{"id":328610,"date":"2021-07-09T01:00:00","date_gmt":"2021-07-08T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novos-pontos-de-ataque-sob-o-microscopio\/"},"modified":"2021-07-09T01:00:00","modified_gmt":"2021-07-08T23:00:00","slug":"novos-pontos-de-ataque-sob-o-microscopio","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novos-pontos-de-ataque-sob-o-microscopio\/","title":{"rendered":"Novos pontos de ataque sob o microsc\u00f3pio"},"content":{"rendered":"

Mesmo na era do VEGF e dos inibidores de pontos de controlo, o progn\u00f3stico para o carcinoma avan\u00e7ado de c\u00e9lulas renais continua pobre. A utiliza\u00e7\u00e3o de terapias espec\u00edficas e abordagens imunoterap\u00eauticas \u00e9 dif\u00edcil devido \u00e0 falta de alvos claros e \u00e0 baixa imunogenicidade. No entanto, existem alguns novos conceitos de tratamento que poder\u00e3o moldar a gest\u00e3o desta doen\u00e7a nos pr\u00f3ximos anos e suscitar ligeiras esperan\u00e7as para o futuro.<\/strong><\/p>\n

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Actualmente, os inibidores de ponto de controlo e VEGF (<\/em>factor de crescimento endotelial vascular<\/em>) est\u00e3o em primeiro plano no tratamento do carcinoma metast\u00e1tico das c\u00e9lulas renais. Assim, combina\u00e7\u00f5es anti-VEGF\/imunoterapia tais como axitinib\/pembrolizumab ou a combina\u00e7\u00e3o de imunoterapia nivolumab\/ipilimumab s\u00e3o normalmente utilizadas na primeira linha. Embora a utiliza\u00e7\u00e3o destas subst\u00e2ncias tenha melhorado o progn\u00f3stico, ainda h\u00e1 margem para melhorias. Com o desenvolvimento de novas abordagens terap\u00eauticas tais como o bloqueio do factor induz\u00edvel de hipoxia 2\u03b1 <\/em>(HIF-2\u03b1), est\u00e3o actualmente a ser dados passos importantes que poderiam j\u00e1 contribuir para uma gest\u00e3o mais bem sucedida num futuro pr\u00f3ximo. Para al\u00e9m da inibi\u00e7\u00e3o da HIF-2\u03b1, o foco \u00e9 a utiliza\u00e7\u00e3o de interleucina-2<\/em> modificada (IL-2) e de conjugados antidrogativos <\/em>bem como sobre conceitos terap\u00eauticos que interv\u00eam no metabolismo das c\u00e9lulas malignas.<\/p>\n

Um olhar para tr\u00e1s<\/h2>\n

A hist\u00f3ria da imunoterapia no carcinoma de c\u00e9lulas renais remonta aos anos 80, quando citocinas como o interferon-\u03b1 e a interleucina-2 foram utilizadas como forma precoce de imunoterapia (Fig. 1) <\/span>. Depois foi silencioso durante muito tempo sobre novas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas at\u00e9 2005, quando o sorafenibe entrou no mercado como o primeiro inibidor VEGF. Com sunitinibe, axitinibe e pazopanibe, seguiram-se rapidamente outros representantes desta classe de medicamentos, que foram complementados por inibidores de mTOR, como o everolimus. Na d\u00e9cada de 2010, a segunda era da imunoterapia para o carcinoma avan\u00e7ado de c\u00e9lulas renais come\u00e7ou finalmente com os inibidores do pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab, de modo que hoje em dia um grande n\u00famero de agentes activos em v\u00e1rias combina\u00e7\u00f5es s\u00e3o aprovados para o seu tratamento. No entanto, a baixa imunogenicidade da maioria dos tumores e a falta de alvos claros levam a dificuldades na utiliza\u00e7\u00e3o de diferentes abordagens imunoterap\u00eauticas e terapias orientadas. Quase n\u00e3o h\u00e1 casos em que a instabilidade por microsat\u00e9lite ou um aumento da carga mutativa tumoral <\/em>(TMB) – ambos marcadores preditivos para abordagens imunoterap\u00eauticas – possam ser detectados. H\u00e1 tamb\u00e9m uma falta de muta\u00e7\u00f5es conhecidas do condutor que s\u00e3o adequadas como alvos terap\u00eauticos. No entanto, alguns ensaios cl\u00ednicos de terapias espec\u00edficas est\u00e3o actualmente em curso, incluindo conjugados de anti-corpos e o protooncogene MET.<\/p>\n

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Terapias orientadas: Conjuntos anticorpos-f\u00e1rmacos e MET protooncogene<\/h2>\n

O protooncogene MET poderia ganhar import\u00e2ncia no futuro, especialmente no tratamento do raro carcinoma de c\u00e9lulas renais papilares. No entanto, a monoterapia com savolitinibe e crizotinibe n\u00e3o foi convincente em estudos anteriores. Actualmente, as prepara\u00e7\u00f5es est\u00e3o a ser testadas em tratamentos combinados.<\/p>\n

Tendo em conta os desenvolvimentos actuais, tamb\u00e9m \u00e9 necess\u00e1rio ter cautela no que diz respeito aos chamados conjugados antif\u00e1rmacos. Estes medicamentos consistem em tr\u00eas componentes: Um anticorpo com elevada especificidade para antig\u00e9nios associados a tumores, um ligante que \u00e9 est\u00e1vel na corrente sangu\u00ednea mas que liberta o medicamento na c\u00e9lula alvo, e o pr\u00f3prio medicamento. Tr\u00eas estudos sobre tais conjugados anti-corpos tiveram de ser interrompidos num passado recente devido \u00e0 falta de efic\u00e1cia. Por outro lado, duas prepara\u00e7\u00f5es que est\u00e3o ainda a ser investigadas em ensaios cl\u00ednicos s\u00e3o BA-3021 e DS-6000a. Este \u00faltimo medicamento tem o princ\u00edpio activo Deruxtecan, que j\u00e1 \u00e9 utilizado com sucesso para o carcinoma da mama.<\/p>\n

HIF-2\u03b1 inibi\u00e7\u00e3o promissora<\/h2>\n

Mais encorajadores e j\u00e1 um pouco mais maduros s\u00e3o os dados sobre o bloqueio do factor induz\u00edvel de hipoxia 2\u03b1<\/em> (HIF-2\u03b1). Isto acumula-se nas pessoas afectadas que t\u00eam uma muta\u00e7\u00e3o do gene supressor do tumor de von Hippel-Lindau<\/em>– e isto afinal \u00e9 90% de todos os doentes que sofrem de carcinoma claro de c\u00e9lulas renais. A superprodu\u00e7\u00e3o de HIF-2\u03b1 cria um sinal enganador que sinaliza escassez de oxig\u00e9nio, levando a um aumento no fornecimento de sangue e a um crescimento mais r\u00e1pido do tumor.<\/p>\n

O mecanismo patog\u00e9nico desencadeado pela HIF-2\u03b1 pode ser interrompido pelo inibidor selectivo de pequenas mol\u00e9culas belzutifan. Isto est\u00e1 actualmente a ser diligentemente investigado em ensaios cl\u00ednicos (Tab. 1) <\/span>. At\u00e9 agora, a subst\u00e2ncia tem-se mostrado prometedora tanto como monoterapia como como parte de tratamentos combinados. Por exemplo, num ensaio da fase I\/II com 55 participantes, foi observada uma redu\u00e7\u00e3o do tamanho do tumor em 64%, e a taxa de resposta objectiva foi de 25%. Deve ter-se em conta que se tratava de uma popula\u00e7\u00e3o de estudo fortemente pr\u00e9-tratada; o n\u00famero m\u00e9dio de pacientes j\u00e1 tinha sido submetido a tr\u00eas linhas de terapia. A dura\u00e7\u00e3o da resposta excedeu seis meses em 71% dos participantes, e 19 dos 55 pacientes continuaram o tratamento ap\u00f3s um ano [1].<\/p>\n

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Em combina\u00e7\u00e3o com o cabozantinibe, foram vistos resultados semelhantes num ensaio recentemente apresentado na fase II [2]. Assim, 88% do total de 41 pacientes pr\u00e9-tratados experimentaram uma redu\u00e7\u00e3o do seu tumor, a taxa de resposta objectiva foi de 22% e a sobrevida mediana sem progress\u00e3o (PFS) foi de 16,8 meses. Ap\u00f3s um ano, 81% dos pacientes ainda estavam vivos. Os ensaios da Fase III est\u00e3o a investigar a utiliza\u00e7\u00e3o do pr\u00f3prio Belzutifan na primeira linha. Aqui, a subst\u00e2ncia activa est\u00e1 a ser testada em combina\u00e7\u00e3o com pembrolizumab e lenvatinibe. Em linhas posteriores de terapia, Belzutifan est\u00e1 actualmente em julgamento como monoterapia contra o everolimus e em combina\u00e7\u00e3o com lenvatinib contra o cabozantinibe. At\u00e9 agora, a anemia desencadeada por Belzutifan, causada por uma redu\u00e7\u00e3o da eritropoietina, parece ser dose-limitante.<\/p>\n

Metabolismo de tumores-alvo<\/h2>\n

Para al\u00e9m da HIF-2\u03b1, o metabolismo das c\u00e9lulas malignas tamb\u00e9m oferece um novo alvo potencial. Assim, a sobreactiva\u00e7\u00e3o do crescimento celular das c\u00e9lulas tumorais leva a um metabolismo anormal da glucose. Este fen\u00f3meno, conhecido como o “efeito Warburg”, leva a uma falta de metabolitos e a um aumento da forma\u00e7\u00e3o de lactato. A fim de assegurar um abastecimento suficiente, as c\u00e9lulas malignas aumentam o seu metabolismo de glutamina. Isto pode ser perturbado pela droga telaglenastat, que est\u00e1 actualmente a ser testada em combina\u00e7\u00e3o com cabozantinibe num ensaio de fase I [3]. At\u00e9 agora, o complexo tem demonstrado uma actividade encorajadora com respostas sustentadas em casos avan\u00e7ados.<\/p>\n

Al\u00e9m disso, o telaglenastat est\u00e1 a ser investigado no ensaio CANTATA de fase II, que est\u00e1 a testar a adi\u00e7\u00e3o do composto ao cabozantinibe na segunda e terceira linhas de terapia. Est\u00e3o inclu\u00eddos 444 pacientes sem tratamento pr\u00e9vio de cabozantinibe, com conclus\u00e3o esperada em 2022. Infelizmente, numa an\u00e1lise publicada em Janeiro de 2021, o ponto final prim\u00e1rio PFS n\u00e3o foi cumprido. No entanto, se o perfil de seguran\u00e7a for bom, o ensaio continuar\u00e1, especialmente para testar o telaglenastat noutras entidades, tais como o cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas.<\/p>\n

Voltar \u00e0s Ra\u00edzes: Interleukin-2<\/h2>\n

A Interleukin-2 (IL-2) est\u00e1 actualmente a experimentar um renascimento como uma potencial op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica no carcinoma das c\u00e9lulas renais. Mesmo nos estudos originais sobre aldesleukin dos anos 80, foi frequentemente demonstrada uma dura\u00e7\u00e3o de resposta impressionantemente longa. Contudo, as taxas de resposta ao tratamento foram baixas e a subst\u00e2ncia provou ser t\u00f3xica. A taxa de mortalidade foi de 4%, devido em particular \u00e0 s\u00edndrome de fuga capilar desencadeada pela IL-2 [4]. V\u00e1rias modifica\u00e7\u00f5es da IL-2 devem agora evitar estes efeitos negativos e aumentar a taxa de resposta. Por exemplo, a liga\u00e7\u00e3o em cadeia \u03b1 pode ser evitada, resultando em menos efeitos secund\u00e1rios e numa maior prolifera\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T effector, enquanto que s\u00e3o produzidas menos c\u00e9lulas T reguladoras.<\/p>\n

Actualmente, est\u00e1 em desenvolvimento um bouquet colorido de candidatos IL-2 de v\u00e1rias empresas (Tab. 2) <\/span>. A Bempegaldesleukin, que est\u00e1 actualmente a ser investigada no estudo da fase III PIVOT-09, tem o maior n\u00famero de dados. Destina-se a ser utilizado em melanoma, carcinoma de c\u00e9lulas renais e cancro da bexiga. Em combina\u00e7\u00e3o com nivolumab, a taxa de resposta em estudos iniciais num ensaio de fase I foi de 71,4% na primeira linha de terapia, enquanto ainda era de 28,6% na segunda linha [5]. Outros exemplos de modifica\u00e7\u00f5es qu\u00edmicas da IL-2 incluem nemvaleukin \u03b1 e SAR444245, que est\u00e3o a ser testados em ensaios de fase II para utiliza\u00e7\u00e3o em tumores s\u00f3lidos.<\/p>\n

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Quintess\u00eancia<\/h2>\n

Embora dados a longo prazo sobre a utiliza\u00e7\u00e3o de inibidores HIF2\u03b1, IL-2, conjugados de anti-corpos e inibidores do metabolismo da glutamina no carcinoma de c\u00e9lulas renais claras ainda estejam por ver e ainda haja alguns obst\u00e1culos a ultrapassar antes de uma utiliza\u00e7\u00e3o cl\u00ednica generalizada, algo est\u00e1 a acontecer no pipeline. Em particular, o bloqueio de HIF2\u03b1 mostrou ser prometedor nos ensaios cl\u00ednicos. No entanto, estes sucessos n\u00e3o podem esconder o facto de ainda faltarem op\u00e7\u00f5es espec\u00edficas, especialmente para os subtipos papilares, crom\u00f3fobos e medulares de acordo com , e \u00e9 necess\u00e1rio identificar alvos adequados.<\/p>\n

\nFonte: Apresenta\u00e7\u00e3o “Novel Targets and Promising New Therapies for Renal Cancer”, Howard Burries, reuni\u00e3o anual da Associa\u00e7\u00e3o Americana para a Investiga\u00e7\u00e3o do Cancro (AACR), 09.-14.04.2021, realiza\u00e7\u00e3o virtual<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Bauer TM: O inibidor oral HIF-2 \u03b1 inibidor MK-6482 em doentes com carcinoma de c\u00e9lulas renais claras avan\u00e7adas (RCC): Acompanhamento actualizado de um estudo fase I\/II2021; Apresenta\u00e7\u00e3o, American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary Cancers Symposium, 11-13.02.2021.<\/li>\n
  2. Choueiri TK: Estudo da fase 2 do factor induz\u00edvel de hipoxia oral 2\u03b1 (HIF-2\u03b1) inibidor MK-6482 em combina\u00e7\u00e3o com cabozantinibe em doentes com carcinoma de c\u00e9lulas renais claras avan\u00e7adas (ccRCC); apresenta\u00e7\u00e3o, American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary Cancers Symposium, 11-13 Fev 2021.<\/li>\n
  3. Meric-Bernstam F, et al.: CB-839, um inibidor da glutaminase, em combina\u00e7\u00e3o com cabozantinibe em doentes com cancro de c\u00e9lulas claras e de c\u00e9lulas renais metast\u00e1ticas papilares (mRCC): Resultados de um estudo da fase I. Journal of Clinical Oncology. 2019; 37(7_suppl): 549.<\/li>\n
  4. Fyfe G, et al: Resultados do tratamento de 255 doentes com carcinoma metast\u00e1tico de c\u00e9lulas renais que receberam terapia com altas doses de interleucina-2 recombinante. J Clin Oncol. 1995; 13(3): 688-696.<\/li>\n
  5. Diab A, et al: Bempegaldesleukin (NKTR-214) mais Nivolumab em Pacientes com Tumores S\u00f3lidos Avan\u00e7ados: Estudo da Fase I da Dose-Escala\u00e7\u00e3o da Seguran\u00e7a, Efic\u00e1cia e Activa\u00e7\u00e3o Imune (PIVOT-02). Descoberta do cancro. 2020; 10(8): 1158-1173.<\/li>\n
  6. Choueiri T: Advanced Kidney Cancer Update – “A Glimpse into the Future” (Um Vislumbre do Futuro). Apresenta\u00e7\u00e3o, SOCIEDADE DA ONCOLOGIA UROL\u00d3GICA (SUO) 21\u00aa REUNI\u00c3O ANUAL; Washington, DC, Dezembro de 2020.<\/li>\n
  7. www.clinicaltrials.gov (\u00faltimo acesso 16.04.2021)<\/li>\n
  8. Mullard A: Restaurando a IL-2 \u00e0 sua gl\u00f3ria de imunoterapia contra o cancro. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20(3): 163-165.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(3): 18-21 (publicado 17.6.21, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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