{"id":330048,"date":"2021-02-22T01:00:00","date_gmt":"2021-02-22T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nao-e-apenas-uma-doenca-mediada-por-celulas-t\/"},"modified":"2023-01-11T13:19:32","modified_gmt":"2023-01-11T12:19:32","slug":"nao-e-apenas-uma-doenca-mediada-por-celulas-t","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/nao-e-apenas-uma-doenca-mediada-por-celulas-t\/","title":{"rendered":"N\u00e3o \u00e9 apenas uma doen\u00e7a mediada por c\u00e9lulas T?"},"content":{"rendered":"

Estudos imunopatol\u00f3gicos demonstraram que n\u00e3o s\u00f3 as c\u00e9lulas T desempenham um papel nas reac\u00e7\u00f5es aos medicamentos, especialmente no AGEP, mas tamb\u00e9m as citocinas IL36 e outros mediadores est\u00e3o envolvidos. Estas conclus\u00f5es s\u00e3o relevantes para o futuro desenvolvimento de estrat\u00e9gias de preven\u00e7\u00e3o e op\u00e7\u00f5es de tratamento espec\u00edficas para o AGEP.<\/strong><\/p>\n

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A pustulose exantematosa aguda generalizada (AGEP) caracteriza-se por numerosas p\u00fastulas na pele eritematosa, acompanhadas de febre e neutrofilia no sangue. Pensa-se que o patomecanismo do AGEP \u00e9 que o medicamento se liga a uma prote\u00edna como um hapten e \u00e9 apresentado em c\u00e9lulas que apresentam antig\u00e9nio ap\u00f3s a sua absor\u00e7\u00e3o e processamento pelas mol\u00e9culas de MHC. Os complexos de prote\u00ednas h\u00e1cidas s\u00e3o reconhecidos por receptores espec\u00edficos de c\u00e9lulas T, resultando na activa\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias e migra\u00e7\u00e3o para a pele. Estudos anteriores centraram-se no envolvimento de c\u00e9lulas T espec\u00edficas, mas a patofisiologia exacta do AGEP e os mecanismos da inflama\u00e7\u00e3o neutrof\u00edlica ainda n\u00e3o foram completamente elucidados.<\/p>\n

IL-36\u03b3 sobreexpresso em doentes AGEP<\/h2>\n

Na reuni\u00e3o anual do SGDV deste ano, o Dr. med. sc. nat. Barbara Meier-Schiesser da Cl\u00ednica de Dermatologia do Hospital Universit\u00e1rio de Zurique [1] sobre um projecto de estudo actual que prova que a interleucin36 (IL36) desempenha um papel importante na patog\u00e9nese do AGEP. Conduz ao aumento da secre\u00e7\u00e3o de  IL8 e assim ao recrutamento de neutr\u00f3filos e \u00e0 forma\u00e7\u00e3o de p\u00fastulas. No \u00e2mbito do estudo apresentado, foi realizada pela primeira vez uma grande matriz de express\u00e3o gen\u00e9tica e sequencia\u00e7\u00e3o de RNA. Havia diferen\u00e7as claras entre o perfil de express\u00e3o gen\u00e9tica da pele lesional no AGEP, exantema maculopapular e pele normal. O AGEP  mostrou em particular uma upregula\u00e7\u00e3o de genes do sistema imunit\u00e1rio inato e menos de genes do sistema imunit\u00e1rio adaptativo. Estes dados poderiam ser confirmados por meio de testes serol\u00f3gicos.  A an\u00e1lise de amostras de sangue de doentes com AGEP mostrou que especialmente a IL6, IL8 e IL36 tinham aumentado significativamente os n\u00edveis em compara\u00e7\u00e3o com o grupo de controlo.<\/p>\n

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Detec\u00e7\u00e3o de muta\u00e7\u00f5es no gene IL-36RN<\/strong><\/p>\n

Um grupo de investiga\u00e7\u00e3o liderado pelo Dr. med. Dr. sc. nat. Barbara Meier-Schiesser da Cl\u00ednica de Dermatologia do Hospital Universit\u00e1rio de Zurique descobriu que, entre outras coisas, a secre\u00e7\u00e3o de IL-36\u03b3 por mon\u00f3citos\/macr\u00f3fagos e queratin\u00f3citos no contexto de uma reac\u00e7\u00e3o de intoler\u00e2ncia induzida por drogas desempenha um papel fundamental na patog\u00e9nese da AGEP. Esta descoberta baseia-se numa descoberta de que as muta\u00e7\u00f5es na IL-36RN, um gene que codifica o antagonista do receptor da IL36, s\u00e3o mais comuns em doentes com AGEP e em doentes com psor\u00edase pustulosa. Verificou-se que as citocinas IL36, particularmente a IL-36\u03b3 de queratin\u00f3citos e macr\u00f3fagos, estavam upreguladas em amostras de pele lesionais de doentes AGEP. Esta superexpress\u00e3o de IL-36\u03b3 n\u00e3o foi observada em doentes com erup\u00e7\u00e3o maculopapular induzida por drogas. In vitro, pode ser detectada uma secre\u00e7\u00e3o de IL-36\u03b3 induzida por drogas espec\u00edficas do AGEP, envolvendo o receptor-4 Toll.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

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Polimorfismos gen\u00e9ticos identificados<\/h2>\n

Posteriormente, foi realizado o procedimento de teste in vitro do ELISpot. Todos os sujeitos tinham uma hist\u00f3ria de AGEP que tinha pelo menos seis semanas. As c\u00e9lulas imunit\u00e1rias, as chamadas PBMC (c\u00e9lulas mononucleares do sangue perif\u00e9rico), foram isoladas de amostras de sangue dos participantes no estudo e tratadas com o f\u00e1rmaco desencadeador. Posteriormente, foram medidas v\u00e1rias citocinas. Foi demonstrado que IL36-\u03b3 e IL1-\u03b2, aumentaram j\u00e1 ap\u00f3s algumas horas. “Quer\u00edamos ent\u00e3o explorar quais as c\u00e9lulas do pool PBMC que s\u00e3o os condutores da inflama\u00e7\u00e3o, por isso dividimos as c\u00e9lulas em mon\u00f3citos CD14-positivos e c\u00e9lulas T CD3-positivas”, explica o orador. Originalmente, eles assumiram que n\u00e3o deveria haver reac\u00e7\u00e3o porque ambos os tipos de c\u00e9lulas s\u00e3o necess\u00e1rios, diz o Dr. Meier-Schiesser. No entanto, como se verificou, s\u00f3 os mon\u00f3citos mostraram uma secre\u00e7\u00e3o muito forte de citocinas. Descobriram tamb\u00e9m por acaso que o LPS de controlo positivo (agonista receptor-4 tipo Toll-like) causou uma secre\u00e7\u00e3o muito forte de IL36 e IL1-\u03b2 e isto em muito maior medida no AGEP do que no grupo de controlo. “Por esta raz\u00e3o, pergunt\u00e1mo-nos se algo n\u00e3o estaria errado na via de sinaliza\u00e7\u00e3o do receptor de portagens e da NF-kappa-b”. Com isto em mente, os investigadores investigaram se uma upregula\u00e7\u00e3o dos genes era mensur\u00e1vel, mas isto n\u00e3o era detect\u00e1vel nem na pele nem no soro. Assim, em colabora\u00e7\u00e3o com o Prof. Dr. med. Alexander Navarini, Chefe de Dermatologia do Hospital Universit\u00e1rio de Basileia [3], foi analisada uma grande base de dados de pacientes AGEP no que diz respeito aos genes que desempenham um papel nesta via de sinaliza\u00e7\u00e3o. O Dr. Meier Schiesser descobriu dois polimorfismos no gene do receptor de Toll-like 4 que eram significativamente mais prevalecentes nos doentes AGEP em compara\u00e7\u00e3o com a popula\u00e7\u00e3o normal (20% vs. <5%). Uma vez que se sabe que nem todos os polimorfismos gen\u00e9ticos t\u00eam um significado, foram realizadas experi\u00eancias funcionais adicionais. Um envolveu o bloqueio de Toll-like receptor-4 e outras prote\u00ednas adaptadoras com anticorpos e inibidores e trat\u00e1-los com o medicamento. Na realidade, isto bloqueou a resposta imunit\u00e1ria.<\/p>\n

Poss\u00edveis implica\u00e7\u00f5es destes resultados da investiga\u00e7\u00e3o para o futuro tratamento orientado dos doentes AGEP: Uma nova estrat\u00e9gia terap\u00eautica poderia ser abster-se de distribuir certos medicamentos a uma popula\u00e7\u00e3o de alto risco com base numa medi\u00e7\u00e3o dos polimorfismos, disse ela. Al\u00e9m disso, drogas espec\u00edficas com um r\u00e1pido in\u00edcio de ac\u00e7\u00e3o e uma meia-vida curta poderiam ser utilizadas como uma op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica alternativa em cursos severos. O uso de produtos biol\u00f3gicos, cujo efeito \u00e9 retardado, \u00e9 bastante inadequado para o AGEP. Actualmente, os ester\u00f3ides continuam a ser a terapia padr\u00e3o na pr\u00e1tica cl\u00ednica.<\/p>\n

Fonte: SGDV 2020<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Meier-Schiesser B, et al: Culprit Drugs Induce Specific IL-36 Overexpression in Acute Generalized Exanthematous Pustulosis. J Invest Dermatol 2019; 139(4): 848-858.<\/li>\n
  2. Meier-Schiesser B: Comunica\u00e7\u00f5es gratuitas: Pustulose Exanthematosa Aguda Generalizada – n\u00e3o \u00e9 apenas uma doen\u00e7a induzida por c\u00e9lulas T? SGDV 2020, Livestream, 18.09.2020.<\/li>\n
  3. Hospital Universit\u00e1rio da Basileia, Prof. Dr. med. Alexander Navarini, www.unispital-basel.ch<\/li>\n<\/ol>\n

    \nDERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(6): 53 (publicado 8.12.20, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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