{"id":329397,"date":"2021-04-16T02:00:00","date_gmt":"2021-04-16T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/inibidores-btk-e-outras-esperancas\/"},"modified":"2021-04-16T02:00:00","modified_gmt":"2021-04-16T00:00:00","slug":"inibidores-btk-e-outras-esperancas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/inibidores-btk-e-outras-esperancas\/","title":{"rendered":"Inibidores BTK e outras esperan\u00e7as"},"content":{"rendered":"

A terapia da leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (CLL) est\u00e1 actualmente a sofrer altera\u00e7\u00f5es r\u00e1pidas. Cada vez mais, a quimioimunoterapia, que tem sido comum at\u00e9 agora, est\u00e1 a ser substitu\u00edda por m\u00e9todos de tratamento mais direccionados. Al\u00e9m de novos agentes activos como o inibidor BTK acalabrutinibe, v\u00e1rias terapias combinadas e sequ\u00eancias de tratamento s\u00e3o tamb\u00e9m objecto de estudos actuais.<\/strong><\/p>\n

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Sendo a doen\u00e7a leuc\u00e9mica mais comum na Europa Central, a CLL afecta particularmente as pessoas idosas. Estes poder\u00e3o em breve beneficiar de novos conhecimentos sobre a estrat\u00e9gia de tratamento ideal. Num contexto de mudan\u00e7a demogr\u00e1fica, que sugere um novo aumento do n\u00famero de casos em quase 30% nos pr\u00f3ximos 25 anos, o progresso da terapia \u00e9 tamb\u00e9m desej\u00e1vel a n\u00edvel epidemiol\u00f3gico [1].<\/p>\n

Foco nos percursos de sinaliza\u00e7\u00e3o<\/h2>\n

Desde h\u00e1 v\u00e1rios anos, o caminho de sinaliza\u00e7\u00e3o do receptor de c\u00e9lulas B tem desempenhado um papel significativo no tratamento da CLL. O crescimento maligno \u00e9 altamente dependente da sua activa\u00e7\u00e3o e bloqueio de kinases cr\u00edticas, tais como BTK (Bruton tirosina quinase)<\/em> e PI3K (fosfoinsoditide 3-cinase) <\/em>podem ser utilizados terapeuticamente. O bloqueador PI3K idelalisib \u00e9 utilizado principalmente em linhas de terapia posteriores [1]. Os inibidores BTK, por outro lado, chegaram agora em terapia de primeira linha como monoterapia ou em combina\u00e7\u00e3o com anticorpos anti-CD20 – independentemente do estado de muta\u00e7\u00e3o e idade (Fig. 1)<\/span> [1]. Embora o ibrutinibe tenha sido aprovado na Su\u00ed\u00e7a desde 2014, o inibidor de segunda gera\u00e7\u00e3o BTK acalabrutinibe ainda n\u00e3o foi aprovado neste pa\u00eds [2]. A Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos deu luz verde ao acalabrutinibe em 2020 [3].<\/p>\n

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Para al\u00e9m da via de sinaliza\u00e7\u00e3o do receptor de c\u00e9lulas B, as vias de transdu\u00e7\u00e3o dependentes da BCL-2 s\u00e3o tamb\u00e9m patogenicamente significativas para a CLL. O efeito pr\u00f3-apopt\u00f3tico dos mim\u00e9ticos de<\/em>BH3 (Bcl2-homologia-dom\u00ednio-3)<\/em>pode neutralizar este mecanismo causador de doen\u00e7as. O venetoclax \u00e9 um agente pontente que \u00e9 utilizado juntamente com o anticorpo anti-CD20 obinutuzumab na primeira linha de tratamento [1].<\/p>\n

Com o grande n\u00famero de op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas actualmente dispon\u00edveis, a escolha do melhor tratamento nem sempre \u00e9 f\u00e1cil. Complicar as coisas \u00e9 uma inunda\u00e7\u00e3o algo opaca de novos dados que provavelmente moldar\u00e3o as directrizes ao longo dos pr\u00f3ximos anos.<\/p>\n

Novos inibidores BTK mostram promessa nos estudos<\/h2>\n

Em particular, foram recentemente publicados dados interessantes sobre o inibidor acalabrutinibe BTK, que j\u00e1 levaram \u00e0 aprova\u00e7\u00e3o pela Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos. Enquanto o novo agente foi testado em doentes anteriormente n\u00e3o tratados no ensaio ELEVATE TN2, o ensaio ASCEND3 testou a sua utiliza\u00e7\u00e3o em doentes recidivados ou refract\u00e1rios CLL [4,5].<\/p>\n

Na terapia de primeira linha, o acalabrutinibe como monoterapia bem como em combina\u00e7\u00e3o com obinutuzumabe mostrou um prolongamento significativo da sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia padr\u00e3o com clorambucil e obinutuzumabe. A terapia combinada resultou numa redu\u00e7\u00e3o de 90% do risco de progress\u00e3o da doen\u00e7a, enquanto que a monoterapia resultou numa redu\u00e7\u00e3o correspondente de 80% do risco. Ap\u00f3s 24 meses, a taxa de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o com acalabrutinib-obinutuzumab foi de 93%, enquanto que com monoterapia com acalabrutinib foi de 87%. Em compara\u00e7\u00e3o, apenas 47% dos pacientes que receberam quimioterapia padr\u00e3o estavam ainda sem progress\u00e3o ap\u00f3s dois anos [4].<\/p>\n

Tal como na primeira linha, a nova subst\u00e2ncia tamb\u00e9m produziu resultados promissores em linhas de tratamento posteriores. No estudo ASCEND, 88% dos doentes em terapia com acalabrutinibe permaneceram livres de progress\u00e3o da doen\u00e7a ap\u00f3s um ano, em compara\u00e7\u00e3o com 68% no bra\u00e7o de controlo. A monoterapia Acalabrutinibe foi comparada com a terapia combinada idelalisib\/rituximab ou bendamustine\/rituximab [5]. Ambos os estudos mostraram um perfil de seguran\u00e7a aceit\u00e1vel – consistente com conclus\u00f5es anteriores.<\/p>\n

Mesmo que ainda faltem resultados a longo prazo e dados sobre a sobreviv\u00eancia global, o acalabrutinib \u00e9 um candidato quente para utiliza\u00e7\u00e3o generalizada no CLL num futuro pr\u00f3ximo – tamb\u00e9m na Su\u00ed\u00e7a. Actualmente, est\u00e3o em curso mais de 70 estudos sobre a nova subst\u00e2ncia activa. Estes incluem estudos sobre aplica\u00e7\u00f5es em outras neoplasias de c\u00e9lulas B, tais como c\u00e9lulas do manto ou linfoma n\u00e3o-Hodgkin, bem como em v\u00e1rias combina\u00e7\u00f5es de medicamentos [6].<\/p>\n

Com zanubrutinibe, tirabrutinibe e fenebrutinibe, existem outros novos inibidores BTK cuja utiliza\u00e7\u00e3o est\u00e1 actualmente a ser testada no CLL (vis\u00e3o geral 1)<\/span>. Um estudo chin\u00eas da fase II concluiu que o zanubrutinib foi bem tolerado em linhas de terapia posteriores e mostrou taxas de resposta elevadas de 84,6% [7]. Est\u00e3o em curso outros estudos, por exemplo sobre a utiliza\u00e7\u00e3o em doentes que j\u00e1 sofreram uma progress\u00e3o sob terapia com inibidores BTK, mas tamb\u00e9m sobre a utiliza\u00e7\u00e3o na primeira linha [6,8]. Tal como o zanubrutinibe, o tirabrutinib tem sido at\u00e9 agora particularmente escrutinado em refract\u00e1rio e reca\u00eddo CLL. Em combina\u00e7\u00e3o com idelalisib e com ou sem obinutuzumabe, foram observadas taxas de resposta global de 60% na combina\u00e7\u00e3o de duas drogas e mais de 90% na combina\u00e7\u00e3o de tr\u00eas drogas no estudo fase II CLLRUmbrella1 [9]. Ainda n\u00e3o foram publicados resultados sobre a utiliza\u00e7\u00e3o do fenebrutinib na CLL, que est\u00e1 actualmente a ser investigada em ensaios da fase I.<\/p>\n

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O que mais est\u00e1 a ser preparado?<\/h2>\n

N\u00e3o s\u00f3 os inibidores BTK s\u00e3o objecto de investiga\u00e7\u00e3o actual, mas tamb\u00e9m v\u00e1rias outras subst\u00e2ncias activas. Por exemplo, a utiliza\u00e7\u00e3o em primeira linha do antagonista do receptor da interleucina-1 anakinra est\u00e1 actualmente a ser investigada num ensaio de fase I [10]. Esta subst\u00e2ncia, que at\u00e9 agora tem sido utilizada principalmente para a artrite reumat\u00f3ide, tamb\u00e9m ainda n\u00e3o foi aprovada na Su\u00ed\u00e7a. Al\u00e9m disso, est\u00e3o em curso estudos sobre o novo inibidor umbralisibe PI3K em diferentes fases da doen\u00e7a e combina\u00e7\u00f5es de medicamentos [6]. Espera-se a aprova\u00e7\u00e3o da FDA para este medicamento j\u00e1 este ano [11]. Metformina, o inibidor de BCL-2 navitoclax (ABT-263), v\u00e1rias vacinas tais como Oncoquest-CLL, IO103 e IO120, o anticorpo monoclonal anti-CD20 do catumumabe e v\u00e1rios outros agentes poder\u00e3o em breve desempenhar um papel no tratamento [6]. Tal como noutras \u00e1reas da oncologia, tamb\u00e9m est\u00e3o a ser investigadas abordagens imunoterap\u00eauticas ao tratamento da CLL – incluindo o anticorpo bisespec\u00edfico epcoritamab [12].<\/p>\n

Com a quantidade esmagadora de potenciais e j\u00e1 aprovados novos agentes para o tratamento da CLL, a quest\u00e3o das combina\u00e7\u00f5es e sequ\u00eancias terap\u00eauticas ideais, bem como biomarcadores para seleccionar a melhor popula\u00e7\u00e3o de doentes poss\u00edvel, est\u00e1 cada vez mais a surgir. Est\u00e1 actualmente a ser realizada uma investiga\u00e7\u00e3o diligente a este respeito, sendo de esperar as primeiras conclus\u00f5es num futuro pr\u00f3ximo.<\/p>\n

O transplante de c\u00e9lulas estaminais logo se tornou obsoleto?<\/h2>\n

A \u00fanica abordagem curativa da CLL continua a ser o transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais, mas com a disponibilidade de terapias moleculares altamente eficazes, isto est\u00e1 cada vez mais a ocupar um lugar secund\u00e1rio. Actualmente, \u00e9 apenas uma op\u00e7\u00e3o em situa\u00e7\u00f5es que s\u00e3o prognosticalmente desfavor\u00e1veis mesmo com as novas op\u00e7\u00f5es de tratamento dispon\u00edveis. O desenvolvimento de agentes inovadores e a investiga\u00e7\u00e3o de diferentes regimes terap\u00eauticos poderiam empurrar o transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais para CLL ainda mais para o nicho num futuro pr\u00f3ximo. Esperemos que sim.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Wendtner C-M, et al: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) – Onkopedia. Setembro de 2020. www.onkopedia.com\/de\/onkopedia\/guidelines\/chronische-lymphatische-leukaemie-cll\/@@guideline\/html\/index.html (\u00faltimo acesso 24.01.2021).<\/li>\n
  2. swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut: Arzneimittelinformation. www.swissmedicinfo.ch\/ (\u00faltimo acesso 24.01.2021)<\/li>\n
  3. EMA: Calqu\u00eancia. www.ema.europa.eu\/en\/medicines\/human\/EPAR\/calquence (\u00faltimo acesso 24.01.2021)<\/li>\n
  4. Sharman JP, et al: Acalabrutinibe com ou sem obinutuzumab versus clorambucil e obinutuzmab para leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica ing\u00e9nua de tratamento (ELEVATE TN): um ensaio aleat\u00f3rio, controlado, fase 3. Lanceta. 2020; 395(10232): 1278-91.<\/li>\n
  5. Ghia P, et al: ASCEND: Fase III, Ensaio Aleat\u00f3rio de Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab ou Bendamustine Plus Rituximab em Leucemia Linfoc\u00edtica Cr\u00f3nica Refract\u00e1ria ou Relapsada. J Clin Oncol. 2020; 38(25): 2849-61.<\/li>\n
  6. ClinicalTrials.gov. www.clinicaltrials.gov (\u00faltimo acesso em 24.01.2021)<\/li>\n
  7. Xu W, et al: Tratamento de leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica reca\u00edda\/refract\u00e1ria\/linfoma linfoc\u00edtico pequeno com o inibidor BTK zanubrutinib: fase 2, estudo mono-bra\u00e7o, multic\u00eantrico. Journal of hematology & oncology. 2020; 13(1): 48.<\/li>\n
  8. Tam CS, et al: Monoterapia de Zanubrutinib para doentes com leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica ing\u00e9nua e elimina\u00e7\u00e3o 17p. Haematologica. 2020; Epub online antes da impress\u00e3o.<\/li>\n
  9. Seguran\u00e7a e Efic\u00e1cia da Combina\u00e7\u00e3o de Tirabrutinibe e Idelalisib com e sem Obinutuzumab em Adultos com Leucemia Linfoc\u00edtica Cr\u00f3nica Refract\u00e1ria (CLL) – Resultados do Estudo – ClinicalTrials.gov. https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/results\/NCT02968563 (\u00faltimo acesso em 24.01.2021)<\/li>\n
  10. Anakinra em Pacientes com Leucemia Linfoc\u00edtica Cr\u00f3nica Cr\u00f3nica Anteriormente N\u00e3o Tratados – Visualizar Texto Completo – ClinicalTrials.gov. https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04691765 (\u00faltimo acesso em 24.01.2021)<\/li>\n
  11. Rai-Roche S.: O umbralisibe da TG Therapeutics, ublituximab provavelmente enfrentar\u00e1 obst\u00e1culos de mercado mas a aprova\u00e7\u00e3o da FDA \u00e9 altamente esperada. Tecnologia Farmac\u00eautica. 2020. www.pharmaceutical-technology.com\/comment\/tg-therapeutics-umbralisib-ublituximab-likely-to-face-market-hurdles-but-fda-approval-highly-expected\/ www.pharmaceutical-technology.com\/comment\/tg-therapeutics-umbralisib-ublituximab-likely-to-face-market-hurdles-but-fda-approval-highly-expected\/ (\u00faltimo acesso 24.01.2021).<\/li>\n
  12. Estudo de Seguran\u00e7a e Efic\u00e1cia do Epcoritamab em Temas com Leucemia Linfoc\u00edtica Cr\u00f3nica Relapsada\/Refract\u00e1ria – Ver Texto Completo – ClinicalTrials.gov. https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04623541 (\u00faltimo acesso em 24.01.2021)<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2021; 9(1): 24-25<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    A terapia da leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (CLL) est\u00e1 actualmente a sofrer altera\u00e7\u00f5es r\u00e1pidas. Cada vez mais, a quimioimunoterapia, que tem sido comum at\u00e9 agora, est\u00e1 a ser substitu\u00edda por m\u00e9todos…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":104563,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica ","footnotes":""},"category":[11521,11524,11365,11379,11551],"tags":[20866,20862,20864,11773],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-329397","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-formacao-continua","category-hematologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-inibidor-btk","tag-leucemia-pt-pt","tag-leucemia-linfatica-cronica-pt-pt","tag-terapia-orientada","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-22 15:08:22","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":329404,"slug":"inhibidores-de-la-btk-y-otras-esperanzas","post_title":"Inhibidores de la BTK y otras esperanzas","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/inhibidores-de-la-btk-y-otras-esperanzas\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329397","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=329397"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329397\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/104563"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=329397"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=329397"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=329397"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=329397"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}