avaliado individualmente no que diz respeito \u00e0 utilidade da profilaxia. Por exemplo, aconselha contra a profilaxia de tocilizumab para lisocaptagen maraleucel por causa do baixo risco de CRS. Em geral, as toxicidades est\u00e3o hoje em dia a ser tratadas de forma cada vez mais agressiva. Enquanto no passado a terapia espec\u00edfica era normalmente realizada apenas a partir de reac\u00e7\u00f5es adversas a medicamentos de quase terceiro grau, agora todas as toxicidades de grau 2 – ou seja, de extens\u00e3o moderada – s\u00e3o tratadas. No CRS, o tocilizumabe em particular \u00e9 utilizado; na neurotoxicidade, os ester\u00f3ides assumem o papel mais importante no tratamento. O efeito desta utiliza\u00e7\u00e3o anterior de ester\u00f3ides na efic\u00e1cia da terapia com c\u00e9lulas T de CAR \u00e9 um tema muito debatido. Al\u00e9m disso, o aumento do risco de infec\u00e7\u00e3o n\u00e3o deve ser negligenciado. Nesta tens\u00e3o, a melhor abordagem, de acordo com Barba, \u00e9 tratar agressivamente no in\u00edcio, mas parar os ester\u00f3ides o mais depressa poss\u00edvel. Infelizmente, alguns pacientes experimentam um novo epis\u00f3dio de neurotoxicidade, a chamada “segunda vaga”, durante a retirada.<\/p>\n

No futuro, o produto poder\u00e1 ser modificado para melhorar o tratamento dos efeitos secund\u00e1rios; os estudos correspondentes est\u00e3o em curso. Se ocorrerem toxicidade graves, as c\u00e9lulas CAR-T poderiam ser “desligadas” usando anticorpos, por exemplo. Resta saber se esta abordagem pode evitar consequ\u00eancias graves da terapia. Os peritos no Congresso da EHA mostraram-se bastante c\u00e9pticos a este respeito. O dano j\u00e1 est\u00e1 ent\u00e3o muitas vezes definido, a cascata inflamat\u00f3ria desencadeada.<\/p>\n

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Antes da infus\u00e3o: Optimizar as condi\u00e7\u00f5es<\/h2>\n

Antes que as c\u00e9lulas CAR-T possam ser infundidas, est\u00e3o na ordem do dia passos importantes com terapias de transi\u00e7\u00e3o para reduzir a carga tumoral, a leucaf\u00e9rese e a linfodeple\u00e7\u00e3o, que podem ter um impacto significativo no sucesso do tratamento. No que diz respeito \u00e0 estrat\u00e9gia \u00f3ptima para o controlo de doen\u00e7as antes da terapia celular CAR-T, ainda existe actualmente uma grande incerteza; a situa\u00e7\u00e3o dos dados \u00e9 insuficiente. Parece claro que a terapia de transi\u00e7\u00e3o \u00e9 necess\u00e1ria para a maioria dos pacientes, uma vez que uma elevada carga de doen\u00e7a implica indiscutivelmente um resultado pior e um risco acrescido de toxicidade. Os peritos no congresso da EHA concordaram que a progress\u00e3o da doen\u00e7a deve ser evitada, se poss\u00edvel, mesmo que isso signifique quimioterapia de alta dose. Num estudo retrospectivo comparando diferentes procedimentos de ponte em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 sobreviv\u00eancia global e sem progress\u00e3o de pacientes com DLBCL, a radioterapia foi a que melhor se realizou [2]. No entanto, esta an\u00e1lise inclu\u00eda apenas uma centena de pacientes e era de natureza retrospectiva.<\/p>\n

Para assegurar a propaga\u00e7\u00e3o, manuten\u00e7\u00e3o e fun\u00e7\u00e3o mais eficiente das c\u00e9lulas CAR-T, as c\u00e9lulas imunit\u00e1rias citot\u00f3xicas end\u00f3genas e as c\u00e9lulas imunossupressoras s\u00e3o eliminadas na chamada “linfodeple\u00e7\u00e3o”. Entre outras coisas, s\u00e3o libertadas citocinas end\u00f3genas que promovem a prolifera\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T. Nos ensaios, \u00e9 normalmente utilizada uma combina\u00e7\u00e3o de fludarabina e ciclofosfamida, que \u00e9 administrada durante tr\u00eas dias. Em alternativa, existe a op\u00e7\u00e3o de utilizar bendamustina. Um ponto de discuss\u00e3o \u00e9 a quest\u00e3o de saber se a quimioterapia linfodepletiva tamb\u00e9m deve ser administrada aos pacientes que – por exemplo, ap\u00f3s o transplante de c\u00e9lulas estaminais – j\u00e1 t\u00eam linfopenia. Isto deve tornar-se mais claro com a crescente utiliza\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas CAR-T, bem como a quest\u00e3o de saber se s\u00e3o poss\u00edveis melhores regimes para a linfodeple\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

O tempo \u00e9 o factor decisivo na obten\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T do pr\u00f3prio paciente por leucaf\u00e9rese. Em particular, a recolha deve ter lugar a uma dist\u00e2ncia suficiente para a quimioterapia de transi\u00e7\u00e3o. Isto \u00e9 da maior import\u00e2ncia para a qualidade do produto. Como regra geral: intervalo de duas semanas da quimioterapia, intervalo de tr\u00eas dias a uma semana da administra\u00e7\u00e3o de ester\u00f3ides. No entanto, n\u00e3o s\u00f3 o timing da fase de pr\u00e9-tratamento \u00e9 de grande import\u00e2ncia para o sucesso da terapia celular CAR-T, mas tamb\u00e9m a sua dura\u00e7\u00e3o global. Actualmente, demora cerca de dois meses desde o contacto inicial at\u00e9 \u00e0 infus\u00e3o das c\u00e9lulas CAR-T – demasiado tempo, considerando que a doen\u00e7a progride durante este tempo. Por exemplo, um estudo recentemente publicado mostra que dos 108 pacientes que inicialmente eram adequados para a terapia com c\u00e9lulas T de CAR, apenas 52 acabaram por receber o produto [3]. Embora haja uma tend\u00eancia not\u00f3ria para encurtar o tempo de espera, ainda h\u00e1 espa\u00e7o para melhorias. A procura crescente exige cada vez mais infra-estruturas e condutas, que primeiro t\u00eam de ser constru\u00eddas em muitos locais. Estes requisitos s\u00f3 podem ser satisfeitos atrav\u00e9s de uma coopera\u00e7\u00e3o eficiente entre cl\u00ednicas, centros e ind\u00fastria.<\/p>\n

\nFonte: Sess\u00e3o de peritos\/ mesa redonda “Como melhor ajudar os doentes a ter sucesso com as terapias celulares CAR T?” no Congresso da EHA praticamente realizado, 11.06.2021, Claire Roddie, Londres, Reino Unido e Pere Barba, Barcelona, Espanha.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Y\u00e1\u00f1ez L, S\u00e1nchez-Escamilla M, Perales MA: Toxicidade celular CAR T: Gest\u00e3o actual e direc\u00e7\u00f5es futuras. Hemasfera. 2019; 3(2): e186.<\/li>\n
  2. Pinnix CC, et al: Terapia de ponte antes do axicabtagene ciloleucel para linfoma de grandes c\u00e9lulas B recidivante\/refract\u00e1rio. Blood Adv. 2020; 4(13): 2871-2883.<\/li>\n
  3. Carpio C, et al.: Processo de selec\u00e7\u00e3o e causas de n\u00e3o elegibilidade para a terapia celular CD19 CAR-T em doentes com linfoma n\u00e3o-Hodgkin de c\u00e9lulas B recidivante\/refract\u00e1rio agressivo num centro europeu. Linfoma de Leuk. 2021: 1-4.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(4): 26-27 (publicado 20.9.21, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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