{"id":330212,"date":"2021-01-29T14:00:00","date_gmt":"2021-01-29T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/retrato-de-uma-doenca-multifacetada\/"},"modified":"2021-01-29T14:00:00","modified_gmt":"2021-01-29T13:00:00","slug":"retrato-de-uma-doenca-multifacetada","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/retrato-de-uma-doenca-multifacetada\/","title":{"rendered":"Retrato de uma doen\u00e7a multifacetada"},"content":{"rendered":"

Com a introdu\u00e7\u00e3o da nova subst\u00e2ncia activa avapritinib para o tratamento direccionado de tumores do estroma gastrointestinal no mercado alem\u00e3o, este quadro cl\u00ednico est\u00e1 mais uma vez a ganhar mais aten\u00e7\u00e3o. No decurso dos \u00faltimos anos, diagn\u00f3sticos correctos e diferenciados, especialmente diagn\u00f3sticos gen\u00e9ticos, trouxeram \u00e0 luz algumas novas descobertas que s\u00e3o tamb\u00e9m de relev\u00e2ncia terap\u00eautica na era das terapias orientadas.<\/strong><\/p>\n

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Os tumores do estroma gastrintestinal (GIST) s\u00e3o as neoplasias mais comuns de origem n\u00e3o epitelial no aparelho digestivo e ocorrem geralmente subepitelialmente no est\u00f4mago ou intestino delgado superior. Por vezes tamb\u00e9m afectam outras partes do tracto gastrointestinal, o omentum, o mesent\u00e9rio ou o peritoneu [1,2]. Com uma quota cumulativa de 1%, os tumores mesenquimais representam apenas um pequeno subgrupo de todos os cancros gastrointestinais prim\u00e1rios, mas na Su\u00ed\u00e7a s\u00e3o feitos cerca de 120 novos diagn\u00f3sticos de GIST por ano – e infelizmente estes est\u00e3o frequentemente apenas em fases avan\u00e7adas, j\u00e1 metastasisadas [2,3]. Com o aumento da idade, o risco de desenvolvimento de GIST tamb\u00e9m aumenta. Em m\u00e9dia, as pessoas afectadas t\u00eam 64 anos de idade quando o tumor \u00e9 descoberto. Al\u00e9m disso, os homens s\u00e3o afectados ligeiramente mais frequentemente do que as mulheres e a cor preta da pele \u00e9 tamb\u00e9m considerada um factor de risco [4]. Embora os diagn\u00f3sticos cl\u00ednicos sejam comparativamente raros, com uma incid\u00eancia de 7-15 por milh\u00e3o de habitantes anualmente, os precursores de doen\u00e7as malignas parecem ser comuns [4,5]. Estudos de aut\u00f3psia, por exemplo, encontraram pequenos GISTs em cerca de um ter\u00e7o dos est\u00f4magos examinados. Isto indica que provavelmente apenas alguns tumores atingem um tamanho clinicamente relevante e desenvolvem um potencial maligno [6].<\/p>\n

Gen\u00e9tica caracter\u00edstica<\/h2>\n

Muito tem sido conseguido no diagn\u00f3stico e terapia de tumores do estroma gastrointestinal nos \u00faltimos anos e d\u00e9cadas, gra\u00e7as em particular \u00e0 descoberta de altera\u00e7\u00f5es moleculares caracter\u00edsticas. O perfil gen\u00e9tico \u00e9 surpreendentemente constante dentro da doen\u00e7a clinicamente heterog\u00e9nea. Por exemplo, cerca de 82% dos tumores t\u00eam muta\u00e7\u00f5es activadoras no gene do KIT e 8% t\u00eam altera\u00e7\u00f5es no gene receptor alfa (PDGFRA) do factor de crescimento derivado das plaquetas<\/em>. Ambos codificam receptores de tirosina kinases. Cerca de 10% dos casos s\u00e3o os chamados GISTs do tipo selvagem sem muta\u00e7\u00e3o<\/em> cl\u00e1ssica do KIT<\/em> ou do PDGFRA<\/em>[3]. Estes s\u00e3o particularmente comuns em doentes mais jovens e com antecedentes familiares [7]. A maioria dos casos \u00e9 causada por muta\u00e7\u00f5es espont\u00e2neas; apenas 5% dos tumores estromais gastrointestinais desenvolvem-se no contexto de s\u00edndromes heredit\u00e1rias autoss\u00f3micas, como a s\u00edndrome de GIST familiar, neurofibromatose tipo 1 e s\u00edndrome de Carney-Stratakis [7].<\/p>\n

Mesmo na aus\u00eancia de uma muta\u00e7\u00e3o do KIT<\/em>, existe frequentemente uma sobreexpress\u00e3o do receptor de KIT tirosina quinase<\/em>, que pode ser detectada por imuno-histoqu\u00edmica e desempenha potencialmente um papel importante na tumourig\u00e9nese [2]. Apenas cerca de 5% de todos os GISTs s\u00e3o KIT negativos por imuno-histoqu\u00edmica [7]. Ao contr\u00e1rio da suposi\u00e7\u00e3o anterior de que os GISTs surgem de c\u00e9lulas musculares lisas, s\u00e3o uma prolifera\u00e7\u00e3o das chamadas c\u00e9lulas Cajal<\/em>. Estas s\u00e3o tamb\u00e9m chamadas “c\u00e9lulas do marcapasso intestinal”<\/em> e est\u00e3o envolvidas na transmiss\u00e3o de sinais do sistema nervoso aut\u00f3nomo para os m\u00fasculos lisos do tracto digestivo [8].<\/p>\n

O diagn\u00f3stico chega frequentemente (demasiado) tarde<\/h2>\n

O curso tipicamente assintom\u00e1tico significa que muitos GISTs s\u00f3 s\u00e3o reconhecidos e tratados numa fase avan\u00e7ada [3]. Dependendo do tamanho e localiza\u00e7\u00e3o do tumor, as pessoas afectadas por vezes sofrem de incha\u00e7o, dor, indigest\u00e3o ou hemorragia. No entanto, a descoberta acidental durante os exames endosc\u00f3picos ou de imagem precede frequentemente sintomas definidos.   <\/p>\n

Para diagn\u00f3stico inicial e estadiamento, recomenda-se a TC com administra\u00e7\u00e3o de contraste intravenoso e oral [7]. Isto serve para caracterizar o tumor de forma mais precisa e para procurar poss\u00edveis met\u00e1stases, que s\u00e3o mais frequentemente encontradas no f\u00edgado, peritoneal ou omentalmente. Em casos raros, os g\u00e2nglios linf\u00e1ticos regionais ou os pulm\u00f5es tamb\u00e9m est\u00e3o envolvidos [7]. Dependendo das condi\u00e7\u00f5es individuais, uma RM \u00e9 utilizada como alternativa ou como suplemento. Em situa\u00e7\u00f5es pouco claras, um exame endosc\u00f3pico tamb\u00e9m pode ser \u00fatil, mas n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel diferenciar entre GIST e leiomioma, pois ambos aparecem como massas submucosais [7]. Al\u00e9m disso, n\u00e3o pode ser feita nenhuma declara\u00e7\u00e3o fi\u00e1vel sobre se a massa tumoral \u00e9 intra ou extramural. A ecografia endosc\u00f3pica, por outro lado, permite uma identifica\u00e7\u00e3o correcta do tecido de origem e pode simplificar significativamente a realiza\u00e7\u00e3o de uma bi\u00f3psia [7].<\/p>\n

Ap\u00f3s a imagem inicial, \u00e9 crucial para um maior esclarecimento se a massa encontrada excede o tamanho de 2 cm [7,9]. Uma vez que pequenos focos s\u00e3o geralmente tumores de baixo risco com significado cl\u00ednico pouco claro e o risco que representam n\u00e3o justifica a biopsia muitas vezes dif\u00edcil, o acompanhamento endosonogr\u00e1fico \u00e9 suficiente [9]. Embora n\u00e3o haja directrizes claras para um seguimento \u00f3ptimo, a Sociedade Europeia de Oncologia M\u00e9dica (ESMO)<\/em> considera \u00fatil um primeiro controlo atempado ap\u00f3s cerca de tr\u00eas meses. No caso de grandes massas estacion\u00e1rias, o intervalo pode ser subsequentemente prolongado [9]. Uma excep\u00e7\u00e3o s\u00e3o os GISTs rectal inferiores a 2 cm. Estes t\u00eam um progn\u00f3stico significativamente pior e devem ser removidos independentemente do seu tamanho [9].<\/p>\n

Uma vez que o risco de progress\u00e3o de GISTs com um tamanho superior a 2 cm \u00e9 comparativamente maior, estes devem ser biopsiados ou – quando facilmente poss\u00edvel – completamente removidos. O diagn\u00f3stico patol\u00f3gico diferenciado permite uma melhor avalia\u00e7\u00e3o do progn\u00f3stico, bem como a escolha da terapia \u00f3ptima para os tumores n\u00e3o ressec\u00e1veis ou met\u00e1staseados. Em particular, a detec\u00e7\u00e3o imuno-histoqu\u00edmica da sobreexpress\u00e3o do KIT<\/em> e DOG1<\/em> \u00e9 de grande import\u00e2ncia. A an\u00e1lise de tumores gen\u00e9ticos pode n\u00e3o s\u00f3 ajudar em casos pouco claros, ou seja, GISTs KIT\/DOG1-negativos<\/em>, mas tamb\u00e9m est\u00e1 a ganhar import\u00e2ncia terap\u00eautica com o uso crescente de v\u00e1rias subst\u00e2ncias alvo e faz agora parte da norma de diagn\u00f3stico [9]. Em conson\u00e2ncia com o r\u00e1pido desenvolvimento das terapias oncol\u00f3gicas, a preserva\u00e7\u00e3o de tecidos deve tamb\u00e9m ser considerada [9].<\/p>\n

Terapia apropriada ao palco<\/h2>\n

A terapia dos GISTs depende do seu est\u00e1gio. Assim, no caso de doen\u00e7a localizada, recomenda-se a ressec\u00e7\u00e3o mais completa poss\u00edvel. A rotura do tumor deve ser evitada a todo o custo, uma vez que isto conduz muitas vezes a recorr\u00eancias [9]. Se a ressec\u00e7\u00e3o completa n\u00e3o for poss\u00edvel, pode ser tentada uma redu\u00e7\u00e3o com a administra\u00e7\u00e3o neoadjuvant imatinib. Em todos os casos com elevado risco de recorr\u00eancia, a terapia com imatinibe adjuvante tamb\u00e9m deve ser administrada durante tr\u00eas anos na presen\u00e7a de uma muta\u00e7\u00e3o imatinibe sens\u00edvel [9].<\/p>\n

O inibidor da tirosina quinase (TKI) imatinib tamb\u00e9m desempenha um papel importante no tratamento dos GISTs metast\u00e1sicos. At\u00e9 agora, isto tem sido utilizado para todos os GISTs avan\u00e7ados devido \u00e0 falta de alternativas, mesmo que o tumor n\u00e3o tivesse uma muta\u00e7\u00e3o imatinib-sens\u00edvel. Sunitinib e regorafenibe foram ent\u00e3o utilizados em outras linhas de terapia, bem como em abordagens experimentais em ensaios cl\u00ednicos [9]. O Avapritinib \u00e9 um novo TKI que j\u00e1 foi aprovado na Alemanha para o tratamento de tumores do estroma gastrointestinal com a muta\u00e7\u00e3o<\/em> geralmente imatinibresistente (PDGFRA) D842V<\/em> [9,10]. Se houver uma boa resposta ao tratamento TKI, este deve ser continuado at\u00e9 que ocorra a progress\u00e3o, uma vez que a descontinua\u00e7\u00e3o \u00e9 frequentemente seguida de uma r\u00e1pida progress\u00e3o da doen\u00e7a [11]. A ressec\u00e7\u00e3o durante o curso \u00e9 poss\u00edvel [9].<\/p>\n

Independentemente do est\u00e1dio, os tumores do estroma gastrointestinal devem ser tratados num centro com experi\u00eancia suficiente na \u00e1rea. O desenvolvimento em curso de novos agentes alvo tamb\u00e9m tem um grande potencial para o tratamento de pessoas que sofrem de GIST, mesmo quando torna os diagn\u00f3sticos cada vez mais complexos.<\/p>\n

Progn\u00f3stico incerto<\/h2>\n

\u00c9 extremamente dif\u00edcil prever o comportamento cl\u00ednico dos GISTs. O tamanho do tumor, a localiza\u00e7\u00e3o e a contagem da mitose histol\u00f3gica s\u00e3o indica\u00e7\u00f5es que s\u00e3o incorporadas em modelos de progn\u00f3stico correspondentes [9]. Por exemplo, os tumores m\u00e9dios do intestino delgado e os do recto parecem ser progn\u00f3sticos menos favor\u00e1veis do que os do est\u00f4mago. Em princ\u00edpio, contudo, cada GIST tem um potencial maligno, pelo que mesmo pequenos tumores n\u00e3o devem ser subestimados [1]. Com base exclusivamente no estado de muta\u00e7\u00e3o, n\u00e3o podem ser feitas declara\u00e7\u00f5es sobre o progn\u00f3stico; isto influencia principalmente a resposta a v\u00e1rias op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas [7]. Globalmente, a sobreviv\u00eancia global de 5 anos no GIST \u00e9 de cerca de 65%, variando de 41 a 77% dependendo da fase [4].<\/p>\n

Com cursos extremamente heterog\u00e9neos e dados limitados, o quadro cl\u00ednico dos tumores do estroma gastrointestinal ainda hoje representa grandes desafios para os profissionais e investigadores. Embora os diagn\u00f3sticos gen\u00e9ticos j\u00e1 estejam bem estabelecidos, as implica\u00e7\u00f5es para o tratamento precisam de ser mais exploradas. Faltam tamb\u00e9m subst\u00e2ncias eficazes para a terapia de tumores em fases avan\u00e7adas que n\u00e3o respondem ao imatinibe. Com a aprova\u00e7\u00e3o do avapritinibe, que possivelmente tamb\u00e9m poder\u00e1 ser concedido na Su\u00ed\u00e7a em breve, foi dado aqui um primeiro passo, que se espera que seja seguido por outros num futuro pr\u00f3ximo.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Rubin BP, Fletcher JA, Fletcher CD: Molecular Insights into the Histogenesis and Pathogenesis of Gastrointestinal Stromal Tumours. Int J Surg Pathol 2000; 8(1): 5-10.<\/li>\n
  2. Miettinen M, Lasota J: Tumores estromais gastrintestinais – defini\u00e7\u00e3o, caracter\u00edsticas cl\u00ednicas, histol\u00f3gicas, imuno-histoqu\u00edmicas, e gen\u00e9ticas moleculares e diagn\u00f3stico diferencial. Virchows Arch 2001; 438(1): 1-12.<\/li>\n
  3. Grupo GIST Su\u00ed\u00e7a: GIST Patient Guide. www.gist.ch\/menu\/diagnose-gist\/gist-patientenratgeber\/ (\u00faltima vez que foi acedido em 05.11.2020).<\/li>\n
  4. Ma GL, et al: Epidemiologia dos tumores do estroma gastrointestinal na era dos c\u00f3digos histol\u00f3gicos: resultados de um estudo baseado na popula\u00e7\u00e3o. Biomarcadores da Epidemiologia do Cancro Prev 2015; 24(1): 298-302.<\/li>\n
  5. Nilsson B, et al: Tumores do estroma gastrintestinal: a incid\u00eancia, preval\u00eancia, evolu\u00e7\u00e3o cl\u00ednica, e progn\u00f3stico na era- mesilato pr\u00e9-imatinibe – um estudo baseado na popula\u00e7\u00e3o na Su\u00e9cia ocidental. Cancro 2005; 103(4): 821-829.<\/li>\n
  6. Kawanowa K, et al: Alta incid\u00eancia de tumores gastrointestinais microsc\u00f3picos no est\u00f4mago. Hum Pathol 2006; 37(12): 1527-1535.<\/li>\n
  7. Morgan J, et al: Epidemiologia, classifica\u00e7\u00e3o, apresenta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica, caracter\u00edsticas progn\u00f3sticas, e trabalho de diagn\u00f3stico de tumores do estroma gastrointestinal (GIST). UpToDate 2020 [updated 10\/2020]. ~92&usage_type=default&display_rank=1 (\u00faltimo acesso 05.11.2020).<\/li>\n
  8. Fletcher CD, et al: Diagnosis of gastrointestinal stromal tumours: a consensus approach. Int J Surg Pathol 2002; 10(2): 81-89.<\/li>\n
  9. Casali PG, et al: Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Anais de Oncologia de 2018; 29: 68-78.<\/li>\n
  10. Maucher I: Novo: AYVAKYT em tumores do estroma gastrointestinal. 29.10.2020. www.gelbe-liste.de\/neue-medikamente\/ayvakyt-bei-gist (acessado pela \u00faltima vez em 05.11.2020).<\/li>\n
  11. Le Cesne A, et al: Descontinua\u00e7\u00e3o do imatinibe em doentes com tumores estromais gastrointestinais avan\u00e7ados ap\u00f3s 3 anos de tratamento: um ensaio de fase 3 randomizado multic\u00eantrico aberto. Lancet Oncol 2010; 11(10): 942-949.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2020; 8(6): 26-27<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Com a introdu\u00e7\u00e3o da nova subst\u00e2ncia activa avapritinib para o tratamento direccionado de tumores do estroma gastrointestinal no mercado alem\u00e3o, este quadro cl\u00ednico est\u00e1 mais uma vez a ganhar mais…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":102756,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Tumores do estroma gastrintestinal","footnotes":""},"category":[11524,11407,11379,11551],"tags":[21952,21966,21958],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-330212","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-continua","category-gastroenterologia-e-hepatologia","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-gist-pt-pt","tag-terapias-direccionadas","tag-tumores-do-estroma-gastrintestinal","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-15 22:36:47","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":330216,"slug":"retrato-de-una-enfermedad-polifacetica","post_title":"Retrato de una enfermedad polifac\u00e9tica","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/retrato-de-una-enfermedad-polifacetica\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/330212","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=330212"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/330212\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/102756"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=330212"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=330212"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=330212"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=330212"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}