{"id":330033,"date":"2021-02-24T14:00:00","date_gmt":"2021-02-24T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/tratamento-em-transicao\/"},"modified":"2021-02-24T14:00:00","modified_gmt":"2021-02-24T13:00:00","slug":"tratamento-em-transicao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/tratamento-em-transicao\/","title":{"rendered":"Tratamento em transi\u00e7\u00e3o"},"content":{"rendered":"

Com a introdu\u00e7\u00e3o do inibidor de Janus kinase (JAK) ruxolitinibe, a terapia da mielofibrose mudou drasticamente nos \u00faltimos anos. No entanto, \u00e9 necess\u00e1ria mais inova\u00e7\u00e3o, especialmente na segunda linha. Dados promissores sobre novas op\u00e7\u00f5es de tratamento foram apresentados na \u00faltima Reuni\u00e3o Anual da ASH em Dezembro de 2020.<\/strong><\/p>\n

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Al\u00e9m do transplante de c\u00e9lulas estaminais, h\u00e1 muito que n\u00e3o existem instrumentos terap\u00eauticos eficazes para a mielofibrose. Embora tenham sido dados passos importantes na luta contra a doen\u00e7a nos \u00faltimos anos atrav\u00e9s do desenvolvimento de inibidores JAK, ainda n\u00e3o se vislumbra uma cura. Talvez agora, atrav\u00e9s da utiliza\u00e7\u00e3o de agentes novos e inovadores, pelo menos o controlo dos sintomas a longo prazo esteja ao nosso alcance.<\/p>\n

Estado da arte<\/h2>\n

O factor decisivo para a escolha da terapia no diagn\u00f3stico da mielofibrose \u00e9 a estratifica\u00e7\u00e3o do risco, que \u00e9 realizada no diagn\u00f3stico de acordo com o IPSS(International Prognostic Scoring System) <\/em>e no curso seguinte utilizando o DIPPS (Dynamic International Prognostic Scoring System) <\/em>em quatro grupos (baixo risco, m\u00e9dio-1, m\u00e9dio-2 e alto risco). Estes s\u00e3o sistemas de pontua\u00e7\u00e3o cl\u00ednica, que podem ser complementados por outros m\u00e9todos de classifica\u00e7\u00e3o, conforme necess\u00e1rio. Por exemplo, o GIPSS (Genetically Inspired Prognostic Scoring System) <\/em>tamb\u00e9m leva em conta factores gen\u00e9ticos citogen\u00e9ticos e moleculares. Estes podem facilitar a decis\u00e3o a favor ou contra o transplante de c\u00e9lulas estaminais em casos pouco claros e s\u00e3o, portanto, particularmente \u00fateis no grupo de risco interm\u00e9dio-1 [1]. De acordo com as novas directrizes internacionais, o transplante de c\u00e9lulas estaminais \u00e9 recomendado para este grupo de pessoas com menos de 65 anos de idade, se determinados crit\u00e9rios forem cumpridos. Estes incluem anemia relacionada com transfus\u00e3o refract\u00e1ria, explos\u00f5es circulantes >2% e gen\u00e9tica cito ou molecular desfavor\u00e1vel [2].<\/p>\n

Em contraste com o grupo de risco interm\u00e9dio-1, a recomenda\u00e7\u00e3o para o transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais \u00e9 clara no grupo de risco interm\u00e9dio-2 e no grupo de alto risco nos menores de 70 anos de idade (vis\u00e3o geral 1) <\/span>. Desde 2017, o inibidor de tirosina quinase ruxolitinibe tem sido tamb\u00e9m cada vez mais utilizado. Isto \u00e9 utilizado particularmente na fase preliminar do transplante de c\u00e9lulas estaminais e no tratamento de doentes de risco baixo a interm\u00e9dio, especialmente na presen\u00e7a de sintomas relacionados com doen\u00e7as ou esplenomegalia. Como alternativa \u00e0 terapia com ruxolitinibe, os doentes sintom\u00e1ticos de baixo e m\u00e9dio risco tamb\u00e9m podem ser tratados de uma forma orientada para o problema. Esta abordagem inclui o uso de eritropoietina, transfus\u00f5es de gl\u00f3bulos vermelhos, hidroxiureia e ester\u00f3ides [1].<\/p>\n

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Ruxolitinibe, mas tamb\u00e9m outros inibidores JAK, est\u00e3o assim a aumentar tanto nos cen\u00e1rios de baixo como de alto risco. Por um lado, estes medicamentos servem para controlar os sintomas, e por outro lado, de acordo com estudos actuais, s\u00e3o capazes de apoiar o transplante de c\u00e9lulas estaminais. Quase dez anos ap\u00f3s os primeiros dados do estudo sobre ruxolitinibe, o inibidor JAK tem agora efeitos duradouros na esplenomegalia e sintomas de mielofibrose relacionados com a doen\u00e7a, com melhorias a longo prazo na qualidade de vida [3,4]. Na Reuni\u00e3o Anual ASH 2020 <\/em>, foi tamb\u00e9m discutido o potencial alargamento do tempo de sobreviv\u00eancia do medicamento, para o qual existem cada vez mais dados promissores, embora at\u00e9 agora apenas retrospectivos [5]. No entanto, a progress\u00e3o, especialmente na leucemia miel\u00f3ide aguda, continua a ser um problema importante [5].<\/p>\n

Espa\u00e7o para melhorias<\/h2>\n

Apesar dos progressos significativos na terapia ao longo dos \u00faltimos anos, ainda h\u00e1 muito a melhorar. Especialmente no caso de falha do tratamento com ruxolitinibe e intoler\u00e2ncia \u00e0 subst\u00e2ncia activa, as op\u00e7\u00f5es s\u00e3o ainda muito limitadas actualmente. Embora a resist\u00eancia prim\u00e1ria seja rara, a resposta inadequada e a perda de resposta s\u00e3o mais comuns. Por exemplo, a dura\u00e7\u00e3o m\u00e9dia da ac\u00e7\u00e3o do ruxolitinibe sobre a esplenomegalia \u00e9 ligeiramente superior a tr\u00eas anos, o que limita frequentemente a utiliza\u00e7\u00e3o da subst\u00e2ncia no tempo e levanta a quest\u00e3o das op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas complementares [3,4]. Esta necessidade m\u00e9dica reflecte-se tamb\u00e9m nas taxas de descontinua\u00e7\u00e3o da terapia com ruxolitinibe analisadas num estudo recentemente publicado, que s\u00e3o de 50 a 60% ao fim de tr\u00eas anos [6]. A sobreviv\u00eancia m\u00e9dia ap\u00f3s a descontinua\u00e7\u00e3o do medicamento \u00e9 de apenas 14 meses e \u00e9 ainda mais reduzida na presen\u00e7a de aberra\u00e7\u00f5es clonais ou baixa contagem de plaquetas [7].<\/p>\n

Al\u00e9m disso, o efeito da subst\u00e2ncia sobre a anemia, leucopenia e trombocitopenia \u00e9 frequentemente insuficiente. S\u00e3o urgentemente necess\u00e1rias estrat\u00e9gias terap\u00eauticas alternativas para abordar adequadamente as citop\u00e9nias que ocorrem na mielofibrose. Afinal, quase 40% dos doentes t\u00eam n\u00edveis de hemoglobina inferiores a 10 g\/dL no momento do diagn\u00f3stico e 20% j\u00e1 s\u00e3o dependentes da transfus\u00e3o neste momento [8].<\/p>\n

Os efeitos positivos do ruxolitinibe tamb\u00e9m n\u00e3o podem esconder uma clara lacuna: As verdadeiras remiss\u00f5es sob a terapia actual s\u00e3o extremamente raras no cen\u00e1rio do mundo real [9]. Isto pode dever-se, entre outras coisas, ao mecanismo de ac\u00e7\u00e3o, uma vez que a muta\u00e7\u00e3o do alvo JAK2V617F n\u00e3o \u00e9 a \u00fanica respons\u00e1vel pelo desenvolvimento da mielofibrose. Assim, a elimina\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a n\u00e3o pode ser esperada com um bloqueio adequado por um inibidor JAK.<\/p>\n

Um olhar sobre o futuro<\/h2>\n

Embora uma cura por esta classe de subst\u00e2ncias seja dificilmente poss\u00edvel mecanicamente, a esperan\u00e7a no tratamento da mielofibrose continua a residir principalmente no desenvolvimento de novos inibidores JAK. Por exemplo, foram apresentados na Reuni\u00e3o Anual ASH 2020 <\/em> (s\u00edntese 2) <\/span>dados sobre tr\u00eas novas subst\u00e2ncias que visam as JAK. Estas destinam-se a complementar no futuro a terapia de ruxolitinibe. O Fedratinib j\u00e1 est\u00e1 aprovado nos EUA e Canad\u00e1 para terapia de primeira linha, e est\u00e3o actualmente em curso ensaios de fase III para a utiliza\u00e7\u00e3o de momelotinibe e pacritinibe.<\/p>\n

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Os resultados do estudo JAKARTA-2 [10] mostram que o fedratinib \u00e9 tamb\u00e9m promissor no tratamento de segunda linha. Aqui, o medicamento demonstrou uma forte efic\u00e1cia na esplenomegalia e sintomas relacionados com a doen\u00e7a em todos os subgrupos pr\u00e9-tratados com ruxolitinibe. A taxa de resposta foi de 55,4%. O Fedratinib poder\u00e1, portanto, ser brevemente utilizado na resist\u00eancia e intoler\u00e2ncia ao ruxolitinibe, especialmente se os resultados do JAKARTA-2 forem confirmados no ensaio FREEDOM-2, actualmente em curso e controlado aleatoriamente – um pr\u00e9-requisito para aprova\u00e7\u00e3o na Su\u00ed\u00e7a e na Europa.<\/p>\n

Com o desenvolvimento de novas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas, v\u00e1rias quest\u00f5es v\u00eam tamb\u00e9m \u00e0 mesa. Por exemplo, o tempo ideal para mudar para um inibidor JAK alternativo precisa de ser avaliado. At\u00e9 agora, a regra tem sido que a terapia com ruxolitinibe deve ser gradualmente eliminada antes da mudan\u00e7a, a fim de evitar um ressalto. Hoje, espera-se um per\u00edodo completo de tr\u00eas meses por uma resposta antes de o tratamento ser considerado um fracasso. O n\u00famero crescente de op\u00e7\u00f5es tamb\u00e9m torna a escolha da terapia mais dif\u00edcil. As prefer\u00eancias individuais, por exemplo em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 frequ\u00eancia de utiliza\u00e7\u00e3o, bem como o respectivo espectro de efeitos secund\u00e1rios, poder\u00e3o provavelmente desempenhar um papel mais importante no futuro.<\/p>\n

Fonte: 62\u00aa Reuni\u00e3o Anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH Annual Meeting), 5-8 de Dezembro de 2020, conduta virtual.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Griesshammer M, et al.: Onkopedia Guidelines: Primary Myelofibrosis (PMF). www.onkopedia.com\/de\/onkopedia\/guidelines\/primaere-myelofibrose-pmf\/@@guideline\/html\/index.html (\u00faltimo acesso em 03.01.2021)<\/li>\n
  2. Barbui T, et al: Philadelphia chromosome-negative classic myeloproliferative neoplasms: recomenda\u00e7\u00f5es de gest\u00e3o revistas da European LeukemiaNet. Leucemia de 2018; 32(5): 1057-1069.<\/li>\n
  3. Verstovsek S, et al: Tratamento a longo prazo com ruxolitinibe para doentes com mielofibrose: actualiza\u00e7\u00e3o de 5 anos do ensaio COMFORT-I, fase 3, aleatorizado, duplo-cego, controlado por placebo. J Hematol Oncol 2017; 10(1): 55.<\/li>\n
  4. Harrison CN, et al: Conclus\u00f5es a longo prazo de COMFORT-II, um estudo de fase 3 de ruxolitinibe vs melhor terapia dispon\u00edvel para a mielofibrose. Leucemia 2016; 30(8): 1701-1707.<\/li>\n
  5. Al-Ali HK, et al: An\u00e1lise prim\u00e1ria do JUMP, um estudo de fase 3b, de acesso alargado avaliando a seguran\u00e7a e efic\u00e1cia do ruxolitinibe em doentes com mielofibrose, incluindo aqueles com baixa contagem de plaquetas. Br J Haematol 2020; 189(5): 888-903.<\/li>\n
  6. Harrison CN, Schaap N, Mesa RA: Gest\u00e3o da mielofibrose ap\u00f3s falha do ruxolitinibe. Ann Hematol 2020; 99(6): 1177-1191.<\/li>\n
  7. Newberry KJ, et al: Evolu\u00e7\u00e3o clonal e resultados na mielofibrose ap\u00f3s a descontinua\u00e7\u00e3o do ruxolitinibe. Sangue 2017; 130(9): 1125-1131.<\/li>\n
  8. Naymagon L, Mascarenhas J.: Myelofibrosis-Related Anemia: Current and Emerging Therapeutic Strategies (Anemia Relacionada com a Mielofibrose: Estrat\u00e9gias Terap\u00eauticas Actuais e Emergentes). Hemasfera 2017; 1(1): e1.<\/li>\n
  9. Gill H, et al: neoplasmas mieloproliferativos tratados com hidroxiureia, interfer\u00e3o peguilado alfa-2A  ou ruxolitinibe: respostas cl\u00ednico-hematol\u00f3gicas, altera\u00e7\u00f5es da qualidade de vida e seguran\u00e7a no contexto do mundo real. Hematologia 2020; 25(1): 247-257.<\/li>\n
  10. Harrison CN, et al: Janus kinase-2 inibidor fedratinib em doentes com mielofibrose previamente tratados com ruxolitinibe (JAKARTA-2): um estudo de um \u00fanico bra\u00e7o, com r\u00f3tulo aberto, n\u00e3o aleat\u00f3rio, fase 2, multic\u00eantrico. Lancet Haematol 2017; 4(7): e317-e24.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(1): 32-33 (publicado 24.2.21; antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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