A paralisia supranuclear progressiva (PSP) \u00e9 uma doen\u00e7a neurodegenerativa progressiva cr\u00f3nica que, tal como a doen\u00e7a de Alzheimer, pertence \u00e0s chamadas tauopatias. At\u00e9 agora, n\u00e3o h\u00e1 tratamento causal para estas doen\u00e7as. Os anticorpos monoclonais contra a prote\u00edna tau s\u00e3o considerados uma estrat\u00e9gia terap\u00eautica promissora. Um ensaio global de fase II [1] com o tilavonemab anticorpo monoclonal, publicado hoje na Lancet Neurology, destaca as oportunidades e os desafios. “Conseguimos mostrar que o anticorpo \u00e9 seguro e que atinge a prote\u00edna tau no sistema nervoso central”, diz o l\u00edder do estudo, Professor G\u00fcnter H\u00f6glinger.<\/p>\n
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Todas as tauopatias t\u00eam em comum o dep\u00f3sito de uma prote\u00edna patol\u00f3gica (prote\u00edna tau) em certas regi\u00f5es do c\u00e9rebro (agregados de tau ou fibrilhas); a prote\u00edna tau \u00e9 tamb\u00e9m normalmente detect\u00e1vel no l\u00edquido cefalorraquidiano (LCR). As tauopatias por vezes diferem bastante em termos de mecanismos bioqu\u00edmicos e sintomas cl\u00ednicos; no entanto, existem tamb\u00e9m sobreposi\u00e7\u00f5es. A cl\u00ednica de Paralisia Progressiva dos Olhos Supranucleares (PSP) \u00e9 parcialmente semelhante \u00e0 doen\u00e7a cl\u00e1ssica de Parkinson, raz\u00e3o pela qual \u00e9 tamb\u00e9m chamada s\u00edndrome at\u00edpica de Parkinson. H\u00e1 perturba\u00e7\u00f5es dos processos de movimento (empobrecimento do movimento, inseguran\u00e7a da marcha) ou das fun\u00e7\u00f5es mentais (perturba\u00e7\u00e3o cognitiva). A PSP tamb\u00e9m se concentra na paralisia do olhar e nas perturba\u00e7\u00f5es da fala e da degluti\u00e7\u00e3o. Actualmente, o tratamento da PSP consiste apenas na gest\u00e3o dos sintomas; contudo, devido \u00e0 investiga\u00e7\u00e3o sobre os complexos mecanismos gen\u00e9ticos, moleculares ou bioqu\u00edmicos da doen\u00e7a, existem agora v\u00e1rias abordagens terap\u00eauticas causais. At\u00e9 agora, contudo, n\u00e3o foi demonstrado que nenhum medicamento seja clinicamente eficaz.<\/p>\n
Agora, pela primeira vez, foi publicado um estudo internacional de fase II na Lancet Neurology [1], que investigou a terapia com um anticorpo monoclonal (tilavonemab) contra a prote\u00edna tau em doentes com PSP. Em oito pa\u00edses (Austr\u00e1lia, Canad\u00e1, Fran\u00e7a, Alemanha, It\u00e1lia, Jap\u00e3o, Espanha, EUA), quase 500 participantes foram examinados em 66 cl\u00ednicas, 378 foram aleatorizados no estudo e 120 puderam ser avaliados de acordo com os crit\u00e9rios de estudo definidos. A aleatoriza\u00e7\u00e3o era duplamente cega em tr\u00eas grupos de igual tamanho. Os doentes receberam tilavonemab intravenoso ou 2000 mg (n=126) ou 4000 mg (n=125) ou placebo (n=126) nos dias 1, 15 e 29; depois a cada 28 dias, durante um total de 52 semanas. Na linha de base, a pontua\u00e7\u00e3o dos sintomas PSPRS (“Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale”) dos pacientes foi semelhante nos tr\u00eas grupos; a mudan\u00e7a na pontua\u00e7\u00e3o PSPRS ap\u00f3s 52 semanas foi o ponto final prim\u00e1rio do estudo. <\/p>\n
O estudo foi terminado prematuramente ap\u00f3s 52 semanas (com 120 avalia\u00e7\u00f5es) de acordo com os “crit\u00e9rios de futilidade” predefinidos (muito pouco ou nenhum efeito de tratamento); como resultado, n\u00e3o foram encontradas diferen\u00e7as significativas no grupo na pontua\u00e7\u00e3o PSPRS entre verum e placebo. A maioria dos participantes relatou pelo menos um evento adverso durante o per\u00edodo do estudo: 111 pacientes cada um no grupo de 2000 mg (88%) e 4000 mg (89%), mas tamb\u00e9m 108 indiv\u00edduos no grupo de placebo (86%). As quedas (como evento t\u00edpico na PSP) foram as mais frequentes (42 no grupo de 2000 mg; 54 no grupo de 4000 mg e 49 no grupo de placebo). Os efeitos secund\u00e1rios associados \u00e0 subst\u00e2ncia eram semelhantes nos grupos de tratamento. Nove pacientes morreram cada um nos grupos de 2000 mg e 4000 mg e oito no grupo de placebo – as mortes n\u00e3o estavam relacionadas com a medica\u00e7\u00e3o do estudo.<\/p>\n
Em ambos os grupos de tilavonemab, a concentra\u00e7\u00e3o de prote\u00edna tau livre no l\u00edquido cefalorraquidiano diminuiu significativamente em compara\u00e7\u00e3o com o tratamento com placebo (-38% com 2000 mg e -46,3% com 4000 mg). “Embora n\u00e3o tenha sido poss\u00edvel demonstrar qualquer efeito de tratamento cl\u00ednico durante a dura\u00e7\u00e3o do estudo de 52 semanas, foi demonstrada a efic\u00e1cia biol\u00f3gica. ou seja, o anticorpo atingiu obviamente o seu alvo molecular”, explica o Professor Dr. G\u00fcnter H\u00f6glinger, Director da Cl\u00ednica de Neurologia da Escola de Medicina de Hanover, Primeiro Presidente da Sociedade Alem\u00e3 de Doen\u00e7as e Dist\u00farbios do Movimento de Parkinson (DPG) e autor do estudo.<\/p>\n
Os peritos discutem v\u00e1rias raz\u00f5es para a falta de efic\u00e1cia cl\u00ednica do tilavonemab neste estudo. O anticorpo foi estudado pela primeira vez no modelo de rato tauopatia; pode n\u00e3o atingir o c\u00e9rebro humano em quantidades suficientes para inibir suficientemente a transfer\u00eancia da prote\u00edna tau extracelular entre neur\u00f3nios. \u00c9 poss\u00edvel que o ataque de anticorpos na PSP deva ser dirigido a outras estruturas moleculares (epitopos) das fibras de tau do que no caso do tilavonemab, que se liga \u00e0 extremidade N-terminal da prote\u00edna tau. “Em qualquer caso, a abordagem da terapia imunol\u00f3gica n\u00e3o deve ser considerada um fracasso, apesar da falta de efic\u00e1cia cl\u00ednica”, afirma o Prof. H\u00f6glinger. “Os pacientes PSP no estudo podem ter estado numa fase demasiado avan\u00e7ada da doen\u00e7a, a dura\u00e7\u00e3o do tratamento pode ter sido demasiado curta, a redu\u00e7\u00e3o do tau pode ter sido demasiado baixa para alcan\u00e7ar efeitos terap\u00eauticos clinicamente relevantes; um in\u00edcio mais precoce da terapia e uma dura\u00e7\u00e3o mais longa do tratamento com dose mais elevada e epit\u00f3pope mais apropriado poderiam possivelmente alcan\u00e7ar um efeito cl\u00ednico”. Em resumo, podem ser obtidos resultados importantes para uma investiga\u00e7\u00e3o mais aprofundada. Al\u00e9m disso, o perfil de seguran\u00e7a foi confirmado. <\/p>\n
Outros estudos com tilavonemab est\u00e3o j\u00e1 em curso com doentes nas fases iniciais da doen\u00e7a de Alzheimer. Na PSP, o anticorpo bepranemab, que se liga \u00e0 regi\u00e3o molecular m\u00e9dia da prote\u00edna tau, est\u00e1 actualmente a ser testado num ensaio de fase I. O “tau” alvo para o desenvolvimento de terapias para PSP e outras tauopatias continua a ser relevante e atractivo, sublinha o Prof. H\u00f6glinger em conclus\u00e3o; por exemplo, um estudo com um chamado oligonucle\u00f3tido tau antisense em PSP foi agora iniciado na Alemanha.<\/p>\n[1] H\u00f6glinger GU, Litvan I, Mendonca N et al. Seguran\u00e7a e efic\u00e1cia do tilavonemab em paralisia supranuclear progressiva: um ensaio fase 2, aleatorizado, controlado por placebo, multic\u00eantrico. Lancet Neurol 2021; DOI: https:\/\/doi.org\/10.1016\/S1474-4422(20)30489-0<\/a><\/p>\n