{"id":328436,"date":"2021-07-26T01:00:00","date_gmt":"2021-07-25T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-que-ha-de-novo-3\/"},"modified":"2021-07-26T01:00:00","modified_gmt":"2021-07-25T23:00:00","slug":"o-que-ha-de-novo-3","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-que-ha-de-novo-3\/","title":{"rendered":"O que h\u00e1 de novo?"},"content":{"rendered":"

Muitas vezes, \u00e9 dada pouca aten\u00e7\u00e3o aos linfomas cut\u00e2neos. E, no entanto, muito aconteceu nos \u00faltimos anos. Assim, est\u00e3o tamb\u00e9m a surgir op\u00e7\u00f5es de tratamento inovadoras para estas doen\u00e7as raras atrav\u00e9s de novas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas, tais como conjugados de anti-corpos, imunoterapia e v\u00edrus oncol\u00edticos. A caracteriza\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica e imunobiol\u00f3gica cada vez mais precisa permite tamb\u00e9m diagn\u00f3sticos cada vez mais diferenciados.<\/strong><\/p>\n

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Muitas vezes, \u00e9 dada pouca aten\u00e7\u00e3o aos linfomas cut\u00e2neos. E, no entanto, muito aconteceu nos \u00faltimos anos. Isto foi deixado claro por v\u00e1rios peritos de Zurique, Leiden e Birmingham no Congresso da EADO deste ano. Assim, est\u00e3o tamb\u00e9m a surgir op\u00e7\u00f5es de tratamento inovadoras para estas doen\u00e7as raras atrav\u00e9s de novas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas, tais como conjugados de anti-corpos, imunoterapia e v\u00edrus oncol\u00edticos. A caracteriza\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica e imunobiol\u00f3gica cada vez mais precisa permite tamb\u00e9m diagn\u00f3sticos cada vez mais diferenciados, tanto para linfomas cut\u00e2neos prim\u00e1rios de c\u00e9lulas B como para linfomas de c\u00e9lulas T.<\/p>\n

Linfomas cut\u00e2neos prim\u00e1rios de c\u00e9lulas B: de v\u00edrus oncol\u00edticos e pontos de controlo imunit\u00e1rio<\/h2>\n

Enquanto os linfomas cut\u00e2neos s\u00e3o mais comummente considerados como neoplasmas de c\u00e9lulas T, cerca de um em cada cinco linfomas cut\u00e2neos prim\u00e1rios \u00e9 um linfoma de c\u00e9lulas B. Distinguem-se tr\u00eas subtipos: linfoma cut\u00e2neo prim\u00e1rio da zona marginal, linfoma cut\u00e2neo folicular prim\u00e1rio e linfoma cut\u00e2neo prim\u00e1rio de grandes c\u00e9lulas B. Segundo o Dr. med. Egle Ramelyte do Hospital Universit\u00e1rio de Zurique, novas possibilidades terap\u00eauticas poderiam abrir-se num futuro pr\u00f3ximo para todas as entidades, por exemplo atrav\u00e9s da utiliza\u00e7\u00e3o orientada de v\u00edrus oncol\u00edticos. Isto j\u00e1 foi aprovado para o tratamento do melanoma maligno desde 2015 e foi tamb\u00e9m testado recentemente em neoplasias cut\u00e2neas de c\u00e9lulas B [1]. Atrav\u00e9s da injec\u00e7\u00e3o intralesional do v\u00edrus geneticamente modificado do herpes simplex 1 talimogene laherparepvec <\/em>(T-VEC). <\/span>resultados promissores foram alcan\u00e7ados.<\/p>\n

O actual panorama de investiga\u00e7\u00e3o tamb\u00e9m tem muito a oferecer em termos de terapia para fases avan\u00e7adas. Embora a maioria dos compostos esteja a ser investigada no linfoma difuso nodal de grandes c\u00e9lulas B (DLBCL), os resultados do estudo devem tamb\u00e9m ser <\/em>relevantes para linfomas cut\u00e2neos prim\u00e1rios de c\u00e9lulas B, diz Ramelyte. Assim, poder\u00e1 em breve haver alternativas \u00e0 radioterapia, rituximab e quimioterapia usando o R-CHOP. Para al\u00e9m de pequenos inibidores de mol\u00e9culas e anticorpos monoclonais, conjugados anti-corpos, anticorpos bisespec\u00edficos e c\u00e9lulas CAR-T entram em particular em considera\u00e7\u00e3o (Tab. 1) <\/span>. Estes \u00faltimos j\u00e1 est\u00e3o aprovados na Su\u00ed\u00e7a para o tratamento de DLBCL reca\u00eddas ou refract\u00e1rios – com grande sucesso.<\/p>\n

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Em contraste com outras op\u00e7\u00f5es imunoterap\u00eauticas como os anticorpos bisespec\u00edficos, que ligam a c\u00e9lula tumoral, por um lado, e as pr\u00f3prias c\u00e9lulas T do corpo, por outro, e assim conduzem \u00e0 luta contra a malignidade, o perito v\u00ea menos hip\u00f3teses de sucesso para os inibidores de pontos de controlo na terapia das neoplasias cut\u00e2neas de c\u00e9lulas B. Embora estes tenham alterado o panorama terap\u00eautico dos tumores s\u00f3lidos a longo prazo, tiveram pouco sucesso com neoplasias hematol\u00f3gicas, \u00e0 excep\u00e7\u00e3o do linfoma de Hodgkin. A taxa de resposta em DLBCL \u00e0 terapia combinada anti-PD1\/anti-CTLA4 \u00e9 inferior a 30%, disse Ramelyte. No entanto, v\u00e1rios tratamentos combinados com inibidores de pontos de controlo est\u00e3o actualmente a ser testados. Al\u00e9m disso, o LAG3, um potencial novo ponto de controlo imunit\u00e1rio que \u00e9 expresso por mais de 70% do DLBCL, est\u00e1 a ser investigado. \u00c9 prov\u00e1vel que o LAG3 esteja associado a um progn\u00f3stico mais pobre, de acordo com um estudo recente, independente do \u00cdndice Progn\u00f3stico Internacional <\/em>[2]. Este novo ponto de controlo poderia, portanto, ganhar relev\u00e2ncia tanto diagn\u00f3stica como terap\u00eautica.<\/p>\n

Tamb\u00e9m de import\u00e2ncia diagn\u00f3stica podem ser descobertas nos campos da gen\u00e9tica de tumores e da imuno-histoqu\u00edmica. Actualmente, o valor dos dois marcadores imunohistoqu\u00edmicos IRTA1 e MNDA, que t\u00eam sido utilizados principalmente para o diagn\u00f3stico de linfomas MALT extracut\u00e2neos, est\u00e1 a ser testado [3]. Foi tamb\u00e9m demonstrado nos \u00faltimos anos que a maioria dos DLBCL cut\u00e2neos – quase 80% – carrega uma muta\u00e7\u00e3o no gene MYD88. Isto leva a uma activa\u00e7\u00e3o do factor de transcri\u00e7\u00e3o NF-\u03baB. Nos tumores cujo gene MYD88 n\u00e3o sofreu muta\u00e7\u00e3o, outra muta\u00e7\u00e3o que activa a NF-\u03baB pode ser detectada na maioria dos casos [4].<\/p>\n

Linfomas cut\u00e2neos de c\u00e9lulas T: da citometria de fluxo \u00e0 vari\u00e2ncia gen\u00e9tica<\/h2>\n

De acordo com os resultados actuais da investiga\u00e7\u00e3o, a paisagem gen\u00e9tica dos linfomas cut\u00e2neos de c\u00e9lulas T \u00e9 muito mais heterog\u00e9nea do que a dos DLBCL cut\u00e2neos. Isto poderia ser analisado com mais detalhe atrav\u00e9s da utiliza\u00e7\u00e3o da Next Generation Sequencing. Globalmente, houve grandes diferen\u00e7as gen\u00e9ticas tanto entre os indiv\u00edduos afectados, como tamb\u00e9m dentro do mesmo tumor. Em particular, segundo o Prof. Maarten Vermeer, MD, Chefe do Departamento de Dermatologia do Hospital Universit\u00e1rio de Leiden, Holanda, a integridade gen\u00f3mica \u00e9 afectada por muta\u00e7\u00f5es P53, v\u00e1rias vias de sinaliza\u00e7\u00e3o, tais como as vias de sinaliza\u00e7\u00e3o NF-\u03baB e JAK\/STAT, e a paisagem epigen\u00e9tica \u00e9 afectada por aberra\u00e7\u00f5es gen\u00f3micas. Apesar da diversidade do quadro, as altera\u00e7\u00f5es caracter\u00edsticas da metila\u00e7\u00e3o do ADN e da modifica\u00e7\u00e3o do historial podem ser de valor diagn\u00f3stico e servir potencialmente como marcadores no futuro – com nomes como CMTM2, PROM1 ou GNMT [5,6]. Isto deve-se \u00e0 falta de instrumentos de diagn\u00f3stico fi\u00e1veis para a identifica\u00e7\u00e3o clara de linfomas cut\u00e2neos de c\u00e9lulas T. E essa n\u00e3o \u00e9 a \u00fanica desvantagem da grande varia\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica: Vermeer alerta para a potencial resist\u00eancia a terapias direccionadas atrav\u00e9s da selec\u00e7\u00e3o de subpopula\u00e7\u00f5es de c\u00e9lulas tumorais.<\/p>\n

Mesmo que ainda hoje haja alguma incerteza no diagn\u00f3stico, especialmente no campo do diagn\u00f3stico do sangue, foram feitos importantes progressos desde a era da identifica\u00e7\u00e3o morfol\u00f3gica das c\u00e9lulas tumorais circulantes. A classifica\u00e7\u00e3o correcta de tais c\u00e9lulas malignas circulantes \u00e9 importante na medida em que \u00e9 crucial para a encena\u00e7\u00e3o e, portanto, para o progn\u00f3stico e a terapia. A introdu\u00e7\u00e3o generalizada da citometria de fluxo para encena\u00e7\u00e3o tornou poss\u00edvel a sua normaliza\u00e7\u00e3o e melhoria nos \u00faltimos anos, embora a normaliza\u00e7\u00e3o do procedimento e a identifica\u00e7\u00e3o de marcadores adequados continuem a colocar desafios [7].<\/p>\n

Progn\u00f3stico e terapia em transi\u00e7\u00e3o<\/h2>\n

Existem ainda incertezas quanto aos factores progn\u00f3sticos dos linfomas cut\u00e2neos de c\u00e9lulas T. No entanto, novos marcadores progn\u00f3sticos, tais como a carga total de muta\u00e7\u00e3o e a frequ\u00eancia de clones tumorais <\/em>(TCF) na les\u00e3o, surgiram nos \u00faltimos anos. Um TCF de mais de 25% foi um preditor de progress\u00e3o mais forte do que todos os outros factores de progn\u00f3stico estabelecidos no estudo correspondente [8]. Um pr\u00e9-requisito para a determina\u00e7\u00e3o de TCF \u00e9 a identifica\u00e7\u00e3o do clone da c\u00e9lula T, que pode agora ser realizada por meio de sequencia\u00e7\u00e3o de alto rendimento com sensibilidade significativamente maior do que com a PCR tradicional (reac\u00e7\u00e3o em cadeia da polimerase) <\/em>. No entanto, este m\u00e9todo \u00e9 caro e s\u00f3 \u00e9 utilizado em alguns centros at\u00e9 agora. A fim de finalmente criar clareza no campo dos progn\u00f3sticos, foi lan\u00e7ado em 2015 o estudo<\/em> PROCLIPI (Prospective Cutaneous Lymphoma International Prognostic Index Study)<\/em>, no qual s\u00e3o continuamente recolhidos dados e materiais definidos para um biobank especialmente criado para o efeito. Est\u00e1 planeado um estudo com a dura\u00e7\u00e3o de 10 anos, e 1991 j\u00e1 foram recrutados pacientes de 19 pa\u00edses.<\/p>\n

Para al\u00e9m de investigar factores progn\u00f3sticos, o estudo PROCLIPI tem tamb\u00e9m como objectivo avaliar as terapias actuais. Desde 2017, tr\u00eas novas subst\u00e2ncias foram aprovadas na Uni\u00e3o Europeia para o tratamento de linfomas cut\u00e2neos de c\u00e9lulas T: Brentuximab vedotin, Mogamulizumab e Chlormethine Gel. A primeira est\u00e1 tamb\u00e9m dispon\u00edvel na Su\u00ed\u00e7a. Enquanto o gel de clormetina pode ser utilizado para terapia t\u00f3pica em todas as fases de micose fung\u00f3ide, o anti-corpo conjugado brentuximab vedotina e o anticorpo monoclonal mogamulizumab s\u00e3o utilizados para o tratamento de linfomas cut\u00e2neos recorrentes de c\u00e9lulas T.<\/p>\n

Mesmo com estes desenvolvimentos, o transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais, realizado desde 1980, continua a ser a \u00fanica op\u00e7\u00e3o curativa. Melhorias nos m\u00e9todos de esgotamento das c\u00e9lulas T, regimes menos intensivos e novos conhecimentos sobre a gest\u00e3o da doen\u00e7a enxerto-versus-hospedeiro (GvHD) tamb\u00e9m a tornaram mais toler\u00e1vel. Uma revis\u00e3o publicada em 2019 relatou uma mortalidade de 1 ano de 15% com uma taxa de recorr\u00eancia de 50% [9]. Neste contexto, a Prof. Doutora Julia Med. Scarisbrick do Hospital Universit\u00e1rio de Birmingham, Inglaterra, salientou que o uso precoce de transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais deveria ser cada vez mais avaliado. Finalmente, uma resposta completa a qualquer terapia \u00e9 rara em fases avan\u00e7adas, e os transplantes para doentes com doen\u00e7as residuais n\u00e3o provaram ser eficazes. Por conseguinte, ela pediu uma avalia\u00e7\u00e3o do transplante de c\u00e9lulas estaminais na primeira remiss\u00e3o.<\/p>\n

\nFonte: Symposium SY13 “Linfomas cut\u00e2neos: o que h\u00e1 de novo”, pelo Prof. Dr. med. Maarten Vermeer (Leids Universitair Medisch Centrum), Dr. med. Egle Ramelyte (Hospital Universit\u00e1rio de Zurique) e Prof. Dr. Julia Scarisbrick (University Hospital Birmingham), 15 de Abril de 2021, 10\u00ba Congresso Mundial de Melanoma\/17. EADO Congress, o congresso teve lugar virtualmente.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Ramelyte E, et al.: viroterapia oncol\u00edtica – resposta anti-tumoral mediada: uma perspectiva de c\u00e9lula \u00fanica. C\u00e9lula cancer\u00edgena. 2021; 39(3): 394-406. e4.<\/li>\n
  2. Keane C, et al: LAG3: um novo ponto de controlo imunit\u00e1rio expresso por m\u00faltiplos subconjuntos de linf\u00f3citos em linfoma difuso de grandes c\u00e9lulas B. Blood Adv. 2020; 4(7): 1367-77.<\/li>\n
  3. Wang Z, Cook JR: Express\u00e3o IRTA1 e MNDA no Linfoma da Zona Marginal: Utilidade no Diagn\u00f3stico Diferencial e Implica\u00e7\u00f5es para a Classifica\u00e7\u00e3o. Am J Clin Pathol. 2019; 151(3): 337-343.<\/li>\n
  4. Zhou XA, et al: Genomic Analyses Identify Recurrent Alterations in Immune Evasion Genes in Diffuse Large B-Cell Lymphoma, Leg Type. J Invest Dermatol. 2018; 138(11): 2365-2376.<\/li>\n
  5. Qu K, et al.: Chromatin Accessibility Landscape of Cutaneous T Cell Lymphoma and Dynamic Response to HDAC Inhibitors. C\u00e9lula cancer\u00edgena. 2017; 32(1): 27-41. e4.<\/li>\n
  6. van Doorn R, et al.: Epigenomic Analysis of S\u00e9zary Syndrome Defines Patterns of Aberrant DNA Methylation and Identifies Diagnostic Marcadores. J Invest Dermatol. 2016; 136(9): 1876-1884.<\/li>\n
  7. Scarisbrick JJ, et al: Desenvolvimentos na compreens\u00e3o do envolvimento do sangue e est\u00e1gio na micose fung\u00f3ide\/s\u00edndrome de Sezary. Eur J Cancro. 2018; 101: 278-280.<\/li>\n
  8. de Masson A, et al: Sequenciamento de alto rendimento do receptor da c\u00e9lula T \u03b2 gene identifica micose fungoides agressivos de fase inicial. Sci Transl Med. 2018; 10(440).<\/li>\n
  9. Johnson WT, et al: Transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais hematopoi\u00e9ticas em fase avan\u00e7ada de micose fung\u00f3ide e s\u00edndrome de S\u00e9zary: uma revis\u00e3o concisa. Chin Clin Oncol. 2019; 8(1): 12.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(3): 28-29 (publicado 15.6.21, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Muitas vezes, \u00e9 dada pouca aten\u00e7\u00e3o aos linfomas cut\u00e2neos. E, no entanto, muito aconteceu nos \u00faltimos anos. Assim, est\u00e3o tamb\u00e9m a surgir op\u00e7\u00f5es de tratamento inovadoras para estas doen\u00e7as raras…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":109151,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Linfomas da pele","footnotes":""},"category":[11356,11521,11379,11529,11551],"tags":[19898,12850,19901,19896],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-328436","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-e-venereologia-pt-pt","category-estudos","category-oncologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","tag-cutaneo-pt-pt","tag-linfomas-pt-pt","tag-linfomas-cutaneos","tag-pele","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-30 21:10:35","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":328437,"slug":"que-hay-de-nuevo-3","post_title":"\u00bfQu\u00e9 hay de nuevo?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/que-hay-de-nuevo-3\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/328436","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=328436"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/328436\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/109151"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=328436"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=328436"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=328436"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=328436"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}