{"id":328806,"date":"2021-06-07T02:00:00","date_gmt":"2021-06-07T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-futuro-dos-diagnosticos-oncologicos\/"},"modified":"2021-06-07T02:00:00","modified_gmt":"2021-06-07T00:00:00","slug":"o-futuro-dos-diagnosticos-oncologicos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-futuro-dos-diagnosticos-oncologicos\/","title":{"rendered":"O futuro dos diagn\u00f3sticos oncol\u00f3gicos"},"content":{"rendered":"

Com o n\u00famero crescente de op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas personalizadas e imuno-oncol\u00f3gicas, a import\u00e2ncia dos marcadores preditivos est\u00e1 tamb\u00e9m a crescer. At\u00e9 \u00e0 data, o diagn\u00f3stico dos tecidos, incluindo a remo\u00e7\u00e3o invasiva de uma bi\u00f3psia, \u00e9 necess\u00e1rio para determinar isto. Isto poder\u00e1 mudar em breve com a introdu\u00e7\u00e3o da chamada bi\u00f3psia l\u00edquida. No entanto, h\u00e1 ainda alguns obst\u00e1culos a ultrapassar antes da implanta\u00e7\u00e3o em grande escala.<\/strong><\/p>\n

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Nos casos em que a an\u00e1lise gen\u00e9tica requeria a remo\u00e7\u00e3o de tecido tumoral, uma simples amostra de sangue poderia em breve ser suficiente. No \u00e2mbito da an\u00e1lise do \u00e1cido nucleico com base no sangue atrav\u00e9s de biopsia l\u00edquida <\/em>, as c\u00e9lulas tumorais circulantes, o ADN tumoral e o ARN s\u00e3o isolados do sangue venoso e examinados. \u00c9 um m\u00e9todo que s\u00f3 se torna poss\u00edvel atrav\u00e9s da detec\u00e7\u00e3o altamente sens\u00edvel dos \u00e1cidos nucleicos. Se isto puder ser validado para uma utiliza\u00e7\u00e3o generalizada, poderia, entre outras coisas, simplificar significativamente o diagn\u00f3stico das muta\u00e7\u00f5es do condutor e, assim, a escolha da terapia. Embora ainda faltem procedimentos normalizados e dados a longo prazo, a tecnologia tem experimentado um verdadeiro boom nos \u00faltimos anos. Isto reflecte-se num aumento impressionante das contribui\u00e7\u00f5es e publica\u00e7\u00f5es do congresso. Enquanto a pesquisa PubMed por “bi\u00f3psia l\u00edquida” produz um magro 21 artigos publicados em 2013, o n\u00famero para 2020 \u00e9 de 1374 [1]. O novo campo de diagn\u00f3stico tamb\u00e9m parece ser interessante do ponto de vista econ\u00f3mico. Como resultado, surgiu um grande n\u00famero de empresas que se dedicam exclusivamente \u00e0 investiga\u00e7\u00e3o e comercializa\u00e7\u00e3o de biopsias l\u00edquidas <\/em>. O mais famoso destes \u00e9 provavelmente o GRAIL<\/em> inicial, que \u00e9 apoiado por Bill Gates e que se tem dedicado em particular \u00e0 detec\u00e7\u00e3o precoce do cancro atrav\u00e9s da circula\u00e7\u00e3o de \u00e1cidos nucleicos tumorais sem c\u00e9lulas [2].<\/p>\n

ADN tumoral no sangue<\/h2>\n

O pr\u00e9-requisito para a biopsia l\u00edquida <\/em>\u00e9 o isolamento dos componentes tumorais no sangue. Existem duas fontes principais de ADN maligno: c\u00e9lulas tumorais circulantes (CTC) e ADN tumoral livre de c\u00e9lulas (ctDNA). Al\u00e9m disso, a biopsia l\u00edquida <\/em>pode ser utilizada para identificar tumores. <\/em>exosomas e microRNA (miRNA) podem ser detectados (vis\u00e3o geral 1) <\/span>[3]. O procedimento baseia-se em m\u00e9todos altamente sens\u00edveis de detec\u00e7\u00e3o de \u00e1cidos nucleicos, tais como sequencia\u00e7\u00e3o paralela (NGS), PCR e an\u00e1lises unicelulares [3,4].<\/p>\n

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As diferentes abordagens s\u00e3o utilizadas em diferentes \u00e1reas com base nas suas vantagens e desvantagens. Por exemplo, a heterogeneidade do tumor pode ser mapeada atrav\u00e9s da an\u00e1lise do ctDNA, enquanto que \u00e9 mais dif\u00edcil fazer uma declara\u00e7\u00e3o sobre a composi\u00e7\u00e3o do tumor global utilizando c\u00e9lulas tumorais circulantes. Em ambos os casos, poderia ser mostrado um valor progn\u00f3stico do exame para v\u00e1rias malignidades: Quanto mais c\u00e9lulas tumorais circulantes, bem como ADN livre de c\u00e9lulas, forem detectadas, maior ser\u00e1 o risco de recorr\u00eancia e progress\u00e3o. Al\u00e9m disso, o grau do tumor e o est\u00e1gio correlacionam-se com a carga de ctDNA. Mas as possibilidades de diagn\u00f3stico v\u00e3o muito al\u00e9m dessas an\u00e1lises quantitativas. As mudan\u00e7as qualitativas s\u00e3o tamb\u00e9m de import\u00e2ncia progn\u00f3stica e preditiva. Podem n\u00e3o s\u00f3 ser utilizados para identificar alvos terap\u00eauticos e aberra\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas, mas tamb\u00e9m servir como par\u00e2metros de progress\u00e3o que podem ser utilizados para avaliar a resposta terap\u00eautica no futuro. Por exemplo, a persist\u00eancia da express\u00e3o PD-L1 em c\u00e9lulas tumorais circulantes sob bloqueio de ponto de controlo adequado \u00e9 classificada como prognosticalmente desfavor\u00e1vel [5]. Conclus\u00f5es semelhantes aplicam-se \u00e0 terapia com inibidores de tirosina quinase em doentes com cancro do pulm\u00e3o: Em resposta, o n\u00edvel de ctDNA para muta\u00e7\u00f5es do receptor do factor de crescimento epid\u00e9rmico <\/em>(EGFR) cai [6]. Em geral, uma instabilidade por microsat\u00e9lite (MSI) no ctDNA, entre outras coisas, parece indicar uma fase avan\u00e7ada do tumor. Muitas investiga\u00e7\u00f5es neste campo est\u00e3o actualmente em pleno andamento, e com o n\u00famero crescente de alvos terap\u00eauticos e marcadores preditivos, h\u00e1 in\u00fameras outras quest\u00f5es \u00e0 espera de serem testadas quanto \u00e0 adequa\u00e7\u00e3o para a biopsia l\u00edquida <\/em>.<\/p>\n

De exossomas e micro RNA<\/h2>\n

No entanto, n\u00e3o s\u00f3 as c\u00e9lulas tumorais circulantes e o ctDNA s\u00e3o objecto de investiga\u00e7\u00e3o actual, mas tamb\u00e9m outros componentes tumorais que podem ser detectados no sangue: Exosomas e microRNA (miRNA). Estes \u00faltimos s\u00e3o pequenos fragmentos de ARN, n\u00e3o codificantes. Estes est\u00e3o envolvidos na regula\u00e7\u00e3o da prolifera\u00e7\u00e3o, diferencia\u00e7\u00e3o celular e apoptose e, portanto, funcionam como oncogenes ou genes supressores de tumores [7]. Clinicamente, o miRNA \u00e9 particularmente promissor como biomarcador, porque o n\u00edvel de express\u00e3o est\u00e1 correlacionado com mudan\u00e7as malignas. E este \u00e9 frequentemente o caso mesmo antes das altera\u00e7\u00f5es fenot\u00edpicas se tornarem detect\u00e1veis [8]. Al\u00e9m disso, cada malignidade tem uma assinatura caracter\u00edstica do miRNA – uma grande vantagem quando se trata de determinar a origem tecidual de um tumor mal diferenciado. Seja na detec\u00e7\u00e3o precoce ou para clarificar a identidade do tumor, o miRNA ser\u00e1 provavelmente ouvido ainda mais nos pr\u00f3ximos anos.<\/p>\n

Neste contexto, uma an\u00e1lise de exosomas, ou seja, ves\u00edculas extracelulares, \u00e9 tamb\u00e9m interessante. Porque estes cont\u00eam concentra\u00e7\u00f5es elevadas de miRNA. Como presumivelmente todas as c\u00e9lulas, as c\u00e9lulas tumorais tamb\u00e9m secretam as ves\u00edculas de origem endoss\u00f3mica. O seu papel ainda n\u00e3o \u00e9 em grande parte claro, mas est\u00e1 a ser intensamente investigado. Por exemplo, h\u00e1 indica\u00e7\u00f5es de que os exosomas tumorais podem promover a angiog\u00e9nese ou inactivar anticorpos terap\u00eauticos atrav\u00e9s da express\u00e3o de antig\u00e9nios tumorais.<\/p>\n

Quer ctDNA, c\u00e9lulas tumorais circulantes, miRNA ou exossomas – A Bi\u00f3psia L\u00edquida <\/em>vem em considera\u00e7\u00e3o para numerosas \u00e1reas de aplica\u00e7\u00e3o. O m\u00e9todo poderia ser particularmente adequado para a detec\u00e7\u00e3o precoce de tumores, caracteriza\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica e como par\u00e2metro de progress\u00e3o durante a terapia [4]. As vantagens s\u00e3o \u00f3bvias: o diagn\u00f3stico menos invasivo, que tamb\u00e9m \u00e9 poss\u00edvel na aus\u00eancia de tecido tumoral e, para al\u00e9m disso, \u00e9 comparativamente de baixo risco, significa que se pode obter uma imagem din\u00e2mica do perfil gen\u00e9tico do tumor. Por um lado, as recidivas podem ser detectadas precocemente e, por outro lado, o seu perfil molecular frequentemente alterado pode ser decifrado por amostragem de sangue – e atacado em conformidade. Se a biopsia l\u00edquida <\/em>se estabelecer como um m\u00e9todo padr\u00e3o, isto significaria provavelmente outro marco na era do planeamento terap\u00eautico personalizado.<\/p>\n

Desenvolvimento adicional necess\u00e1rio<\/h2>\n

Mesmo que muita investiga\u00e7\u00e3o j\u00e1 tenha sido feita, o processo est\u00e1 ainda na sua inf\u00e2ncia. Por conseguinte, existem ainda grandes incertezas na avalia\u00e7\u00e3o e tamb\u00e9m na implementa\u00e7\u00e3o. A aplicabilidade parece diferir significativamente entre os diferentes tipos e fases do tumor. Por exemplo, o ctDNA s\u00f3 \u00e9 detect\u00e1vel em cerca de 70% das malignidades metast\u00e1ticas. Em muitas entidades tumorais, uma propor\u00e7\u00e3o significativa de doentes quase n\u00e3o tem ctDNA. No caso de tumores cerebrais, a utiliza\u00e7\u00e3o da an\u00e1lise ctDNA \u00e9 question\u00e1vel devido \u00e0 barreira hemato-encef\u00e1lica, uma vez que apenas muito poucos fragmentos de ADN entram mesmo no sangue [3,4]. Com novos aumentos na sensibilidade dos m\u00e9todos de medi\u00e7\u00e3o, estas limita\u00e7\u00f5es podem provavelmente ser combatidas de forma cada vez mais eficiente nos pr\u00f3ximos anos. No entanto, algumas optimiza\u00e7\u00f5es t\u00e9cnicas ainda t\u00eam de ser feitas antes de poderem ser utilizadas na pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria [4].<\/p>\n

A fim de permitir uma aplica\u00e7\u00e3o mais ampla, existe actualmente tamb\u00e9m uma falta de normaliza\u00e7\u00e3o e de gest\u00e3o da qualidade dos m\u00e9todos. Os peritos concordam com isto e exigem, entre outras coisas, a defini\u00e7\u00e3o de valores de corte claros e pain\u00e9is estandardizados. \u00c9 tamb\u00e9m necess\u00e1rio determinar at\u00e9 que ponto os v\u00e1rios marcadores s\u00e3o capazes de representar a heterogeneidade dos tumores. A possibilidade de registar as caracter\u00edsticas moleculares de uma malignidade mais completamente do que, por exemplo, atrav\u00e9s de uma biopsia cl\u00e1ssica, poderia representar outra vantagem decisiva do novo m\u00e9todo. O significado da biopsia l\u00edquida <\/em>na detec\u00e7\u00e3o precoce do cancro, com todos os seus dilemas, continua por ver. Neste contexto, a relev\u00e2ncia de uma descoberta “patol\u00f3gica” deve ser analisada em pormenor, especialmente no que diz respeito ao risco real de doen\u00e7a, antes de se proceder a uma utiliza\u00e7\u00e3o mais ampla de diagn\u00f3sticos [4]. Portanto, h\u00e1 ainda um longo caminho a percorrer antes de ser posto em pr\u00e1tica diariamente, o que certamente continuar\u00e1 a ser excitante nos pr\u00f3ximos anos.<\/p>\n

Fonte: Wallesch M, Wirth M, Wollenberg B: “Bi\u00f3psia l\u00edquida” como figura chave em imuno-oncologia. OTORRINOLARINGOLOGIA. 2020; 68(12): 899-904.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

    \n
  1.   (acedido em 07.03.2021)<\/li>\n
  2. https:\/\/grail.com\/ (acedido em 07.03.2021)<\/li>\n
  3. Nitz P: Biopsia L\u00edquida. Sociedade Alem\u00e3 contra o Cancro; 2018. www.krebsgesellschaft.de\/onko-internetportal\/basis-informationen-krebs\/diagnosemethoden\/liquid-biopsy.html (acedido em 07.03.2021)<\/li>\n
  4. Dahl E: Diagn\u00f3stico: Biopsia L\u00edquida – Estado 2016. Dtsch Arztbl. 2016; 113(4). DOI: 10.3238\/PersOnko\/2016.09.30.01<\/li>\n
  5. Hofman P, et al.: Biopsia l\u00edquida na era da imuno-oncologia: est\u00e1 pronta para utiliza\u00e7\u00e3o em hor\u00e1rio nobre para doentes com cancro? Ann Oncol. 2019; 30(9): 1448-1459.<\/li>\n
  6. Thress KS, et al: A muta\u00e7\u00e3o adquirida EGFR C797S medeia a resist\u00eancia ao AZD9291 no cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas que alberga o EGFR T790M. Nat Med. 2015; 21(6): 560-562.<\/li>\n
  7. Iorio MV, Croce CM: Desregula\u00e7\u00e3o do MicroRNA no cancro: diagn\u00f3stico, monitoriza\u00e7\u00e3o e terap\u00eautica. Uma an\u00e1lise abrangente . EMBO Mol Med. 2017; 9(6): 852.<\/li>\n
  8. du Rieu MC, et al: MicroRNA-21 \u00e9 induzido precocemente em les\u00f5es precursoras do adenocarcinoma ductal pancre\u00e1tico. Clin Chem. 2010; 56(4): 603-612.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2021; 9(2): 42-43<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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