{"id":329798,"date":"2021-03-13T01:00:00","date_gmt":"2021-03-13T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/imunoterapia-em-ascensao\/"},"modified":"2021-03-13T01:00:00","modified_gmt":"2021-03-13T00:00:00","slug":"imunoterapia-em-ascensao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/imunoterapia-em-ascensao\/","title":{"rendered":"Imunoterapia em ascens\u00e3o"},"content":{"rendered":"

O progn\u00f3stico do carcinoma g\u00e1strico avan\u00e7ado \u00e9 ainda extremamente desfavor\u00e1vel. Novas abordagens de tratamento s\u00e3o, portanto, urgentemente necess\u00e1rias. Os resultados actuais sugerem que a terapia com inibidores de pontos de controlo poderia tornar-se mais importante num futuro pr\u00f3ximo.<\/strong><\/p>\n

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At\u00e9 agora, a terapia inibidora de pontos de controlo para o cancro g\u00e1strico s\u00f3 tem sido aprovada na Su\u00ed\u00e7a para casos muito avan\u00e7ados. Por exemplo, a aprova\u00e7\u00e3o para o nivolumab \u00e9 limitada \u00e0 terapia de terceira linha e a do pembrolizumab ao tratamento de tumores metast\u00e1ticos com elevada instabilidade por microssat\u00e9lite (MSI-H) ou repara\u00e7\u00e3o de desajustes de DNA defeituosos (dMMR) sem op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas alternativas [2]. Os resultados de v\u00e1rios estudos d\u00e3o agora raz\u00e3o para esperar que estas indica\u00e7\u00f5es sejam em breve alargadas.<\/p>\n

Estado de coisas<\/h2>\n

At\u00e9 agora, o cancro g\u00e1strico de fase IV tem sido o dom\u00ednio da quimioterapia (Fig. 1) <\/span>. Embora a quimioterapia possa melhorar o tempo de sobreviv\u00eancia em compara\u00e7\u00e3o com o tratamento meramente de apoio, apenas melhora a sobreviv\u00eancia em cerca de 6,7 meses [3]. Um m\u00eas adicional pode ser ganho usando combina\u00e7\u00f5es de quimioterapia, mas estas tamb\u00e9m implicam um aumento de toxicidade [3]. As quimioterapias duplas baseadas em platina e uma fluoropyrimidina s\u00e3o o padr\u00e3o recomendado, o benef\u00edcio das combina\u00e7\u00f5es triplas \u00e9 avaliado de forma controversa [4].<\/p>\n

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Embora estejam dispon\u00edveis terapias espec\u00edficas para tumores HER2-positivos, esta op\u00e7\u00e3o n\u00e3o existe actualmente para casos HER2-negativos. A adi\u00e7\u00e3o de trastuzumab \u00e0 quimioterapia leva a um aumento da taxa de resposta e de sobreviv\u00eancia global e sem progress\u00e3o nos tumores HER2 positivos, que representam 10-15% dos cancros g\u00e1stricos. O efeito \u00e9 detect\u00e1vel, com um aumento da mediana de sobreviv\u00eancia de pouco mais de dois meses, mas \u00e9 pequeno [5]. Portanto, estamos longe de ser uma cura, independentemente do estatuto HER2.<\/p>\n

Se a quimioterapia de primeira linha com ou sem trastuzumab falhar, o anticorpo ramucirumab dirigido contra VEGFR-2 (receptor do factor de crescimento endotelial vascular 2)<\/em> pode ser utilizado. Isto causa um prolongamento da sobreviv\u00eancia por cerca de 1,5 meses em compara\u00e7\u00e3o com o placebo [6]. Alternativamente, a quimioterapia tamb\u00e9m \u00e9 poss\u00edvel na segunda linha. Os seus resultados s\u00e3o compar\u00e1veis aos do tratamento com ramucirumab. Os melhores resultados podem ser alcan\u00e7ados com combina\u00e7\u00f5es de paclitaxel e o anticorpo anti-VEGFR-2 [4].<\/p>\n

Em rela\u00e7\u00e3o a todas as outras linhas de terapia, n\u00e3o existem actualmente directrizes claras. As op\u00e7\u00f5es incluem ramucirumab, quimioterapia, trifluridina\/tipiracil (TAS-102) e v\u00e1rios inibidores de pontos de controlo. Para al\u00e9m de melhorar as op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas para o tratamento da primeira e segunda linha do cancro g\u00e1strico da fase IV, \u00e9 portanto importante estabelecer um padr\u00e3o terap\u00eautico para a terceira linha ao longo dos pr\u00f3ximos anos.<\/p>\n

Inibidores de pontos de controlo como op\u00e7\u00e3o<\/h2>\n

N\u00e3o s\u00f3 para um tal padr\u00e3o de cuidados na terceira linha, os inibidores de pontos de controlo poder\u00e3o em breve desempenhar um papel de apoio, mas tamb\u00e9m para complementar as op\u00e7\u00f5es em fases anteriores do tratamento. Est\u00e3o actualmente em curso v\u00e1rios estudos que testam o uso do nivolumab, pembrolizumab e outros em todas as linhas de terapia (Tab. 1)<\/span>. Os resultados at\u00e9 agora indicam que o tratamento com inibidores de pontos de controlo n\u00e3o \u00e9, pelo menos, inferior \u00e0 quimioterapia. Por exemplo, o ensaio KEYNOTE-062 relatou uma efic\u00e1cia compar\u00e1vel do bloqueador PD-1 pembrolizumab como monoterapia de primeira linha, com uma tolerabilidade significativamente melhor [7]. Parece importante considerar diferentes subgrupos na an\u00e1lise da efic\u00e1cia. Com uma express\u00e3o elevada de PD-L1, havia uma tend\u00eancia clara para uma sobreviv\u00eancia global mais longa com o tratamento pembrolizumab.<\/p>\n

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Os resultados de numerosos outros estudos sobre a utiliza\u00e7\u00e3o de inibidores de pontos de controlo na terapia de primeira linha est\u00e3o pendentes, mas foram fornecidos conhecimentos interessantes em v\u00e1rios congressos em 2020. No Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia M\u00e9dica<\/em> (ESMO), Markus Moehler apresentou os primeiros dados promissores do estudo CheckMate649, que inclui 1581 doentes [8]. Em compara\u00e7\u00e3o apenas com a quimioterapia, a express\u00e3o PD-L1 com a adi\u00e7\u00e3o de nivolumabe mostrou uma melhoria significativa na sobreviv\u00eancia global e na sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o. Um efeito menor – tamb\u00e9m significativo – tamb\u00e9m esteve presente no grupo total.<\/p>\n

Al\u00e9m disso, foram apresentadas as primeiras conclus\u00f5es do ensaio ATTRACTION-4, que tamb\u00e9m investiga a administra\u00e7\u00e3o adicional de nivolumab na primeira linha, mas em 724 pacientes exclusivamente asi\u00e1ticos [9]. Narikazu Boku relatou um aumento significativo na taxa de sobreviv\u00eancia e resposta sem progress\u00e3o com a adi\u00e7\u00e3o de nivolumab \u00e0 quimioterapia. No entanto, a sobreviv\u00eancia global n\u00e3o foi significativamente prolongada de acordo com esta primeira an\u00e1lise.<\/p>\n

Enquanto a administra\u00e7\u00e3o adicional de imunoterap\u00eautica \u00e9 normalmente investigada para a terapia de primeira linha, a terapia inibidora de pontos de controlo por si s\u00f3 tamb\u00e9m est\u00e1 a ser discutida em linhas posteriores. No estudo ATTRACTION-2, por exemplo, j\u00e1 foi observada uma melhoria significativa no progn\u00f3stico com a utiliza\u00e7\u00e3o de nivolumab na terapia de terceira linha. A sobreviv\u00eancia m\u00e9dia foi aumentada de 4,14 para 5,26 meses [10].<\/p>\n

Um olhar sobre o futuro<\/h2>\n

Mesmo que ainda seja necess\u00e1rio esperar por dados a longo prazo, o uso de imunoterap\u00eautica no carcinoma g\u00e1strico avan\u00e7ado \u00e9 uma op\u00e7\u00e3o v\u00e1lida. Entretanto, est\u00e3o em curso numerosos grandes estudos sobre esta abordagem, alguns dos quais j\u00e1 produziram resultados – alguns dos quais s\u00e3o esperan\u00e7osos. A administra\u00e7\u00e3o de inibidores de pontos de controlo poder\u00e1 em breve ser rotina na terapia de primeira linha do carcinoma g\u00e1strico n\u00e3o-resect\u00e1vel, especialmente em casos de express\u00e3o de PD-L1 e como coadjuvante da quimioterapia padr\u00e3o. Em linhas de tratamento posteriores, est\u00e1 tamb\u00e9m em discuss\u00e3o o uso exclusivo de imunoterap\u00eautica, que se tem mostrado superior \u00e0 administra\u00e7\u00e3o de placebo. Globalmente, a tolerabilidade parece ser superior \u00e0 da quimioterapia.<\/p>\n

A identifica\u00e7\u00e3o de biomarcadores adequados facilitaria a selec\u00e7\u00e3o dos pacientes certos para a imunoterapia. Este t\u00f3pico, que tamb\u00e9m afecta numerosas doen\u00e7as para al\u00e9m do carcinoma g\u00e1strico, estar\u00e1 provavelmente connosco durante muito tempo. Os candidatos promissores s\u00e3o actualmente a express\u00e3o da PD-L1 em tumores e estroma (pontua\u00e7\u00e3o de positividade combinada), associa\u00e7\u00e3o do v\u00edrus Epstein-Barr e instabilidade por microsat\u00e9lite [11,12]. Est\u00e3o actualmente em curso v\u00e1rios estudos tamb\u00e9m sobre este assunto.<\/p>\n

Muitas quest\u00f5es permanecem sem resposta, tais como a aplica\u00e7\u00e3o exacta, a selec\u00e7\u00e3o ideal do paciente e tamb\u00e9m a pr\u00f3pria efic\u00e1cia. No entanto, poder\u00e1 ser imposs\u00edvel imaginar em breve um tratamento para o carcinoma g\u00e1strico sem imunoterapia, desde que a aprova\u00e7\u00e3o seja prolongada. Com base nos dados dispon\u00edveis at\u00e9 agora, n\u00e3o se pode esperar um grande avan\u00e7o, mas pequenos passos na direc\u00e7\u00e3o certa est\u00e3o ao nosso alcance.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Smyth EC, et al: Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Anais de Oncologia. 2016; 27: v38-v49.<\/li>\n
  2. Informa\u00e7\u00e3o sobre medicamentos swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (\u00faltimo acesso em 17.01.2021)<\/li>\n
  3. Wagner AD, et al: Quimioterapia para o cancro g\u00e1strico avan\u00e7ado. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 8: CD004064.<\/li>\n
  4. Lordick F, et al.: Onkopedia – Carcinoma g\u00e1strico. www.onkopedia.com\/de\/onkopedia\/guidelines\/magenkarzinom (\u00faltimo acesso 17.01.2021)<\/li>\n
  5. Bang YJ, et al: Trastuzumab em combina\u00e7\u00e3o com quimioterapia versus quimioterapia apenas para o tratamento do cancro de jun\u00e7\u00e3o g\u00e1strico ou gastro-esof\u00e1gico avan\u00e7ado HER2-positivo (ToGA): uma fase 3, r\u00f3tulo aberto, ensaio controlado aleat\u00f3rio. Lanceta. 2010; 376(9742): 687-697.<\/li>\n
  6. Fuchs CS, et al: monoterapia Ramucirumab para adenocarcinoma de jun\u00e7\u00e3o g\u00e1strico ou gastro-esof\u00e1gico avan\u00e7ado previamente tratado (REGARD): um ensaio internacional, randomizado, multic\u00eantrico, controlado por placebo, fase 3. Lanceta. 2014; 383(9911): 31-39.<\/li>\n
  7. Shitara K, et al: Efic\u00e1cia e Seguran\u00e7a do Pembrolizumab ou Pembrolizumab Plus Quimioterapia vs Quimioterapia Sozinha para Pacientes com Cancro G\u00e1strico de Primeira Linha, Avan\u00e7ado: O ensaio cl\u00ednico aleat\u00f3rio KEYNOTE-062 Fase 3. JAMA Oncol. 2020; 6(10): 1571-80.<\/li>\n
  8. Moehler M, et al.: Nivolumab (nivo) mais quimioterapia (quimioterapia) versus quimioterapia como tratamento de primeira linha (1L) para cancro g\u00e1strico avan\u00e7ado\/c\u00e2ncer de jun\u00e7\u00e3o gastroesof\u00e1gica (GC\/GEJC)\/adenocarcinoma esof\u00e1gico (EAC): Primeiros resultados do estudo CheckMate 649. Anais de Oncologia. 2020; 31: S1142-1215.<\/li>\n
  9. Boku N, et al: Nivolumab mais quimioterapia versus quimioterapia apenas em pacientes com jun\u00e7\u00e3o g\u00e1strica\/gastroesof\u00e1gica avan\u00e7ada ou recorrente (G\/GEJ) cancro: estudo ATTRACTION-4 (ONO-4538-37) n\u00e3o tratada anteriormente. Anais de Oncologia. 2020; 31: S1142-1215.<\/li>\n
  10. Chen L-T, et al: Um estudo fase 3 de nivolumab em cancro de jun\u00e7\u00e3o g\u00e1strico ou gastroesof\u00e1gico avan\u00e7ado previamente tratado (ATTRACTION-2): dados actualizados de 2 anos. Cancro g\u00e1strico: jornal oficial da Associa\u00e7\u00e3o Internacional do Cancro G\u00e1strico e da Associa\u00e7\u00e3o Japonesa do Cancro G\u00e1strico. 2020; 23(3): 510-519.<\/li>\n
  11. Shitara K, et al: Pembrolizumab versus paclitaxel para cancro de jun\u00e7\u00e3o g\u00e1strica ou gastro-esof\u00e1gica avan\u00e7ada previamente tratada (KEYNOTE-061): um ensaio aleat\u00f3rio, de r\u00f3tulo aberto, controlado, fase 3. Lanceta. 2018; 392(10142): 123-133.<\/li>\n
  12. Kim ST, et al: Caracteriza\u00e7\u00e3o molecular abrangente das respostas cl\u00ednicas \u00e0 inibi\u00e7\u00e3o do PD-1 no cancro g\u00e1strico metast\u00e1sico. Nat Med. 2018; 24(9): 1449-1458.<\/li>\n
  13. ClinicalTrials.gov. www.clinicaltrials.gov (\u00faltimo acesso em 17.01.2021)<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2021; 9(1): 18-19<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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