{"id":329182,"date":"2021-04-27T02:00:00","date_gmt":"2021-04-27T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/efeitos-secundarios-neurologicos-associados-ao-inibidor-do-ponto-de-controlo-imunitario\/"},"modified":"2023-01-12T14:03:05","modified_gmt":"2023-01-12T13:03:05","slug":"efeitos-secundarios-neurologicos-associados-ao-inibidor-do-ponto-de-controlo-imunitario","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/efeitos-secundarios-neurologicos-associados-ao-inibidor-do-ponto-de-controlo-imunitario\/","title":{"rendered":"Efeitos secund\u00e1rios neurol\u00f3gicos associados ao inibidor do ponto de controlo imunit\u00e1rio"},"content":{"rendered":"\n

Os inibidores de pontos de controlo imunit\u00e1rios est\u00e3o a encontrar uma utiliza\u00e7\u00e3o cada vez mais generalizada em oncologia, com alguns sucessos inovadores. No entanto, a activa\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio tamb\u00e9m desencadeia uma vasta gama de efeitos secund\u00e1rios. Tamb\u00e9m s\u00e3o observados efeitos secund\u00e1rios neurol\u00f3gicos – raros, mas depois potencialmente graves. Ent\u00e3o \u00e9 necess\u00e1ria uma boa gest\u00e3o.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Na terapia oncol\u00f3gica, os chamados inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio (ICI) t\u00eam sido cada vez mais utilizados nos \u00faltimos anos e levaram a um avan\u00e7o na terapia de v\u00e1rias malignidades, por vezes com remiss\u00f5es duradouras ou permanentes. As indica\u00e7\u00f5es est\u00e3o constantemente a ser expandidas e novas subst\u00e2ncias est\u00e3o a ser aprovadas, de modo que os ICI est\u00e3o a ser utilizados na terapia de um n\u00famero crescente de tipos de tumores (Quadro 1)<\/span>.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Os ICI s\u00e3o anticorpos espec\u00edficos dirigidos contra pontos de controlo imunit\u00e1rio. Exemplos de tais mol\u00e9culas de ponto de controlo s\u00e3o a morte celular programada 1 receptor (PD-1), PD-1 ligando (PD-L1) ou antig\u00e9nio de linf\u00f3citos T citot\u00f3xico 4 (CTLA-4) [1].<\/p>\n\n

Em condi\u00e7\u00f5es fisiol\u00f3gicas, os pontos de controlo imunit\u00e1rio na matura\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T e B ocupam uma posi\u00e7\u00e3o chave para a auto-toler\u00e2ncia e modula\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio. Assim, o CTLA-4 tem principalmente uma fun\u00e7\u00e3o inibit\u00f3ria no priming de c\u00e9lulas T, enquanto o PD-1 e o PD-L1 como receptor\/ligando desempenham um papel inibit\u00f3rio na fase effector, ou seja, no ataque da c\u00e9lula T com um receptor de c\u00e9lulas T j\u00e1 espec\u00edfico sobre a c\u00e9lula tumoral [2]. As c\u00e9lulas tumorais utilizam estas mol\u00e9culas de ponto de controlo para a invas\u00e3o imunit\u00e1ria, activando-as para inibir o pr\u00f3prio sistema imunit\u00e1rio do organismo que \u00e9 dirigido contra elas. Por exemplo, muitas c\u00e9lulas tumorais expressam PD-L1 e podem utilizar este mecanismo para inibir c\u00e9lulas T espec\u00edficas dirigidas contra as c\u00e9lulas tumorais, ligando-se ao seu receptor PD-1 e escapando \u00e0 destrui\u00e7\u00e3o pelo pr\u00f3prio sistema imunit\u00e1rio do organismo. Esta evas\u00e3o imunit\u00e1ria deve ser evitada bloqueando os receptores acima mencionados com ICI, promovendo assim a resposta imunit\u00e1ria anti-tumoral.<\/p>\n\n

Est\u00e1 actualmente a ser realizada investiga\u00e7\u00e3o sobre combina\u00e7\u00f5es de quimioterapia convencional, inibidores da tirosina quinase, radioterapia e ICI, bem como sobre outros pontos de controlo como alvos ou sobre a combina\u00e7\u00e3o de diferentes ICIs. Os estudos mostraram evid\u00eancias de um efeito sin\u00e9rgico da radioterapia local seguida da administra\u00e7\u00e3o sist\u00e9mica do ICI. Assume-se que o tecido tumoral desintegrado pela radioterapia com antig\u00e9nios libertados e neoantig\u00e9nios espec\u00edficos do tumor promove o priming das c\u00e9lulas T e pode, assim, causar uma resposta mais forte antitumoral sistemicamente [2].<\/p>\n\n

Contudo, devido \u00e0 activa\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio mediada pela ICI, n\u00e3o \u00e9 surpreendente que uma vasta gama de fen\u00f3menos auto-imunes (evento adverso relacionado com a imunidade; irAE) possa ser desencadeada ou que doen\u00e7as auto-imunes e paraneopl\u00e1sicas existentes possam ser desencadeadas como efeitos secund\u00e1rios. Dependendo do ponto de controlo inibido, os irAE foram observados em 70-90%, a maioria dos quais de gravidade ligeira (grau 1 ou 2 de acordo com CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)) [1]. Os \u00f3rg\u00e3os mais frequentemente afectados pelo irAE s\u00e3o o intestino, a pele, os pulm\u00f5es, o f\u00edgado e os \u00f3rg\u00e3os end\u00f3crinos. O irAE neurol\u00f3gico (nirAE), por outro lado, que pode afectar o sistema nervoso central e perif\u00e9rico, a placa terminal neuromuscular e a musculatura, s\u00e3o raros [3]. Devido \u00e0 crescente utiliza\u00e7\u00e3o de ICIs, o conhecimento sobre o nirAE est\u00e1 continuamente a aumentar, embora a maior parte das provas at\u00e9 agora geradas principalmente atrav\u00e9s de relat\u00f3rios de casos, s\u00e9ries de casos retrospectivos e meta-an\u00e1lises; faltam at\u00e9 agora grandes estudos prospectivos de efeitos secund\u00e1rios. Por conseguinte, as frequ\u00eancias relatadas do nirAE diferem muito. Observaram-se nirAEs de grau 1-2 em 6-12%, nirAEs de grau 3-4 graves em 0,1-1% dos doentes tratados [4]. A doen\u00e7a auto-imune pr\u00e9-existente n\u00e3o parece comportar um risco significativamente maior de desenvolvimento de novos irAEs com terapia ICI [5]. Contudo, isto \u00e9 controverso, devido aos dados ainda muito limitados dispon\u00edveis. Os irAEs sob terapia ICI ocorrem em m\u00e9dia nas primeiras 12 semanas ap\u00f3s o in\u00edcio da terapia ICI [6]. Em casos individuais, contudo, a dura\u00e7\u00e3o pode variar muito, desde alguns dias ap\u00f3s a primeira administra\u00e7\u00e3o ICI at\u00e9 mais de um ano ap\u00f3s o in\u00edcio da terapia ou mesmo depois de a administra\u00e7\u00e3o ICI ter terminado.<\/p>\n\n

Evidentemente, outros diagn\u00f3sticos diferenciais neurol\u00f3gicos devem ser descartados por meios de diagn\u00f3stico apropriados. Eventuais nirAEs devem ser detectadas e tratadas precocemente, pois s\u00e3o raras mas por vezes associadas a uma morbilidade e mortalidade elevadas [7,8].<\/p>\n\n

Uma vis\u00e3o geral das nirAEs actualmente conhecidas ser\u00e1 dada aqui. As doen\u00e7as associadas ao ICI imitam parcialmente quadros cl\u00ednicos neurol\u00f3gicos bem conhecidos, mas ocorrem em combina\u00e7\u00f5es pouco usuais ou representam um novo tipo de fen\u00f3meno. No entanto, a gravidade, a gest\u00e3o terap\u00eautica e o curso diferem consideravelmente dos quadros cl\u00ednicos neurol\u00f3gicos cl\u00e1ssicos.<\/p>\n\n

Sistema nervoso perif\u00e9rico<\/h2>\n\n

A maioria dos nirAEs afecta o sistema nervoso perif\u00e9rico [9]. Foram observadas polineuropatias em cerca de 3% dos doentes tratados com ICI. As neuropatias associadas ao ICI podem ser axonais e desmielinizantes e ter diferentes padr\u00f5es de distribui\u00e7\u00e3o, incluindo mononeuropatia, mononeurite multiplex, polineuropatia sim\u00e9trica, neuropatia de pequenas fibras, neuropatia auton\u00f3mica, amiotr\u00f3fia nevr\u00e1lgica, meningoradiculite e envolvimento do nervo craniano [10,11]. Polineuropatias perif\u00e9ricas vascul\u00edticas e multiplex mononeurite p-ANCA-positiva tamb\u00e9m foram descritas (Fig. 1) <\/span>[12,13]. Dependendo da gravidade, deve ser considerada a pausa da ICI, a administra\u00e7\u00e3o de ester\u00f3ides e\/ou a separa\u00e7\u00e3o do plasma (para remover anticorpos ainda eficazes do ponto de vista terap\u00eautico). No entanto, muitas vezes existem apenas sintomas ligeiros, pelo que a terapia ICI pode ser continuada, dependendo do contexto geral [9,10]. A resposta das neuropatias associadas ao ICI aos ester\u00f3ides \u00e9 boa.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

O paradigma \u00e9 uma polineuropatia inflamat\u00f3ria desmielinizante aguda (AIDP), na qual o quadro cl\u00e1ssico de uma dissocia\u00e7\u00e3o cialbuminosa com elevada prote\u00edna e baixa contagem de c\u00e9lulas \u00e9 menos evidente no LCR, mas uma ligeira pleocitose (at\u00e9 15 c\u00e9lulas\/\u03bcl) \u00e9 caracter\u00edstica, para al\u00e9m do aumento da prote\u00edna [9]. Um curso cr\u00f3nico (CIDP) \u00e9 raro. No caso da AIDP (s\u00edndrome tipo Guillain-Barr\u00e9), a administra\u00e7\u00e3o de ICI deve ser parada permanentemente e a administra\u00e7\u00e3o de ester\u00f3ides de alta dose em combina\u00e7\u00e3o com imunoglobulinas intravenosas (IVIG) ou plasmaf\u00e9rese deve ser iniciada, tendo em conta a potencial amea\u00e7a \u00e0 vida [14].<\/p>\n\n

A miosite dolorosa com paresia truncal como principal sintoma tamb\u00e9m tem sido descrita, especialmente nas terapias anti-PD-1 [15]. Por vezes ocorrem isoladamente, mas frequentemente em combina\u00e7\u00e3o com a s\u00edndrome miast\u00e9nica ou uma condi\u00e7\u00e3o semelhante \u00e0 AIDP. A miocardite concomitante \u00e9 comum e deve ser sempre considerada por ter uma mortalidade elevada (cerca de 1\/3 dos casos) [16]. Tanto a dermatomiosite como a polimiosite e a miosite necrosante aguda com um fen\u00f3tipo histopatol\u00f3gico caracter\u00edstico s\u00e3o conhecidas [9]. At\u00e9 agora n\u00e3o foram detectados anticorpos paraneopl\u00e1sicos ou auto-imunes espec\u00edficos. Na maioria dos casos, a melhoria dos sintomas ocorreu ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o da administra\u00e7\u00e3o e imunossupress\u00e3o do ICI.<\/p>\n\n

Myasthenia gravis, em 60% com anticorpos anti-AChR positivos, foi diagnosticada em aproximadamente 0,1-0,2% dos doentes em terapia ICI [17]. A maioria das regi\u00f5es oculares e bulbar foram afectadas, seguidas pelas extremidades proximais. Numa grande propor\u00e7\u00e3o, a creatina cinase (CK) foi elevada como sinal de concomit\u00e2ncia (cardio)myositis [15]. O curso era frequentemente severo com elevada mortalidade. Assim, recomenda-se a cessa\u00e7\u00e3o permanente da ICI e da terapia imunossupressora. Em contraste com a miastenia gravis cl\u00e1ssica, o uso precoce (bem monitorizado) de ester\u00f3ides de alta dose \u00e9 tamb\u00e9m recomendado aqui devido \u00e0 boa resposta [14]. Como os ester\u00f3ides podem levar a um agravamento tempor\u00e1rio da fraqueza muscular com o risco de insufici\u00eancia respirat\u00f3ria, deve ser considerada a administra\u00e7\u00e3o de IVIG ou a realiza\u00e7\u00e3o de plasmaferese antes dos ester\u00f3ides [3]. A resposta \u00e0 terapia sintom\u00e1tica com, por exemplo, piridostigmina, varia.<\/p>\n\n

Sistema nervoso central<\/h2>\n\n

A encefalite associada foi observada em 0,1-0,2% dos doentes tratados com ICI. Foram frequentemente encontrados anticorpos paraneopl\u00e1sicos tais como anti-Ma-2, anti-Hu, anti-CASPR2 ou anticorpos receptores anti-NMDA [18,19]. Os achados patol\u00f3gicos do LCR com pleocitose linfoc\u00edtica s\u00e3o t\u00edpicos, os achados da resson\u00e2ncia magn\u00e9tica variam desde hiperintensidades n\u00e3o not\u00e1veis a T2 at\u00e9 casos isolados com absor\u00e7\u00e3o de contraste regional no neurocr\u00e2nio [20]. O curso \u00e9 normalmente favor\u00e1vel quando a administra\u00e7\u00e3o do ICI \u00e9 interrompida e s\u00e3o utilizados ester\u00f3ides, embora tenham sido relatados cursos fatais [21,22].<\/p>\n\n

As perturba\u00e7\u00f5es endocrinol\u00f3gicas s\u00e3o diagnosticadas em 4,9-17% no contexto de hipofisite, especialmente durante a terapia com o anticorpo anti-CTLA-4 ipililumab numa dose superior a 3 mg\/kg. Em doses mais baixas, a incid\u00eancia \u00e9 significativamente menor [23]. Como a reac\u00e7\u00e3o imunit\u00e1ria danifica rapidamente a pituit\u00e1ria de forma irrevers\u00edvel, a substitui\u00e7\u00e3o hormonal a longo prazo \u00e9 geralmente necess\u00e1ria. Assim, a recomenda\u00e7\u00e3o terap\u00eautica actual \u00e9 substituir as hormonas correspondentes, transmitir o ICI e administrar ester\u00f3ides apenas em casos individuais, uma vez que isto raramente leva a uma melhoria relevante [24].<\/p>\n\n

Especialmente sob inibi\u00e7\u00e3o do CTLA-4, foi observada meningite ass\u00e9ptica em 0,1-0,2% dos pacientes. Para al\u00e9m do aumento da contagem de c\u00e9lulas, foi frequentemente encontrado um aumento de prote\u00ednas no LCR, na aus\u00eancia de detec\u00e7\u00e3o de patog\u00e9nicos. Com a terapia com ester\u00f3ides e a descontinua\u00e7\u00e3o da administra\u00e7\u00e3o de ICI, os sintomas regridem normalmente [3].<\/p>\n\n

As exacerba\u00e7\u00f5es associadas ao ICI de doen\u00e7as inflamat\u00f3rias pr\u00e9-existentes do SNC como a esclerose m\u00faltipla foram descritas em casos individuais, tal como o desenvolvimento de novo da esclerose m\u00faltipla. No entanto, a terapia pode ser executada sob estreita monitoriza\u00e7\u00e3o neurol\u00f3gica em esclerose m\u00faltipla [25,26]. Aquaporin-4, neuromielite \u00f3ptica mediada por anticorpos e mielite transversa seronegativa tamb\u00e9m foram relatados. Foram tamb\u00e9m descritos casos individuais de s\u00edndrome de ca\u00e7a \u00e0 tolosa-associada ao ICI, neurosarcoidose, s\u00edndromes do tipo PRES ou vasculite do SNC [27,28].<\/p>\n\n

Resumo da recomenda\u00e7\u00e3o terap\u00eautica<\/h2>\n\n

Devido \u00e0 falta de dados prospectivos, as recomenda\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas baseiam-se na experi\u00eancia de peritos e em relat\u00f3rios de casos. Como regra geral, a terapia ICI deve ser imediatamente interrompida em casos de irAE grave. Para o irAE mais suave (grau 1-2), a administra\u00e7\u00e3o do ICI pode muitas vezes ser retomada. Estas s\u00e3o sobretudo decis\u00f5es caso a caso, pesando a gravidade do nirAE e o risco de progress\u00e3o de tumores se o ICI for interrompido. No irAE n\u00e3o neurol\u00f3gico, para o qual h\u00e1 mais dados dispon\u00edveis devido \u00e0 maior frequ\u00eancia, a resposta aos ester\u00f3ides \u00e9 normalmente boa. Isto tamb\u00e9m se aplica \u00e0 nirAE. O grau de utilidade de uma combina\u00e7\u00e3o com imunoglobulinas e\/ou separa\u00e7\u00e3o de plasma depende da gravidade do nirAE e do tipo de ICI (por exemplo, monoterapia versus terapia combinada). Notavelmente, os AIDP associados ao ICI respondem frequentemente bem aos ester\u00f3ides, em contraste com a cl\u00e1ssica s\u00edndrome de Guillain-Barr\u00e9. Devido \u00e0 longa semi-vida ICI de 2-4 semanas, dependendo da prepara\u00e7\u00e3o, recomenda-se administrar prednisolona a 0,5-2 mg\/kgKG, dependendo da gravidade do nirAE, durante 2-4 semanas e depois afinar lentamente a dose de ester\u00f3ides. As recorr\u00eancias do irAE na redu\u00e7\u00e3o de ester\u00f3ides s\u00e3o comuns, pelo que estas s\u00f3 devem ser reduzidas lentamente ao longo de algumas semanas [24]. Se os sintomas n\u00e3o forem sens\u00edveis aos ester\u00f3ides, podem ser utilizadas imunoglobulinas intravenosas (IVIG) ou plasmaf\u00e9rese [3]. S\u00e3o necess\u00e1rios estudos prospectivos para optimizar os regimes de tratamento e para seleccionar pacientes para diferentes op\u00e7\u00f5es de tratamento (monoterapia versus terapia combinada). Uma contribui\u00e7\u00e3o essencial para a seguran\u00e7a terap\u00eautica destes pacientes frequentemente muito complexos e multim\u00f3rbidos \u00e9 a coopera\u00e7\u00e3o interdisciplinar de neurologistas e oncologistas. As pessoas de contacto concretas devem ser definidas aqui.<\/p>\n\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n\n
    \n
  • nirAEs como complica\u00e7\u00f5es raras mas potencialmente graves da terapia ICI.<\/li>\n\n\n\n
  • Qualquer tipo de doen\u00e7a auto-imune poss\u00edvel como nirAE, afectando mais frequentemente o sistema nervoso perif\u00e9rico.<\/li>\n\n\n\n
  • Dependendo da gravidade, descontinua\u00e7\u00e3o terap\u00eautica do ICI e\/ou ester\u00f3ides como terapia prim\u00e1ria.<\/li>\n<\/ul>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
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    21. Touat M, Talmasov D, Ricard D, Psimaras D (2017): Toxicidades neurol\u00f3gicas associadas a inibidores de pontos de imunodefici\u00eancia. Moeda. Opini\u00e3o. Neurol. 30: 659-668<\/li>\n\n\n\n
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      Os inibidores de pontos de controlo imunit\u00e1rios est\u00e3o a encontrar uma utiliza\u00e7\u00e3o cada vez mais generalizada em oncologia, com alguns sucessos inovadores. No entanto, a activa\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio tamb\u00e9m…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":105778,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Gest\u00e3o de efeitos colaterais","footnotes":""},"category":[11453,22618,11524,11374,11379,11481,11551],"tags":[20657,20659,11754,20654],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-329182","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-farmacologia-e-toxicologia","category-formacao-cme","category-formacao-continua","category-neurologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-psiquiatria-e-psicoterapia","category-rx-pt","tag-efeitos-secundarios-associados-as-drogas","tag-efeitos-secundarios-auto-imunes","tag-formacao-cme","tag-inibidor-do-ponto-de-controlo-imunitario","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-11 01:22:48","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":329217,"slug":"efectos-secundarios-neurologicos-asociados-a-los-inhibidores-de-puntos-de-control-inmunitarios","post_title":"Efectos secundarios neurol\u00f3gicos asociados a los inhibidores de puntos de control inmunitarios","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/efectos-secundarios-neurologicos-asociados-a-los-inhibidores-de-puntos-de-control-inmunitarios\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329182","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=329182"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329182\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":329198,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329182\/revisions\/329198"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/105778"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=329182"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=329182"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=329182"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=329182"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}