{"id":329062,"date":"2021-05-14T14:00:00","date_gmt":"2021-05-14T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/primeira-substancia-visada-para-mutacao-kras-e-imunoterapia-bi-especifica\/"},"modified":"2021-05-14T14:00:00","modified_gmt":"2021-05-14T12:00:00","slug":"primeira-substancia-visada-para-mutacao-kras-e-imunoterapia-bi-especifica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/primeira-substancia-visada-para-mutacao-kras-e-imunoterapia-bi-especifica\/","title":{"rendered":"Primeira subst\u00e2ncia visada para muta\u00e7\u00e3o KRAS e imunoterapia bi-espec\u00edfica"},"content":{"rendered":"

Embora as terapias direccionadas para o cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas (NSCLC) tenham vindo a aumentar h\u00e1 anos, tal op\u00e7\u00e3o para os tumores com muta\u00e7\u00f5es KRAS<\/em>ainda est\u00e1 em falta. O pequeno inibidor de mol\u00e9culas Sotorasib, que visa o KRASG12C, poder\u00e1 em breve colmatar esta lacuna. H\u00e1 tamb\u00e9m algo a acontecer na calha para o cancro do pulm\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas (SCLC). Aqui, o foco est\u00e1 na imunoterapia com os chamados “engagers de c\u00e9lulas T bisespec\u00edficas”<\/em> (BiTEs), entre outras coisas.<\/strong><\/p>\n

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Mais de 10% de todos os casos de cancro e uns bons 20% de todas as mortes associadas \u00e0 malignidade s\u00e3o devidas ao cancro do pulm\u00e3o. Ou, para o dizer de forma mais viva: a cada 18 segundos, uma pessoa morre desta doen\u00e7a em todo o mundo, 1.200 delas todos os dias na Europa. Mesmo que alguns sucessos terap\u00eauticos tenham sido alcan\u00e7ados nos \u00faltimos anos, ainda h\u00e1 muito espa\u00e7o para a inova\u00e7\u00e3o. N\u00e3o s\u00f3 h\u00e1 uma grande necessidade de novas abordagens diagn\u00f3sticas e terap\u00eauticas, como tamb\u00e9m a sua implementa\u00e7\u00e3o na pr\u00e1tica necessita urgentemente de melhorias.<\/p>\n

KRAS<\/em> como um alvo terap\u00eautico<\/h2>\n

As altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas s\u00e3o generalizadas no cancro do pulm\u00e3o (Fig. 1) <\/span>. Em todos os subtipos, a prote\u00edna G KRAS<\/em> representa a mol\u00e9cula mais frequentemente mutante e potencialmente atac\u00e1vel. Por exemplo, cerca de 27% de todos os adenocarcinomas do pulm\u00e3o t\u00eam uma muta\u00e7\u00e3o do gene KRAS<\/em>. No entanto, enquanto outras muta\u00e7\u00f5es, tais como as dos genes<\/em> EGFR<\/em> e ALK<\/em>, j\u00e1 est\u00e3o a ser alvo terap\u00eautico, o KRAS<\/em> tem sido considerado desde h\u00e1 muito um “alvo n\u00e3o combat\u00edvel”. Em particular, o pequeno tamanho, a superf\u00edcie lisa e a aus\u00eancia de bolsas de liga\u00e7\u00e3o adequadas tornam dif\u00edcil o ataque selectivo.<\/p>\n

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Com o desenvolvimento do pequeno inibidor de mol\u00e9culas Sotorasib, foi conseguido pela primeira vez um bloqueio clinicamente aplic\u00e1vel das prote\u00ednas KRAS<\/em> modificadas por G12C<\/em>. Cerca de 50% dos NSCLC com muta\u00e7\u00e3o KRAS<\/em> transportam este subtipo da muta\u00e7\u00e3o. O novo composto liga-se selectiva e irreversivelmente ao alvo anteriormente pensado imposs\u00edvel e iniciou assim, em certa medida, uma mudan\u00e7a de paradigma na terapia orientada – n\u00e3o apenas no cancro do pulm\u00e3o. Desde que a primeira dose foi administrada em 2018, j\u00e1 foram publicados alguns resultados promissores de ensaios cl\u00ednicos. Por exemplo, no ensaio da fase II CodeBreaK 100, que incluiu 126 pacientes com pelo menos uma terapia pr\u00e9via, o controlo da doen\u00e7a foi visto em mais de 80% dos casos em que a monoterapia foi administrada com soterasib, e tr\u00eas pacientes tiveram mesmo uma resposta completa. Em 43 pacientes, o volume do tumor diminuiu em pelo menos 30%. A resposta mediana durou dez meses e foi detect\u00e1vel ap\u00f3s 1,4 meses. Na altura do corte dos dados, 43% dos inquiridos ainda estavam em tratamento com soterasib. A sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mediana (PFS) tamb\u00e9m foi convincente na an\u00e1lise dos dados. Foram 6,8 meses sob tratamento Sotorasib.<\/p>\n

Em compara\u00e7\u00e3o com as op\u00e7\u00f5es anteriores na terapia de segunda linha para esta popula\u00e7\u00e3o de pacientes, a nova subst\u00e2ncia representa uma alternativa significativamente melhor com base nos dados actuais. Sob os actuais regimes de tratamento, a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o ap\u00f3s falha da terapia de primeira linha \u00e9 de cerca de 4,5 meses, com taxas de resposta de um m\u00e1ximo de 20% para a segunda linha de terapia. N\u00e3o s\u00f3 na \u00e1rea da efic\u00e1cia o sororasib tem sido capaz de levantar alguma esperan\u00e7a at\u00e9 agora, mas tamb\u00e9m na seguran\u00e7a e toler\u00e2ncia. As reac\u00e7\u00f5es adversas relatadas foram geralmente leves e n\u00e3o se registaram mortes devido \u00e0 medica\u00e7\u00e3o. Apenas 7,1% dos pacientes tiveram de interromper o tratamento devido aos efeitos secund\u00e1rios. Aqui, o foco principal foi a diarreia e as n\u00e1useas. Al\u00e9m disso, em alguns casos houve aumentos de enzimas hep\u00e1ticas e fadiga.<\/p>\n

Est\u00e3o actualmente em curso numerosos ensaios cl\u00ednicos para a aplica\u00e7\u00e3o do novo agente, tanto nas linhas avan\u00e7adas de terapia como na primeira linha (Tab. 1)<\/span>. At\u00e9 agora, o soterasib \u00e9 o inibidor KRASG12C<\/em> mais estudado. Esperam-se novos dados j\u00e1 este ano, em particular do ensaio CodeBreaK 101 fase Ib para utiliza\u00e7\u00e3o como terapia de combina\u00e7\u00e3o de primeira linha em NSCLC e cancro colorrectal. Um pedido de aprova\u00e7\u00e3o para tratamento de segunda linha de NSCLC avan\u00e7ado com muta\u00e7\u00e3o KRASG12C<\/em> j\u00e1 foi submetido \u00e0 Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos (EMA).<\/p>\n

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Esperan\u00e7a silenciosa tamb\u00e9m para a pequena c\u00e9lula<\/h2>\n

Tal como na aus\u00eancia de muta\u00e7\u00f5es de carga no NSCLC, os medicamentos oncol\u00f3gicos alvo n\u00e3o desempenham actualmente um papel no cancro do pulm\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas (SCLC). Este tipo de cancro do pulm\u00e3o \u00e9 respons\u00e1vel por cerca de 13% de todos os casos e ainda tem um progn\u00f3stico desfavor\u00e1vel. Durante mais de quarenta anos, a quimioterapia tem sido o foco do tratamento; as abordagens imunoterap\u00eauticas n\u00e3o t\u00eam sido convincentes at\u00e9 agora. No entanto, isto poder\u00e1 mudar em breve com o desenvolvimento de anticorpos bi-espec\u00edficos, os chamados “bi-specific T-cell engagers”<\/em> (BiTEs).<\/p>\n

A imunoterapia usando BiTEs baseia-se na activa\u00e7\u00e3o do potencial citot\u00f3xico das pr\u00f3prias c\u00e9lulas T do organismo. Para este fim, os engenhadores de c\u00e9lulas T<\/em> t\u00eam dois dom\u00ednios de anticorpos vari\u00e1veis: um \u00e9 dirigido contra um antig\u00e9nio tumoral e difere dependendo da entidade, o outro liga o CD3 na superf\u00edcie das c\u00e9lulas T citot\u00f3xicas. At\u00e9 agora, mais de 3000 pacientes j\u00e1 foram tratados com esta tecnologia. Isto est\u00e1 a ser investigado a toda a velocidade no campo das doen\u00e7as hematol\u00f3gicas e malignas s\u00f3lidas. Actualmente, o foco de interesse \u00e9 a utiliza\u00e7\u00e3o no carcinoma da pr\u00f3stata, carcinoma do pulm\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas, mieloma m\u00faltiplo e carcinoma g\u00e1strico. V\u00e1rios tratamentos combinados e sequenciais est\u00e3o tamb\u00e9m a ser testados para prevenir uma potencial resist\u00eancia. Actualmente, apenas uma terapia BiTE \u00e9 aprovada a n\u00edvel mundial e na Su\u00ed\u00e7a para o tratamento da leucemia linfobl\u00e1stica aguda: Blinatumomab (Blincyto\u00ae).<\/p>\n

No carcinoma pulmonar de pequenas c\u00e9lulas, o dom\u00ednio vari\u00e1vel de BiTEs chamado AMG 757 visa a mol\u00e9cula de superf\u00edcie DLL3, que \u00e9 upregulada em c\u00e9lulas malignas. Os ensaios da Fase I est\u00e3o actualmente em curso. Os dados iniciais mostram uma taxa de controlo de doen\u00e7as de 37% ap\u00f3s um seguimento de onze meses. Dados a mais longo prazo continuam por ver, mas poder\u00e1 haver aqui algum movimento num futuro pr\u00f3ximo numa \u00e1rea que tem estado sossegada h\u00e1 muito tempo.<\/p>\n

Verifica\u00e7\u00e3o do mundo real: padr\u00f5es desiguais, disponibilidade n\u00e3o garantida<\/h2>\n

Por mais inovadoras, avan\u00e7adas e eficazes que as novas terapias possam ser, \u00e9 muitas vezes dif\u00edcil implement\u00e1-las na pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria. Com abordagens terap\u00eauticas mais complexas, uma multiplicidade de ensaios cl\u00ednicos e diversos biomarcadores, as exig\u00eancias sobre a gest\u00e3o de doentes com cancro do pulm\u00e3o est\u00e3o a aumentar. A doen\u00e7a, que ainda \u00e9 tratada em muitos lugares sem testes gen\u00e9ticos mais precisos, est\u00e1 cada vez mais a assumir diferentes rostos atrav\u00e9s da identifica\u00e7\u00e3o de cada vez mais alvos que podem ser utilizados em terapia. Devido \u00e0 percep\u00e7\u00e3o do cancro do pulm\u00e3o como um padr\u00e3o de doen\u00e7a histol\u00f3gico, geneticamente e fenot\u00edpico heterog\u00e9neo, novas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas est\u00e3o a emergir a um ritmo acelerado. \u00c9 frequentemente dif\u00edcil integr\u00e1-los na rotina cl\u00ednica, explica a Dra. Anne-Marie Baird, presidente da organiza\u00e7\u00e3o de doentes Lung Cancer Europe<\/em> (LUCE). A medicina personalizada ainda n\u00e3o corresponde \u00e0 realidade em grandes partes da Europa. Assim, os desenvolvimentos positivos no campo das subst\u00e2ncias dispon\u00edveis hoje em dia infelizmente n\u00e3o servem todos os afectados de longe. De acordo com isto, 31-50% dos doentes na Europa n\u00e3o sabem se tiveram testes de biomarcadores. Segundo Baird, existem diferen\u00e7as regionais significativas n\u00e3o s\u00f3 na \u00e1rea do diagn\u00f3stico padr\u00e3o, mas tamb\u00e9m na disponibilidade de medicamentos eficazes.<\/p>\n

As r\u00e1pidas mudan\u00e7as no panorama terap\u00eautico do cancro do pulm\u00e3o levam \u00e0 desigualdade na gest\u00e3o e levantam muitas quest\u00f5es sobre o procedimento ideal na pr\u00e1tica cl\u00ednica. Muitas vezes n\u00e3o \u00e9 claro quem deve ser testado para qu\u00ea e quando. Al\u00e9m disso, escolher a droga certa e a melhor sequ\u00eancia pode ser hoje em dia um grande desafio. Al\u00e9m de expandir o acesso ao diagn\u00f3stico e \u00e0 terapia, Baird cita como objectivos para os pr\u00f3ximos anos a investiga\u00e7\u00e3o sobre marcadores preditivos robustos e o desenvolvimento de directrizes claras relativamente aos testes gen\u00e9ticos. Se estes puderem ser implementados, os doentes com cancro do pulm\u00e3o poder\u00e3o em breve beneficiar de terapias ainda mais potentes – idealmente independentemente do local onde vivem. \u00c9 bem poss\u00edvel que o soterasib e o BiTEs tamb\u00e9m desempenhem um papel neste contexto.<\/p>\n

Amgen Europa<\/em><\/p>\n

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Fonte:<\/p>\n

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  1. Media briefing “Transforming targeted lung cancer care”, 01.02.2021, Amgen Europe Corporate Affairs<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2021; 9(2): 30-31<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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