{"id":329617,"date":"2021-03-24T14:00:00","date_gmt":"2021-03-24T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-molecula-bcma-como-um-farol-de-esperanca\/"},"modified":"2021-03-24T14:00:00","modified_gmt":"2021-03-24T13:00:00","slug":"a-molecula-bcma-como-um-farol-de-esperanca","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-molecula-bcma-como-um-farol-de-esperanca\/","title":{"rendered":"A mol\u00e9cula BCMA como um farol de esperan\u00e7a"},"content":{"rendered":"

O progn\u00f3stico para mieloma m\u00faltiplo recidivante e refract\u00e1rio (RRMM) continua a ser sombrio. Na reuni\u00e3o anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH), foram agora apresentados dados que suscitam t\u00e9nues esperan\u00e7as quanto a m\u00e9todos de tratamento futuros. Entre outras coisas, o foco era um novo alvo: a mol\u00e9cula BCMA.<\/strong><\/p>\n

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Com inibidores proteas\u00f3micos, medicamentos imunomoduladores (IMiDs) e anticorpos anti-CD38, v\u00e1rias subst\u00e2ncias activas j\u00e1 est\u00e3o dispon\u00edveis para o tratamento do mieloma m\u00faltiplo. No entanto, h\u00e1 um n\u00famero consider\u00e1vel de pacientes cuja doen\u00e7a n\u00e3o responde a estas subst\u00e2ncias, ou responde apenas temporariamente. Nesses casos, a necessidade de novas estrat\u00e9gias \u00e9 grande.<\/p>\n

Uma abordagem actual \u00e9 o ataque do chamado antig\u00e9nio de matura\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas B <\/em>(BCMA). Este \u00e9 um receptor de superf\u00edcie que se expressa em c\u00e9lulas B diferenciadas e plasm\u00f3citos e desempenha um papel importante na sobreviv\u00eancia. No passado, poderia ser demonstrado que existe uma quantidade acima da m\u00e9dia de BCMA em c\u00e9lulas malignas no mieloma m\u00faltiplo. A conclus\u00e3o \u00f3bvia para visar a mol\u00e9cula foi vivamente discutida na Reuni\u00e3o Anual da ASH em Dezembro de 2020. Em particular, o foco foi em tr\u00eas classes de subst\u00e2ncias: o mafodotino belantamab conjugado com anti-corpos, anticorpos bisespec\u00edficos e c\u00e9lulas CAR-T (Quadro 1)<\/span>.<\/p>\n

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Conjugado anticorpo-f\u00e1rmaco com sobreviv\u00eancia prolongada<\/h2>\n

A mofodotina Belantamab consiste num anticorpo monoclonal humanizado IgG1 contra BCMA acoplado atrav\u00e9s de um ligador \u00e0 monometilauristatina F <\/em>(MMAF) citot\u00f3xica, um inibidor da polimeriza\u00e7\u00e3o da tubulina. Ap\u00f3s a liga\u00e7\u00e3o do anticorpo ao BCMA, o conjugado anticorpo-toxina \u00e9 levado para dentro da c\u00e9lula, levando \u00e0 morte celular atrav\u00e9s da liberta\u00e7\u00e3o de MMAF. Al\u00e9m disso, a liga\u00e7\u00e3o de anticorpos recruta as pr\u00f3prias c\u00e9lulas imunit\u00e1rias do corpo e bloqueia os receptores de superf\u00edcie BCMA, aumentando ainda mais o efeito antitumoral. A droga \u00e9 administrada por via intravenosa de tr\u00eas em tr\u00eas semanas.<\/p>\n

At\u00e9 agora, o novo composto foi investigado nos ensaios DREAMM-1 e DREAMM-2, que est\u00e3o actualmente em curso [2,3]. Houve boas taxas de resposta global objectiva de 60% no ensaio da fase I e pouco mais de 30% no ensaio da fase II, numa popula\u00e7\u00e3o de pacientes com m\u00faltiplos pr\u00e9-tratamentos. Os dados indicam que a terapia pr\u00e9via com o daratumumab de anticorpos CD38 pode ter um efeito desfavor\u00e1vel na resposta. No estudo DREAMM-2, a dura\u00e7\u00e3o m\u00e9dia da resposta foi de 11 meses com uma mediana de sobreviv\u00eancia global de 14,9 meses com tratamento com mofodotina belantamab. Estes valores poderiam ser ainda mais aumentados pela adi\u00e7\u00e3o da pomalidomida imunomoduladora e dexametasona, de acordo com resultados recentes apresentados no Congresso da ASH [4].<\/p>\n

Com toler\u00e2ncia global, a queratinopatia, a trombocitopenia e a anemia t\u00eam sido os efeitos secund\u00e1rios mais comuns em estudos at\u00e9 \u00e0 data. Cerca de metade dos participantes no estudo queixaram-se de dist\u00farbios visuais. Na maioria dos casos, a infesta\u00e7\u00e3o da c\u00f3rnea foi auto-limitada e terminou ap\u00f3s cerca de um m\u00eas, mas por vezes levou a interrup\u00e7\u00f5es de tratamento. Dividir a dose e introduzir uma dose de satura\u00e7\u00e3o poderia remediar esta situa\u00e7\u00e3o e reduzir a taxa de queratinopatias graves [4].<\/p>\n

Anticorpos bi-espec\u00edficos: Ajuda para auto-ajuda<\/h2>\n

Na reuni\u00e3o anual da ASH foi dada mais aten\u00e7\u00e3o do que \u00e0 mofodotina belantamab \u00e0 potencial introdu\u00e7\u00e3o de anticorpos bi-espec\u00edficos, os chamados engagers de c\u00e9lulas T bisespec\u00edficas <\/em>(BiTEs), na terapia do mieloma m\u00faltiplo. Estes ligam-se por um lado \u00e0 mol\u00e9cula BCMA na c\u00e9lula do tumor e por outro lado ao receptor de c\u00e9lulas T. A resposta imunit\u00e1ria assim iniciada leva \u00e0 morte celular. Foram apresentados dados sobre tr\u00eas novos compostos, todos eles op\u00e7\u00f5es promissoras.<\/p>\n

Dados impressionantes sobre o anticorpo bi-espec\u00edfico AMG 420 j\u00e1 estavam dispon\u00edveis com anteced\u00eancia, com taxas de resposta de cerca de 70% e uma elevada propor\u00e7\u00e3o de remiss\u00f5es completas [5]. Devido ao seu m\u00e9todo pouco pr\u00e1tico de aplica\u00e7\u00e3o, esta subst\u00e2ncia foi agora mais desenvolvida. Com AMG 701, j\u00e1 n\u00e3o \u00e9 necess\u00e1ria uma infus\u00e3o cont\u00ednua, mas a droga \u00e9 administrada por via intravenosa em doses semanais. As an\u00e1lises iniciais mostram taxas de resposta consistentemente elevadas, cerca de 80%. As remiss\u00f5es ao abrigo da AMG 701 duraram mais de um ano em muitos casos, num caso mesmo 22 meses no momento da apresenta\u00e7\u00e3o [6].<\/p>\n

Outros anticorpos bis espec\u00edficos em desenvolvimento s\u00e3o Teclistamab, que tamb\u00e9m \u00e9 adequado para aplica\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea, e REGN5458. Foram relatadas taxas de resposta ligeiramente inferiores de 73% e 62,5%, respectivamente, para estas subst\u00e2ncias. Contudo, em ambos os casos, a dose m\u00e1xima ainda n\u00e3o foi esgotada, o que tamb\u00e9m se reflecte em toxicidade mais baixa [7,8].<\/p>\n

Quase 100% respondem \u00e0s c\u00e9lulas CAR-T<\/h2>\n

As c\u00e9lulas CAR-T dirigidas contra a BCMA poderiam tamb\u00e9m apontar o caminho a seguir no tratamento do mieloma m\u00faltiplo recidivante ou refract\u00e1rio no futuro. Em compara\u00e7\u00e3o com o mofodotina belantamab e os anticorpos bis espec\u00edficos, as taxas de resposta apresentadas na reuni\u00e3o anual do ASH foram ainda mais elevadas para esta forma de terapia orientada pelo BCMA. Os resultados iniciais do ensaio da fase I CARTITUDE-1, que incluiu pacientes fortemente pr\u00e9-tratados, mostram uma resposta global de 96,6%. 67% dos participantes no estudo experimentaram mesmo uma remiss\u00e3o completa da sua doen\u00e7a. 76% ainda estavam sem recorr\u00eancia ap\u00f3s 12 meses e 88,5% dos pacientes ainda estavam vivos nesta altura [9].<\/p>\n

Em compara\u00e7\u00e3o com a terapia com anticorpos bisespec\u00edficos, o tratamento com c\u00e9lulas CAR-T resultou em mais hematotoxicidade, neurotoxicidade e s\u00edndrome de liberta\u00e7\u00e3o de citocinas. No entanto, a taxa de infec\u00e7\u00f5es era compar\u00e1vel nos estudos anteriores.<\/p>\n

Um objectivo comum<\/h2>\n

Mesmo que os mecanismos de ac\u00e7\u00e3o e, portanto, os efeitos secund\u00e1rios, as efic\u00e1cias e os perfis de seguran\u00e7a sejam diferentes, o alvo permanece o mesmo: a mol\u00e9cula BCMA. Ou mais amplamente: Dar esperan\u00e7a aos doentes com mieloma m\u00faltiplo em situa\u00e7\u00f5es anteriormente desesperadas. Que terapias acabar\u00e3o por prevalecer ainda est\u00e1 actualmente escrito nas estrelas. Existe o potencial para uma aprova\u00e7\u00e3o antecipada de v\u00e1rias subst\u00e2ncias activas e por isso esperamos a confirma\u00e7\u00e3o dos resultados anteriores no pr\u00f3ximo ano. E tamb\u00e9m no ano seguinte.<\/p>\n

Fonte: 62\u00aa Reuni\u00e3o Anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH Annual Meeting), 5-8 de Dezembro de 2020, conduta virtual.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Gandhi UH, et al: Resultados de doentes com mieloma m\u00faltiplo refract\u00e1rio \u00e0 terapia com anticorpos monoclonais alvo CD38. Leucemia. 2019; 33(9): 2266-2275.<\/li>\n
  2. Trudel S, et al: Alvejando o antig\u00e9nio de matura\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas B com GSK2857916 conjugado de anti-corpo em mieloma m\u00faltiplo reca\u00eddo ou refract\u00e1rio (BMA117159): um ensaio de escalada de dose e fase de expans\u00e3o 1. Lancet Oncol. 2018; 19(12): 1641-1653.<\/li>\n
  3. Lonial S, et al. Belantamab mafodotina para mieloma m\u00faltiplo reca\u00eddo ou refract\u00e1rio (DREAMM-2): um estudo de dois bra\u00e7os, aleatorizado, com r\u00f3tulo aberto, fase 2. Lancet Oncol. 2020; 21(2): 207-221.<\/li>\n
  4. Trudel S, et al:  Parte 1 Resultados de um Estudo de Dose de Mafodotina Belantamab (GSK2857916) em Combina\u00e7\u00e3o com Pomalidomida (POM) e Dexametasona (DEX) para o Tratamento do Mieloma M\u00faltiplo Relapsado\/Refract\u00e1rio (RRMM). 62\u00aa Reuni\u00e3o Anual da ASH Dez 2020. Resumo #725.<\/li>\n
  5. Topp MS, et al: Anti-B-Cell Maturation Antigen BiTE Molecule AMG 420 Induces Responses in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2020; 38(8): 775-83.<\/li>\n
  6. Harrison S, et al: A Phase 1 First in Human (FIH) Study of AMG 701, an Anti-B-Cell Maturation Antigen (BCMA) Half-Life Extended (HLE) BiTE \u00ae<\/sup> (bispecific T-cell engager). Molecule, em Relapsed\/Refractory (RR) Multiple Myeloma (MM). 62\u00aa Reuni\u00e3o Anual da ASH Dez 2020. Resumo #181.<\/li>\n
  7. Garfall A., et al: Resultados actualizados da Fase 1 do Teclistamab, um Ant\u00edgeno de Matura\u00e7\u00e3o de C\u00e9lulas B (BCMA) x CD3 Anticorpo Bi-espec\u00edfico, em Mieloma M\u00faltiplo Relapsado e\/ou Refract\u00e1rio (RRMM). 62\u00aa Reuni\u00e3o Anual da ASH Dez 2020 Resumo #180.<\/li>\n
  8. Madduri D, et al: REGN5458, a BCMA x CD3 Anticorpo Monoclonal Bi-espec\u00edfico, Induz Respostas Profundas e Dur\u00e1veis em Pacientes com Mieloma M\u00faltiplo Relapsado\/Refract\u00e1rio (RRMM). 62\u00aa Reuni\u00e3o Anual da ASH Dez 2020 Resumo #291.<\/li>\n
  9. Madduri D, et al: CARTITUDE-1: Estudo da Fase 1b\/2 de Ciltacabtagene Autoleucel, um Ant\u00edgeno Quim\u00e9rico de Matura\u00e7\u00e3o de C\u00e9lulas B Antig\u00e9nio Dirigido por Ant\u00edgeno Quim\u00e9rico T Terapia Celular, em Mieloma M\u00faltiplo Relapsado\/Refract\u00e1rio. 62\u00aa Reuni\u00e3o Anual da ASH Dez 2020. Resumo #177.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(1): 34-35 (publicado 22.2.21, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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