Investigadores do Fraunhofer ITEM, da Faculdade de Medicina de Hannover e da FAU Erlangen-Nuremberg descobriram uma nova via regulamentar que desempenha um papel crucial na patog\u00e9nese da fibrose pulmonar idiop\u00e1tica (IPF). O foco \u00e9 o Quaking proteico de liga\u00e7\u00e3o ao RNA e a sua interac\u00e7\u00e3o funcional com os microRNAs. Em an\u00e1lises in silico e in vitro revelaram um novo eixo regulador de micro RNA-506 e tremores que contribuem para a patog\u00e9nese do IPF. O estudo foi publicado em Nature Scientific Reports. Estas descobertas abrem novas op\u00e7\u00f5es de tratamento para IPF, por exemplo com a terap\u00eautica do ARN ou “pequenas mol\u00e9culas”.<\/p>\n
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Na fibrose pulmonar idiop\u00e1tica, h\u00e1 normalmente uma remodela\u00e7\u00e3o progressiva do tecido conjuntivo, semelhante \u00e0 do tecido pulmonar, sem causa identific\u00e1vel, devido a uma reac\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria cr\u00f3nica. Os pacientes sofrem cada vez mais de falta de ar, que inicialmente ocorre apenas sob esfor\u00e7o, mais tarde tamb\u00e9m em repouso. \u00c9 uma doen\u00e7a com mau progn\u00f3stico de sobreviv\u00eancia e op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas limitadas. Com o objectivo de desenvolver estrat\u00e9gias terap\u00eauticas novas e melhoradas para o tratamento da IPF e outras indica\u00e7\u00f5es fibr\u00f3ticas, a equipa de investiga\u00e7\u00e3o liderada pelo Prof. Thomas Thum, chefe do Fraunhofer ITEM e chefe do Instituto de Estrat\u00e9gias Terap\u00eauticas Moleculares e Translacionais do MHH, est\u00e1 \u00e0 procura de novos mecanismos e alvos moleculares.<\/p>\n
Prote\u00ednas de liga\u00e7\u00e3o ao RNA<\/strong><\/p>\n As prote\u00ednas de liga\u00e7\u00e3o ao ARN s\u00e3o particularmente visadas pelos investigadores, porque estas prote\u00ednas, ap\u00f3s liga\u00e7\u00e3o a v\u00e1rios RNAs celulares, realizam uma variedade de processos moleculares, tais como emendas de ARN, processamento, localiza\u00e7\u00e3o e tradu\u00e7\u00e3o. Sabe-se que as prote\u00ednas de liga\u00e7\u00e3o ao ARN t\u00eam uma fun\u00e7\u00e3o reguladora na fibrose card\u00edaca, onde contribuem significativamente para a activa\u00e7\u00e3o do fibroblasto e cicatriza\u00e7\u00e3o dos tecidos. De particular interesse aqui \u00e9 o Quaking proteico de liga\u00e7\u00e3o ao RNA (QKI). Os investigadores descobriram que o QKI \u00e9 significativamente menos expresso em doentes com IPF do que em pessoas saud\u00e1veis. QKI pode ser um alvo para a terapia de IPF – a restaura\u00e7\u00e3o terap\u00eautica da express\u00e3o da prote\u00edna QKI pode ser relevante para isso. No seu trabalho, a equipa de investiga\u00e7\u00e3o conseguiu demonstrar que o QKI \u00e9 regulado por microRNA-506 (miRNA-506). “Na nossa investiga\u00e7\u00e3o cardiovascular, h\u00e1 15 anos que nos concentramos nos microRNAs, onde actuam como reguladores da express\u00e3o das prote\u00ednas tremidas. Podemos agora transferir esta descoberta para os pulm\u00f5es: conseguimos identificar o microRNA-506 como um regulador de tremores”, diz o Prof.<\/p>\n miRNAs identificados como reguladores das prote\u00ednas QKI<\/strong><\/p>\n Os miRNAs end\u00f3genos s\u00e3o RNAs curtos, altamente conservados e n\u00e3o codificadores que desempenham um papel importante na complexa rede de regula\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica. Regulam a express\u00e3o gen\u00e9tica muito especificamente a n\u00edvel p\u00f3s-tradicional – inibem a express\u00e3o proteica ligando-se ao mRNA alvo espec\u00edfico na regi\u00e3o n\u00e3o traduzida de 3′. Para a terapia IPF, a inibi\u00e7\u00e3o de miRNAs relevantes que regulam a express\u00e3o QKI poderia ser uma estrat\u00e9gia elegante para restaurar a perda da express\u00e3o da prote\u00edna QKI. Thum e a sua equipa est\u00e3o actualmente a investigar inibidores de miRNA para o tratamento de doen\u00e7as card\u00edacas na fase tardia de desenvolvimento pr\u00e9-cl\u00ednico ou cl\u00ednico e est\u00e3o a planear aqui alargar candidatos promissores \u00e0s indica\u00e7\u00f5es de fibrose pulmonar.<\/p>\n A combina\u00e7\u00e3o de an\u00e1lises in silico e in vitro identifica novos reguladores do IPF<\/strong><\/p>\n Para explorar a possibilidade de aplica\u00e7\u00e3o terap\u00eautica de miRNAs para restaurar a express\u00e3o QKI no IPF, os investigadores, em colabora\u00e7\u00e3o com o Dr Meik Kunz da FAU Erlangen-Nuremberg, aplicaram uma abordagem pr\u00e1tica de rastreio em silico utilizando informa\u00e7\u00e3o de dados de m\u00faltiplas fontes e bioinform\u00e1tica integrativa de redes moleculares. A rede gerada serviu de base para procurar em silico por miRNAs e candidatos a drogas que t\u00eam o potencial de actuar como interruptores moleculares para a interac\u00e7\u00e3o QKI. Utilizando experi\u00eancias in vitro, incluindo fibroblastos pulmonares humanos que modelam as interac\u00e7\u00f5es QKI, os investigadores confirmaram a exactid\u00e3o das previs\u00f5es computacionais. Em coopera\u00e7\u00e3o com o Prof. Danny Jonigk do Instituto de Patologia do MHH, foram confirmadas as conclus\u00f5es da repress\u00e3o QKI em material fibr\u00f3tico pulmonar humano. O objectivo \u00e9 agora utilizar os resultados para desenvolver novas abordagens terap\u00eauticas baseadas na terap\u00eautica do ARN ou mol\u00e9culas sint\u00e9ticas de baixa molecularidade, as chamadas “pequenas mol\u00e9culas”. Para este fim, ser\u00e3o tamb\u00e9m utilizadas sec\u00e7\u00f5es de precis\u00e3o de tecido pulmonar humano, que os cientistas do Fraunhofer ITEM j\u00e1 utilizam h\u00e1 muito tempo para estudos pr\u00e9-cl\u00ednicos.<\/p>\n <\/p>\n Fonte:<\/p>\n