{"id":329242,"date":"2021-04-25T14:00:00","date_gmt":"2021-04-25T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-papel-dos-inibidores-de-pontos-de-controlo\/"},"modified":"2021-04-25T14:00:00","modified_gmt":"2021-04-25T12:00:00","slug":"o-papel-dos-inibidores-de-pontos-de-controlo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-papel-dos-inibidores-de-pontos-de-controlo\/","title":{"rendered":"O papel dos inibidores de pontos de controlo"},"content":{"rendered":"

A imunoterapia est\u00e1 tamb\u00e9m a tornar-se cada vez mais importante no tratamento do carcinoma urotelial. Especialmente em tumores avan\u00e7ados, os inibidores de pontos de controlo j\u00e1 est\u00e3o a ser utilizados com sucesso hoje em dia. Agora, potenciais \u00e1reas de aplica\u00e7\u00e3o de avelumab, atezolizumab e co. j\u00e1 est\u00e3o a emergir em fases iniciais da doen\u00e7a e linhas de terapia.<\/strong><\/p>\n

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Na Su\u00ed\u00e7a, a terapia inibidora do carcinoma urotelial \u00e9 actualmente aprovada exclusivamente para o tratamento de segunda linha de tumores localmente avan\u00e7ados ou metast\u00e1sicos [1]. Contudo, as recentes extens\u00f5es das indica\u00e7\u00f5es para avelumab e pembrolizumab pela EMA (Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos)<\/em> e pela FDA (Administra\u00e7\u00e3o Alimentar e de Medicamentos dos EUA)<\/em> s\u00e3o suscept\u00edveis de anunciar uma utiliza\u00e7\u00e3o mais alargada destes agentes no futuro. Arlene O. Siefker-Radtke, Professora de Oncologia Urogenital na Universidade do Texas, analisou mais de perto o papel dos inibidores do ponto de controlo no carcinoma urotelial na Reuni\u00e3o Anual da NCCN deste ano e apresentou uma vis\u00e3o geral das quest\u00f5es de investiga\u00e7\u00e3o mais quentes no campo na sua palestra.<\/p>\n

Padr\u00e3o estabelecido para tumores avan\u00e7ados<\/h2>\n

Ao longo dos anos, as quimioterapias \u00e0 base de platina, em particular, revelaram-se eficazes no tratamento do carcinoma urotelial avan\u00e7ado. Assim, a gemcitabina\/cisplatina e MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatina) s\u00e3o ainda hoje os tratamentos de primeira linha mais comuns [2]. No entanto, j\u00e1 havia esfor\u00e7os para explorar op\u00e7\u00f5es imunoterap\u00eauticas no in\u00edcio do mil\u00e9nio. Por exemplo, foram feitas tentativas para utilizar interferon-\u03b12b [3]. No entanto, estes permaneceram sem sucesso significativo – at\u00e9 aparecerem os inibidores do ponto de controlo. Na segunda linha, a imunoterapia rapidamente ganhou aceita\u00e7\u00e3o, de modo que o Swissmedic<\/em> aprovou atezolizumab, nivolumab e pembrolizumab para esta indica\u00e7\u00e3o. Outras \u00e1reas de aplica\u00e7\u00e3o est\u00e3o actualmente a ser intensamente investigadas, e a introdu\u00e7\u00e3o de inibidores de pontos de controlo na terapia de primeira linha \u00e9 n\u00e3o s\u00f3 poss\u00edvel como prov\u00e1vel num futuro pr\u00f3ximo. De facto, foi apenas em Janeiro deste ano que a avelumab recebeu aprova\u00e7\u00e3o na Europa para tratamento de manuten\u00e7\u00e3o de primeira linha do carcinoma urotelial avan\u00e7ado, menos de um ano ap\u00f3s a FDA ter dado luz verde (tab. 1) <\/span>. <\/p>\n

No carcinoma urotelial avan\u00e7ado, segundo Siefker-Radtke, existem basicamente tr\u00eas abordagens de tratamento envolvendo inibidores de pontos de controlo que est\u00e3o actualmente em foco. Na sua apresenta\u00e7\u00e3o, ela distinguiu entre terapias combinadas, terapias de manuten\u00e7\u00e3o e uso sequencial.<\/p>\n

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Inibidor de pontos de verifica\u00e7\u00e3o sim – mas como?<\/h2>\n

Para al\u00e9m das combina\u00e7\u00f5es de quimioterapia e inibidores de pontos de controlo, a imunoterapia est\u00e1 actualmente a ser testada em terapia de manuten\u00e7\u00e3o ap\u00f3s uma resposta \u00e0 quimioterapia e em uso sequencial – ou seja, no caso de progress\u00e3o da doen\u00e7a ap\u00f3s terapia de primeira linha. De acordo com Siefker-Radtke, o momento \u00f3ptimo de destacamento, em particular, ainda n\u00e3o \u00e9 claro. Os dados mais convincentes existem sobre os benef\u00edcios na segunda linha. Por exemplo, o pembrolizumab prolonga a sobreviv\u00eancia global mediana ap\u00f3s a progress\u00e3o da doen\u00e7a em cerca de tr\u00eas meses, em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia baseada em taxanas [4]. O inibidor de pontos de controlo tamb\u00e9m pontua com taxas de resposta mais elevadas e um perfil de toxicidade mais favor\u00e1vel. N\u00e3o \u00e9, portanto, surpreendente que os inibidores de pontos de controlo j\u00e1 estejam aprovados para esta indica\u00e7\u00e3o na Su\u00ed\u00e7a.<\/p>\n

Os dados sobre o benef\u00edcio da terapia de manuten\u00e7\u00e3o ap\u00f3s uma resposta \u00e0 quimioterapia de primeira linha s\u00e3o um pouco mais finos. Avelumab, em particular, est\u00e1 actualmente no centro desta quest\u00e3o. A subst\u00e2ncia foi aprovada pela FDA em 2020 e pela EMA em Janeiro deste ano para terapia de manuten\u00e7\u00e3o. Os \u00faltimos dados foram apresentados no Congresso 2020 da ASCO (Sociedade Americana de Oncologia Cl\u00ednica)<\/em> e suscitam a esperan\u00e7a de que a avelumab possa em breve desempenhar tamb\u00e9m um papel significativo como medicamento de primeira linha na Su\u00ed\u00e7a – com pelo menos uma ligeira melhoria no progn\u00f3stico do carcinoma urotelial avan\u00e7ado. Assim, a sobreviv\u00eancia global mediana no estudo foi prolongada por uma terapia de manuten\u00e7\u00e3o de 14,3 a 21,4 meses. No entanto, Siefker-Radtke salientou que tamb\u00e9m havia dados menos claros dispon\u00edveis. Por exemplo, o pembrolizumab n\u00e3o tem sido convincente na terapia de manuten\u00e7\u00e3o at\u00e9 agora. Foi observada uma melhoria na sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS), mas sem prolongamento da sobreviv\u00eancia global [5]. O perito atribuiu isto, entre outras coisas, ao facto de o estudo sobre pembrolizumab ter permitido um cruzamento, ou seja, a utiliza\u00e7\u00e3o da imunoterapia em caso de progress\u00e3o, enquanto que o estudo sobre avelumab excluiu esta op\u00e7\u00e3o. Siefker-Radtke concluiu que o momento da aplica\u00e7\u00e3o n\u00e3o \u00e9 potencialmente t\u00e3o crucial e que a utiliza\u00e7\u00e3o de inibidores de pontos de controlo per se poderia ser o factor decisivo. Ou dito de outra forma: “\u00c9 uma quest\u00e3o de TODAS as imunoterapias vs. NUNCA imunoterapia”. A este respeito, pode fazer sentido abster-se da aplica\u00e7\u00e3o precoce e esperar pela progress\u00e3o ou reca\u00edda da doen\u00e7a antes de administrar a imunoterapia. Finalmente, n\u00e3o se deve esquecer os efeitos secund\u00e1rios. Resta, portanto, saber se a terapia de manuten\u00e7\u00e3o com inibidores de pontos de controlo ser\u00e1 estabelecida.<\/p>\n

Outro foco de v\u00e1rios estudos \u00e9 a investiga\u00e7\u00e3o sobre o uso paralelo da quimioterapia e imunoterapia na primeira linha. Dados promissores sobre a administra\u00e7\u00e3o neoadjuvante de uma terapia combinada de gemcitabina e pembrolizumabe foram apresentados no Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia M\u00e9dica<\/em> (ESMO) de 2018, e o ensaio IMvigor130 est\u00e1 a investigar a adi\u00e7\u00e3o de atezolizumabe \u00e0 quimioterapia em carcinoma urotelial avan\u00e7ado, para citar dois exemplos. At\u00e9 agora, esta abordagem n\u00e3o foi aprovada em lado nenhum, mas com os resultados de ensaios maiores, as mudan\u00e7as de tratamento est\u00e3o potencialmente no horizonte nos pr\u00f3ximos anos. Na sua apresenta\u00e7\u00e3o, Siefker-Radtke discutiu as raz\u00f5es a favor e contra a terapia combinada.<\/p>\n

Tens\u00e3o entre o sinergismo e o antagonismo<\/h2>\n

O efeito da administra\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea de quimioterapia e imunoterapia n\u00e3o \u00e9 f\u00e1cil de avaliar por v\u00e1rias raz\u00f5es. As m\u00faltiplas influ\u00eancias sobre o sistema imunit\u00e1rio e as v\u00e1rias interac\u00e7\u00f5es conduzem a uma situa\u00e7\u00e3o extremamente complexa. Por exemplo, embora a quimioterapia conduza a uma maior apresenta\u00e7\u00e3o de antig\u00e9nios e possa assim aumentar o efeito dos inibidores dos pontos de controlo, tamb\u00e9m causa imunossupress\u00e3o.<\/p>\n

Siefker-Radtke destacou duas raz\u00f5es em particular para a terapia simult\u00e2nea. Para al\u00e9m do aumento da apresenta\u00e7\u00e3o antig\u00e9nica atrav\u00e9s da quimioterapia, que poderia ser ben\u00e9fica para a imunoterapia, o bloqueio do ponto de controlo \u00e9 tamb\u00e9m potencialmente ben\u00e9fico para a efic\u00e1cia da quimioterapia. Por exemplo, o aumento da express\u00e3o PD-L1 ap\u00f3s a quimioterapia \u00e9 um factor progn\u00f3stico desfavor\u00e1vel e poderia eventualmente ser reduzido por um ataque direccionado. O bloqueio adicional PD1\/PD-L1 poderia, portanto, ajudar a prevenir a resist\u00eancia \u00e0 quimioterapia [6,7]. Estudos realizados at\u00e9 \u00e0 data sugerem que a terapia combinada pode ser particularmente \u00fatil para pessoas com met\u00e1stases hep\u00e1ticas. Este subgrupo com uma doen\u00e7a na sua maioria rapidamente progressiva tem uma resposta significativamente mais fraca \u00e0 monoterapia com inibidores de pontos de controlo, como demonstrado em estudos de doentes cisplatino-na\u00efve [8,9].<\/p>\n

No entanto, h\u00e1 tamb\u00e9m considera\u00e7\u00f5es que falam contra o uso conjunto da quimioterapia e da imunoterapia. Assim, o efeito dos inibidores do ponto de controlo poderia ser atenuado pela neutropenia induzida pela quimioterapia [10]. Segundo Siefker-Radtke, a quimioterapia tamb\u00e9m conduz a v\u00e1rios outros mecanismos que promovem a toler\u00e2ncia do sistema imunit\u00e1rio e assim contrariam a imunoterapia. Por exemplo, o n\u00famero de c\u00e9lulas dendr\u00edticas diminui sob quimioterapia, enquanto que o n\u00famero de c\u00e9lulas T reguladoras aumenta. Nesta \u00e1rea de conflito entre efeitos sinerg\u00e9ticos e antag\u00f3nicos, os resultados de estudos de maior envergadura continuam por ver antes que o benef\u00edcio real da terapia combinada possa ser avaliado de forma conclusiva.<\/p>\n

Inibidores de pontos de controlo em fases anteriores da doen\u00e7a<\/h2>\n

H\u00e1 cada vez mais dados para apoiar a utiliza\u00e7\u00e3o de inibidores de pontos de controlo em fases iniciais da doen\u00e7a. Aqui, o perito apresentou duas indica\u00e7\u00f5es em que a imunoterapia poderia ser utilizada em breve: Carcinoma superficial in situ da bexiga urin\u00e1ria e como terapia adjuvante ap\u00f3s cirurgia radical. Se o tratamento com BCG falhar, o pembrolizumab j\u00e1 est\u00e1 aprovado nos EUA para o tratamento do carcinoma in situ. No ensaio Keynote 057, cujos \u00faltimos resultados foram apresentados no Congresso ASCO 2020, 40% dos pacientes experimentaram uma resposta completa ao pembrolizumab ap\u00f3s tr\u00eas meses, que durou uma m\u00e9dia de 16,2 meses.<\/p>\n

Especialmente em casos de express\u00e3o PD-L1, a administra\u00e7\u00e3o adjuvante de inibidores de pontos de controlo tamb\u00e9m suscita esperan\u00e7a. Por exemplo, a administra\u00e7\u00e3o p\u00f3s-operat\u00f3ria de nivolumab durante um ano foi investigada no ensaio Checkmate 274 fase III em doentes de alto risco. Dados publicados recentemente mostram um prolongamento da sobreviv\u00eancia sem doen\u00e7as medianas na popula\u00e7\u00e3o total de 10,9 meses em placebo para 21 meses. Este efeito foi ainda mais impressionante com a express\u00e3o PD-L1 \u22651%. Em particular, surgiu um planalto no subgrupo com express\u00e3o PD-L1 – segundo Siefker-Radtke, uma indica\u00e7\u00e3o de controlo de doen\u00e7as a longo prazo.<\/p>\n

O resultado final \u00e9 que muito est\u00e1 a acontecer no carcinoma urotelial. Nos pr\u00f3ximos anos, os inibidores de pontos de controlo poderiam tamb\u00e9m ser utilizados cada vez mais em fases iniciais da doen\u00e7a – especialmente de forma adjuvante e em carcinoma in situ. Resta saber se a sua utiliza\u00e7\u00e3o como terapia de manuten\u00e7\u00e3o para o carcinoma urotelial avan\u00e7ado pode ser estabelecida. As combina\u00e7\u00f5es de quimioterapia e imunoterapia est\u00e3o actualmente ainda na sua inf\u00e2ncia, mas de forma alguma impens\u00e1veis.<\/p>\n

Fonte: Apresenta\u00e7\u00e3o “New Settings for Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Bladder Cancer”, Arlene O. Siefker-Radtke, MD, na Reuni\u00e3o Anual da NCCN, Conduta Virtual 18-20 de Mar\u00e7o de 2021.<\/em><\/p>\n

Congresso: Confer\u00eancia Anual da NCCN<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Informa\u00e7\u00e3o sobre medicamentos da Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (\u00faltimo acesso 28.03.2021)<\/li>\n
  2. de Wit M, et al: Carcinoma da bexiga (carcinoma urotelial) – Onkopedia. Estado Mar\u00e7o de 2019. www.onkopedia.com\/de\/onkopedia\/guidelines\/blasenkarzinom-urothelkarzinom (\u00faltimo acesso 28.03.2021).<\/li>\n
  3. Siefker-Radtke AO, et al: ensaio de fase III de fluorouracil, interferon alfa-2b, e cisplatina versus metotrexato, vinblastina, doxorubicina, e cisplatina em cancro urotelial metast\u00e1tico ou inconect\u00e1vel. J Clin Oncol. 2002; 20(5): 1361-1367.<\/li>\n
  4. Bellmunt J, et al: Pembrolizumab como Segunda Linha de Terapia para Carcinoma Urotelial Avan\u00e7ado. N Engl J Med. 2017; 376(11): 1015-1026.<\/li>\n
  5. Galsky MD, et al: Estudo Randomizado de Dupla Fase II de Pembrolizumab Versus Placebo Ap\u00f3s Quimioterapia de Primeira Linha em Pacientes com Cancro Urotelial Met\u00e1st\u00e1tico. J Clin Oncol. 2020; 38(16): 1797-1806.<\/li>\n
  6. Shin J, et al: Effect of Platinum-Based Chemotherapy on PD-L1 Expression on Tumor Cells in Non-small Cell Lung Cancer. Cancer Res Treat. 2019; 51(3): 1086-1097.<\/li>\n
  7. Jiang Q, et al: CD19. Cancer Immunol Immunother. 2019; 68(1): 45-56.<\/li>\n
  8. Balar AV, et al: Atezolizumab como tratamento de primeira linha em doentes cisplatino-inelig\u00edveis com carcinoma urotelial localmente avan\u00e7ado e metast\u00e1tico: um ensaio de um \u00fanico bra\u00e7o, multic\u00eantrico, fase 2. Lanceta. 2017; 389(10064): 67-76.<\/li>\n
  9. Balar AV, et al: pembrolizumab de primeira linha em doentes cisplatino-inelig\u00edveis com cancro urotelial localmente avan\u00e7ado e n\u00e3o previs\u00edvel ou metast\u00e1tico (KEYNOTE-052): um estudo multic\u00eantrico, de bra\u00e7o \u00fanico, fase 2. Lancet Oncol. 2017; 18(11): 1483-1492.<\/li>\n
  10. Galsky MD, et al: Phase 2 Trial of Gemcitabine, Cisplatin, plus Ipilimumab in Patients with Metastatic Urothelial Cancer and Impact of DNA Damage Response Gene Mutations on Outcomes. Eur Urol. 2018; 73(5): 751-759.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(2): 28-29 (publicado 11.4.21, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    A imunoterapia est\u00e1 tamb\u00e9m a tornar-se cada vez mais importante no tratamento do carcinoma urotelial. Especialmente em tumores avan\u00e7ados, os inibidores de pontos de controlo j\u00e1 est\u00e3o a ser utilizados…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":106334,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Carcinoma urotelial ","footnotes":""},"category":[11521,11379,11529,11551,11507],"tags":[17508,17515],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-329242","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-oncologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","category-urologia-pt-pt","tag-cancro-da-bexiga","tag-carcinoma-urotelial","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-30 14:44:40","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":329254,"slug":"el-papel-de-los-inhibidores-de-los-puntos-de-control","post_title":"El papel de los inhibidores de los puntos de control","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/el-papel-de-los-inhibidores-de-los-puntos-de-control\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329242","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=329242"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329242\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/106334"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=329242"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=329242"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=329242"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=329242"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}