{"id":329937,"date":"2021-03-04T14:00:00","date_gmt":"2021-03-04T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/sera-possivel-uma-cura-em-breve\/"},"modified":"2021-03-04T14:00:00","modified_gmt":"2021-03-04T13:00:00","slug":"sera-possivel-uma-cura-em-breve","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/sera-possivel-uma-cura-em-breve\/","title":{"rendered":"Ser\u00e1 poss\u00edvel uma cura em breve?"},"content":{"rendered":"

Nos \u00faltimos anos, o progn\u00f3stico do cancro da mama metast\u00e1tico HER2-positivo foi significativamente melhorado pelo desenvolvimento de novos agentes, tais como o conjugado de anti-corpos (ADC) trastuzumab-deruxtecan e o inibidor de tirosina quinase anti-HER2 tucatinibe. Tanto que at\u00e9 foi apresentada uma abordagem de tratamento curativo no Simp\u00f3sio do Cancro da Mama de San Antonio 2020. No entanto, especialmente mecanismos de resist\u00eancia inexplic\u00e1veis, met\u00e1stases do SNC e a escolha da sequ\u00eancia terap\u00eautica certa em fases avan\u00e7adas ainda colocam grandes desafios na pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria.<\/strong><\/p>\n

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Um olhar sobre a sobreviv\u00eancia global das pacientes com cancro da mama metast\u00e1sico HER2-positivo prova que muito aconteceu nos \u00faltimos 20 anos. Enquanto a mediana da Sobreviv\u00eancia Global (OS) em 2001 era pouco mais de 20 meses, em 2019 era mais de 40 meses com uma sobreviv\u00eancia de 8 anos de 37% [1]. A introdu\u00e7\u00e3o da terapia com HER2-direccionada para o trastuzumab, pertuzumab e emtansine trastuzumab (T-DM1) foi certamente decisiva para este desenvolvimento. Mas uma melhor selec\u00e7\u00e3o dos pacientes e uma detec\u00e7\u00e3o mais precoce s\u00e3o tamb\u00e9m factores importantes que contribu\u00edram para a melhoria do progn\u00f3stico, de acordo com Nancy Lin.<\/p>\n

Desenvolvimento actual: Revolu\u00e7\u00e3o na terceira e quarta linhas<\/h2>\n

Para al\u00e9m do trastuzumab, pertuzumab e T-DM1, foram introduzidos no passado recente outros agentes inovadores HER2-targeting, que s\u00e3o actualmente utilizados principalmente na terapia de terceira e quarta linhas. Nos \u00faltimos dois anos, foi estabelecido um padr\u00e3o de tratamento para pacientes com progress\u00e3o da doen\u00e7a (vis\u00e3o geral 1)<\/span>.<\/p>\n

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Onde, em 2018, v\u00e1rias combina\u00e7\u00f5es de trastuzumab ou lapatinib-chemoterapia ainda eram utilizadas ap\u00f3s o fracasso do tratamento com T-DM1 – muitas vezes por acaso – existem hoje em dia op\u00e7\u00f5es mais promissoras. Dependendo do envolvimento intracraniano, comorbilidades e prefer\u00eancias, aplica-se primeiro o trastuzumab-deruxtecan ou o tucatinibe. Ap\u00f3s a terapia de primeira linha com trastuzumab\/pertuzumab combinada com quimioterapia de taxano, segue-se o tratamento de segunda linha com T-DM1 como antes. Se isto falhar, as novas subst\u00e2ncias activas s\u00e3o utilizadas alternadamente. O resultado final \u00e9 que o padr\u00e3o de cuidados foi alargado de duas para quatro linhas ao longo dos \u00faltimos dois anos – com efeitos duradouros no resultado cl\u00ednico.<\/p>\n

No centro deste desenvolvimento positivo est\u00e1 a investiga\u00e7\u00e3o sobre o trastuzumab-deruxtecan e o tucatinibe. Trastuzumab-deruxtecan \u00e9 um conjugado antidroga (ADC) que consiste em tr\u00eas componentes. Um inibidor de topoisomerase I perme\u00e1vel \u00e0 membrana extremamente potente \u00e9 acoplado por um ligador cliv\u00e1vel a um anticorpo monoclonal com a mesma sequ\u00eancia de amino\u00e1cidos que o trastuzumab. A meia-vida do conjugado intacto \u00e9 de seis dias. Em estudos cl\u00ednicos, foi demonstrada uma taxa de resposta objectiva de cerca de 60% em doentes pr\u00e9-tratados com T-DM1, mas at\u00e9 \u00e0 data n\u00e3o existem estudos aleat\u00f3rios [2].<\/p>\n

A utiliza\u00e7\u00e3o do tucatinibe, por outro lado, est\u00e1 a ser examinada no ensaio HER2CLIMB controlado aleatoriamente [3]. A adi\u00e7\u00e3o do inibidor selectivo de tirosina quinase HER2 \u00e0 terapia com trastuzumabe e capecitabina aumentou a sobreviv\u00eancia mediana sem progress\u00e3o de 5,6 para 7,8 meses e a sobreviv\u00eancia mediana global de 17,4 para 21,9 meses. Embora faltem dados a longo prazo, estes primeiros resultados s\u00e3o promissores tendo em conta o progn\u00f3stico extremamente pobre ap\u00f3s a progress\u00e3o sob T-DM1.<\/p>\n

Para al\u00e9m do trastuzumab-deruxtecan e do tucatinibe, h\u00e1 numerosas outras subst\u00e2ncias no gasoduto. Estes variam desde o anticorpo monoclonal alvo HER2 margetuximab a conjugados de antitoxinas como SYD985 a combina\u00e7\u00f5es com imunoterapia ou inibidores CDK4\/6 (vis\u00e3o geral 2) <\/span>. Resta saber se estas abordagens ir\u00e3o moldar o tratamento do carcinoma da mama metast\u00e1tico HER2-positivo no futuro. Em todo o caso, n\u00e3o h\u00e1 falta de inova\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

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Met\u00e1stase do SNC em foco<\/h2>\n

Na sua apresenta\u00e7\u00e3o, Nancy Lin salientou repetidamente a import\u00e2ncia da met\u00e1stase do SNC. Porque embora o progn\u00f3stico do cancro da mama metast\u00e1sico HER2 positivo tenha melhorado significativamente, o n\u00famero de met\u00e1stases cerebrais n\u00e3o diminuiu e n\u00e3o foi reduzido por terapias adjuvantes HER2 at\u00e9 \u00e0 data. Embora a introdu\u00e7\u00e3o do T-DM1 tenha reduzido a taxa de recorr\u00eancia global, n\u00e3o teve qualquer efeito sobre as recorr\u00eancias do SNC, que ainda representam uma grande propor\u00e7\u00e3o das primeiras recorr\u00eancias [4]. \u00c9 impressionante que o risco de met\u00e1stase cerebral aumente continuamente com a dura\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a, aparentemente sem atingir um planalto. Este facto sublinha a import\u00e2ncia de desenvolver op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas e medidas preventivas.<\/p>\n

Actualmente, o papel dos inibidores da tirosina quinase HER2, como o lapatinibe e o neratinibe, no tratamento de doentes com met\u00e1stases do SNC, est\u00e1 a ser investigado em particular. Em combina\u00e7\u00e3o com capecitabina, s\u00e3o mostradas taxas de resposta do SNC entre 18 e 66% com prolongamento da sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) por cerca de dois meses, dependendo do pr\u00e9-tratamento [5]. Tucatinibe parece proporcionar maiores benef\u00edcios em termos de sobreviv\u00eancia global e taxa de reca\u00edda do SNC em compara\u00e7\u00e3o com o lapatinibe e o neratinibe.<\/p>\n

Por exemplo, no ensaio HER2CLIMB controlado aleatoriamente, o CNS-PFS dos doentes com met\u00e1stases cerebrais activas tratados com tucatinibe foi de 9,5 meses em compara\u00e7\u00e3o com 4,1 meses no bra\u00e7o de controlo [6]. Os conjugados anti-corpos na combina\u00e7\u00e3o certa poderiam tamb\u00e9m desempenhar um papel no tratamento do cancro da mama HER2 positivo com met\u00e1stases do SNC no futuro, apesar do seu tamanho, de acordo com Nancy Lin. Em 2020, por exemplo, foram publicados resultados correspondentes sobre a utiliza\u00e7\u00e3o do ADC T-DM1 [7]. O Trastuzumab-deruxtecan tamb\u00e9m poderia ser utilizado aqui – uma abordagem que est\u00e1 actualmente a ser investigada.<\/p>\n

A combina\u00e7\u00e3o de conjugados de anti-corpos com inibidores de tirosina quinase HER2 \u00e9 potencialmente promissora. At\u00e9 agora um sonho do futuro, dois estudos est\u00e3o agora em curso para testar precisamente esta ideia b\u00e1sica. Enquanto o ensaio HER2CLIMB est\u00e1 a analisar a combina\u00e7\u00e3o de T-DM1 com tucatinibe, o ensaio TBCRC 022 est\u00e1 a analisar a combina\u00e7\u00e3o de T-DM1 e neratinibe.<\/p>\n

Bloqueio duplo HER2?<\/h2>\n

Para al\u00e9m da met\u00e1stase do SNC, a escolha da sequ\u00eancia terap\u00eautica \u00f3ptima \u00e9 tamb\u00e9m um grande desafio – especialmente com o desenvolvimento cont\u00ednuo de novos agentes e, portanto, uma maior escolha de subst\u00e2ncias. No San Antonio Breast Cancer Symposium <\/em>, Nancy Lin concentrou-se na utilidade do duplo bloqueio HER2 ap\u00f3s a progress\u00e3o da doen\u00e7a. Ela salientou que, por exemplo, a combina\u00e7\u00e3o do trastuzumab e do lapatinibe TKI poderia trazer benef\u00edcios cl\u00ednicos. A continua\u00e7\u00e3o do tratamento de trastuzumab\/pertuzumab em paralelo com a terapia TKI \u00e9 superior apenas ao tratamento TKI.<\/p>\n

Embora haja uma clareza crescente sobre este ponto, muitas outras quest\u00f5es permanecem sem resposta. Assim, h\u00e1 uma falta de dados claros sobre a utiliza\u00e7\u00e3o sequencial de diferentes inibidores de tirosina quinase, tamb\u00e9m no que diz respeito a potenciais resist\u00eancias cruzadas.<\/p>\n

Sonhos do futuro: Paragem terap\u00eautica e abordagens curativas<\/h2>\n

Com o n\u00famero crescente de sobreviventes de longa dura\u00e7\u00e3o, coloca-se a quest\u00e3o de saber se e quando o tratamento oncol\u00f3gico pode ser interrompido durante o curso. Ou, para o dizer de forma mais provocadora: Alguns dos pacientes est\u00e3o curados? Na an\u00e1lise a longo prazo do estudo CLEOPATRA, um quarto dos participantes ainda n\u00e3o teve qualquer reca\u00edda ap\u00f3s oito anos de tratamento de primeira linha [1]. No HER2+ cancro da mama, ainda h\u00e1 uma falta de marcadores adequados para a recorr\u00eancia da actividade da doen\u00e7a – compar\u00e1vel \u00e0 doen\u00e7a residual m\u00ednima <\/em>na leucemia – para assegurar que a terapia seja interrompida com o menor risco poss\u00edvel. Tal par\u00e2metro est\u00e1 actualmente a ser procurado e, segundo Lin, poderia abrir o caminho para uma vida sem terapia para as pessoas afectadas num futuro pr\u00f3ximo [8].<\/p>\n

Uma abordagem curativa prim\u00e1ria tamb\u00e9m \u00e9 poss\u00edvel devido aos avan\u00e7os actuais, disse o perito. Especialmente nos carcinomas de mama metast\u00e1ticos HER2-positivos n\u00e3o tratados, os chamados casos de novo<\/em>, uma cura \u00e9 realista. Isto seria portanto considerado para 40% das pacientes com cancro da mama metast\u00e1sico positivo HER2. Por exemplo, a terapia de sequ\u00eancia com THP (docetaxel, trastuzumab e pertuzumab) seguida de TDM-1\/tucatinib, trastuzumab-deruxtecan, m\u00e9todos locais e terapia de manuten\u00e7\u00e3o com HP (trastuzumab e pertuzumab) e tucatinibe durante um ano \u00e9 uma possibilidade.<\/p>\n

Mesmo que ainda haja um longo caminho a percorrer antes de a cura e a terapia serem interrompidas, estas est\u00e3o ao nosso alcance gra\u00e7as aos r\u00e1pidos desenvolvimentos dos \u00faltimos anos. Lin previu mesmo mudan\u00e7as fundamentais na terapia do carcinoma da mama metast\u00e1tico HER2-positivo para a pr\u00f3xima d\u00e9cada e descreveu a investiga\u00e7\u00e3o actual como sendo o estabelecimento de tend\u00eancias no final da sua palestra. Ficamos atentos.<\/p>\n

Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium 8-11.12.2020, ES7 Sess\u00e3o Educativa “Tratamento do cancro de mama metast\u00e1tico positivo HER2 – avan\u00e7os e desafios”, Nancy Lin (Dana-Faber Cancer Institute Harvard Medical School)<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Swain SM, et al: Pertuzumab, trastuzumab, e docetaxel para cancro de mama metast\u00e1sico positivo HER2 (CLEOPATRA): resultado de um estudo de fase 3 duplo-cego, aleatorizado, controlado por placebo. Lancet Oncol 2020; 21(4): 519-530.<\/li>\n
  2. Modi S, et al: Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382(7): 610-621.<\/li>\n
  3. Murthy RK, et al: Tucatinibe, Trastuzumab, e Capecitabine para o HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382(7): 597-609.<\/li>\n
  4. von Minckwitz G, et al: Trastuzumab Emtansine for Residually Invasive HER2-Positive Breast Cancer (Trastuzumab Emtansine for Residually Invasive HER2-Positive Breast Cancer). N Engl J Med 2019; 380(7): 617-628.<\/li>\n
  5. Freedman RA, et al: TBCRC 022: A Phase II Trial of Neratinib and Capecitabine for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol 2019; 37(13): 1081-1089.<\/li>\n
  6. Lin NU, et al: Efic\u00e1cia Intracraniana e Sobreviv\u00eancia com Tucatinib Plus Trastuzumab e Capecitabine para o C\u00e2ncer de Mama Anteriormente Tratado HER2-Positivo com Met\u00e1stases Cerebral no Ensaio HER2CLIMB. J Clin Oncol 2020; 38(23): 2610-2619.<\/li>\n
  7. Montemurro F, et al: Trastuzumab emtansine (T-DM1) em doentes com cancro de mama metast\u00e1stico HER2-positivo e met\u00e1stases cerebrais: an\u00e1lise final explorat\u00f3ria da coorte 1 da KAMILLA, um ensaio cl\u00ednico de um bra\u00e7o fase IIIb. Ann Oncol 2020; 31(10): 1350-1358.<\/li>\n
  8. Parsons HA, et al: Sensitive Detection of Minimal Residual Disease in Patients Treated for Early-Stage Breast Cancer. Clin Cancer Res 2020; 26(11): 2556-2564.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(1): 26-27 (publicado 21.2.21, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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