{"id":331037,"date":"2023-01-11T14:08:55","date_gmt":"2023-01-11T13:08:55","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-base-para-a-terapia-individual\/"},"modified":"2023-01-11T19:04:20","modified_gmt":"2023-01-11T18:04:20","slug":"a-base-para-a-terapia-individual","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-base-para-a-terapia-individual\/","title":{"rendered":"A base para a terapia individual"},"content":{"rendered":"\n

No passado, a dor neurop\u00e1tica era classificada com base na etiologia subjacente. Contudo, dada a heterogeneidade dos mecanismos de dor, outros esquemas de classifica\u00e7\u00e3o podem ser mais apropriados. Neste caso, o perfil somatosensorial individual pode fornecer algumas pistas para as perturba\u00e7\u00f5es fisiopatol\u00f3gicas de processamento aferente. Al\u00e9m disso, os sintomas relatados pelos pacientes tamb\u00e9m podem descrever qualidades sensoriais.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Os pacientes com dor neurop\u00e1tica s\u00e3o heterog\u00e9neos em termos de etiologia, fisiopatologia e apresenta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica. Exibem uma variedade de sintomas e sinais sensoriais relacionados com a dor, um chamado perfil sensorial. Diferentes perfis sensoriais podem indicar diferentes classes de mecanismos neurobiol\u00f3gicos, de modo a que subgrupos com diferentes perfis sensoriais possam responder de forma diferente ao tratamento.<\/p>\n\n

Princ\u00edpio de ordena\u00e7\u00e3o com base no mecanismo baseado em perfis sensoriais<\/h2>\n\n

Utilizando m\u00e9todos estat\u00edsticos sem hip\u00f3teses na base de dados de tr\u00eas redes multinacionais de investiga\u00e7\u00e3o (Rede Alem\u00e3 de Investiga\u00e7\u00e3o da Dor Neurop\u00e1tica (DFNS), IMI-Europain e Neuropain), um estudo investigou a identifica\u00e7\u00e3o de subgrupos numa grande amostra de doentes com dor neurop\u00e1tica. Foram realizados testes sensoriais quantitativos normalizados em 902 (coorte de teste) e 233 (coorte de valida\u00e7\u00e3o) doentes com dor neurop\u00e1tica perif\u00e9rica de diferentes etiologias. Para formar subgrupos, foi realizada uma an\u00e1lise de agrupamento utilizando 13 par\u00e2metros de teste sensorial quantitativo. Foram identificados e replicados tr\u00eas subgrupos diferentes com perfis sensoriais caracter\u00edsticos [2].<\/p>\n\n

O aglomerado 1 (perda sensorial, 42%) caracterizou-se pela perda da fun\u00e7\u00e3o das fibras pequenas e grandes e pela presen\u00e7a de uma sensa\u00e7\u00e3o de calor paradoxal (PHS). Estes pacientes n\u00e3o sofreram de melhoramento sensorial, excepto no caso de ligeira alodinia mec\u00e2nica din\u00e2mica (DMA) em poucos pacientes. Cerca de 52% dos pacientes com polineuropatias ca\u00edram nesta categoria, indicando uma degenera\u00e7\u00e3o subsidiada de quase todas as classes de fibras. Curiosamente, 43% dos pacientes com radiculopatia dolorosa (DAR) tinham este padr\u00e3o sensorial, indicando grave degenera\u00e7\u00e3o das fibras sensoriais dentro da raiz nervosa afectada. As sensa\u00e7\u00f5es de calor paradoxal eram mais comuns, sugerindo que s\u00e3o desencadeadas por uma perda de input aferente, embora ostensivamente um sinal sensorial positivo, possivelmente relacionado com um processo de desinibi\u00e7\u00e3o central. O perfil sensorial \u00e9 semelhante ao de um bloqueio nervoso de compress\u00e3o. Representa provavelmente os subgrupos de “desafferenta\u00e7\u00e3o” ou “hipoestesia dolorosa” descritos por outros. A dor espont\u00e2nea deve-se provavelmente aos potenciais de ac\u00e7\u00e3o ect\u00f3pica gerados nos locais proximais dos nociceptores feridos, por exemplo no g\u00e2nglio de raiz dorsal ou nos neur\u00f3nios nociceptivos centrais desafferentes [2].<\/p>\n\n

O Cluster 2 caracterizou-se por fun\u00e7\u00f5es sensoriais relativamente preservadas de fibras grandes e pequenas em combina\u00e7\u00e3o com hiperalgesia de calor e frio e DMA de baixa intensidade. Este padr\u00e3o (hiperalgesia t\u00e9rmica) ocorreu em 33% de todos os pacientes com dor neurop\u00e1tica perif\u00e9rica, independentemente da etiologia. O facto de a fun\u00e7\u00e3o sensorial cut\u00e2nea ter sido relativamente bem preservada num ter\u00e7o de todos os pacientes apesar dos danos neurop\u00e1ticos documentados sugere que a dor neurop\u00e1tica perif\u00e9rica pode estar associada a uma regenera\u00e7\u00e3o cut\u00e2nea eficaz e a nociceptores sensibilizados. O perfil sensorial assemelha-se ao de uma les\u00e3o de queimadura UV-B e \u00e9 provavelmente devido \u00e0 sensibiliza\u00e7\u00e3o perif\u00e9rica. Representa os subgrupos de “nociceptores irrit\u00e1veis” descritos por outros. Os nociceptores sensibilizados est\u00e3o associados \u00e0 sobreexpress\u00e3o de canais e receptores que conduzem a descargas espont\u00e2neas patol\u00f3gicas e a um limiar de activa\u00e7\u00e3o mais baixo para est\u00edmulos t\u00e9rmicos (calor e frio) e mec\u00e2nicos. A hiperactividade persistente dos nociceptores sobreviventes pode ser respons\u00e1vel pela dor persistente e pode levar a alguma sensibiliza\u00e7\u00e3o central no corno da medula espinal, de modo que os est\u00edmulos t\u00e1cteis transmitidos atrav\u00e9s das fibras A podem activar os neur\u00f3nios nociceptivos centrais. Como resultado, os est\u00edmulos mec\u00e2nicos induzem uma maior percep\u00e7\u00e3o da dor, ou seja, hiperalgesia pinprick e DMA. Uma vez que estes tipos de hiperalgesia mec\u00e2nica ocorreram em apenas cerca de 20% dos doentes, a condu\u00e7\u00e3o nociceptor perif\u00e9rica obviamente nem sempre induz a sensibiliza\u00e7\u00e3o central [2].<\/p>\n\n

O aglomerado 3 (hiperalgesia mec\u00e2nica, 24%) caracterizou-se por uma perda predominante de pequenas fibras sens\u00edveis ao frio e ao calor em combina\u00e7\u00e3o com hiperalgesia por press\u00e3o bruta, hiperalgesia por pinprick e DMA pronunciado e mais frequente. A qualidade da dor ardente foi mais pronunciada neste grupo do que nos outros grupos, o que \u00e9 consistente com as descobertas na s\u00edndrome de Guillain-Barr\u00e9, onde a dor ardente foi associada a pequenos d\u00e9fices de fibras, e com o conceito de calor sint\u00e9tico em vez de sensibiliza\u00e7\u00e3o perif\u00e9rica ao calor. O perfil era mais comum em doentes com neuralgia p\u00f3s-herp\u00e9tica (PHN) (47%). Assemelha-se ao perfil desencadeado pela estimula\u00e7\u00e3o el\u00e9ctrica de alta frequ\u00eancia da pele capaz de induzir a potencia\u00e7\u00e3o espinal a longo prazo e corresponde provavelmente aos subgrupos de “hiperalgesia neurog\u00e9nica” ou “sensibiliza\u00e7\u00e3o central” descritos por outros. A sensibiliza\u00e7\u00e3o central \u00e9 pronunciada com est\u00edmulos mec\u00e2nicos, mas n\u00e3o com est\u00edmulos t\u00e9rmicos. A dissocia\u00e7\u00e3o da hiperalgesia t\u00e9rmica e mec\u00e2nica pode ser explicada por diferen\u00e7as na sinaliza\u00e7\u00e3o neuronal da dor t\u00e9rmica e mec\u00e2nica, que come\u00e7a com a codifica\u00e7\u00e3o perif\u00e9rica em diferentes subconjuntos de nociceptores. A dor persistente neste subgrupo indica novamente actividade espont\u00e2nea no sistema nociceptivo, que pode ter origem no sistema nervoso perif\u00e9rico e\/ou central [2].<\/p>\n\n

Tratamento baseado no perfil – os subgrupos respondem melhor!<\/h2>\n\n

Com base neste algoritmo, os pacientes foram classificados de acordo com grupos semelhantes em mais ensaios cl\u00ednicos e testados para uma efic\u00e1cia diferente dos medicamentos numa an\u00e1lise secund\u00e1ria planeada. Por exemplo, um estudo randomizado, controlado por placebo, avaliou a seguran\u00e7a e efic\u00e1cia da administra\u00e7\u00e3o de 28 dias do ISC 17536, um novo inibidor dispon\u00edvel oralmente do receptor da dor amplamente utilizado Receptor Transit\u00f3rio Potencial de Ankyrin 1,<\/em> que medeia a sinaliza\u00e7\u00e3o nociceptiva nas pequenas fibras nervosas perif\u00e9ricas, foi estudada em 138 pacientes com neuropatia perif\u00e9rica diab\u00e9tica cr\u00f3nica e dolorosa, utilizando testes sensoriais quantitativos para caracterizar o fen\u00f3tipo de base dos pacientes. O ponto final prim\u00e1rio foi a altera\u00e7\u00e3o da pontua\u00e7\u00e3o m\u00e9dia de 24 horas de intensidade de dor com base numa escala de 11 itens de pontua\u00e7\u00e3o de intensidade de dor num\u00e9rica desde a linha de base at\u00e9 ao final do tratamento. No estudo, o ponto final prim\u00e1rio n\u00e3o foi atingido em toda a popula\u00e7\u00e3o de doentes. No entanto, numa subpopula\u00e7\u00e3o explorat\u00f3ria e geradora de hip\u00f3teses de pacientes com uma fun\u00e7\u00e3o de pequenas fibras nervosas preservada definida por testes sensoriais quantitativos, verificou-se que a ISC 17536 teve uma melhoria estatisticamente significativa e clinicamente significativa na dor [3].<\/p>\n\n

Outro estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e estratificado fenot\u00edpicamente investigou a efic\u00e1cia da oxcarbazepina (1800-2400 mg) e placebo em dois per\u00edodos de tratamento de 6 semanas. A medida de efic\u00e1cia prim\u00e1ria foi a altera\u00e7\u00e3o da intensidade mediana da dor entre a linha de base e a \u00faltima semana de tratamento, medida numa escala de classifica\u00e7\u00e3o num\u00e9rica de 11 pontos, e o objectivo prim\u00e1rio foi comparar o efeito da oxcarbazepina em pacientes com e sem um fen\u00f3tipo nociceptor irrit\u00e1vel, definido por hipersensibilidade e fun\u00e7\u00e3o das pequenas fibras nervosas preservadas, conforme determinado por testes sensoriais quantitativos detalhados. 97 pacientes com dor neurop\u00e1tica perif\u00e9rica devido a polineuropatia, les\u00e3o cir\u00fargica ou traum\u00e1tica do nervo ou neuralgia p\u00f3s-herp\u00e9tica foram aleatorizados. A popula\u00e7\u00e3o com inten\u00e7\u00e3o de tratar inclu\u00eda 83 pacientes: 31 com o irrit\u00e1vel e 52 com o fen\u00f3tipo nociceptor n\u00e3o-irrit\u00e1vel. Na amostra total, a oxcarbazepina aliviou a dor em 0,7 pontos (numa escala de classifica\u00e7\u00e3o num\u00e9rica de 0-10; intervalo de confian\u00e7a de 95% [CI] 0,4-1,4) mais do que o placebo (p=0,015), e houve uma interac\u00e7\u00e3o significativa entre tratamento e fen\u00f3tipo de 0,7 (95% CI 0,01-1,4, p=0,047). O n\u00famero de doentes que necessitaram de tratamento para alcan\u00e7ar mais de 50% de al\u00edvio da dor foi de 6,9 (95% CI 4,2-22) no total da amostra, 3,9 (95% CI 2,3-12) no grupo irrit\u00e1vel e 13 (95% CI 5,3-\u221e) no grupo nociceptor n\u00e3o-irrit\u00e1vel. Os resultados mostram que a oxcarbazepina \u00e9 mais eficaz no al\u00edvio da dor neurop\u00e1tica perif\u00e9rica em pacientes com fen\u00f3tipo nociceptor irrit\u00e1vel versus n\u00e3o-irrit\u00e1vel [4].<\/p>\n\n

Outro estudo utilizou modelos de medidas de efeitos mistos repetidos para avaliar a efic\u00e1cia da pr\u00e9-gabalina em compara\u00e7\u00e3o com placebo em subgrupos com fen\u00f3tipos de dor induzida (ou seja, hiperalgesia ou alodinia) utilizando dados de um ensaio cl\u00ednico aleat\u00f3rio multinacional recente (n=539) em que foram identificados subgrupos fenot\u00edpicos atrav\u00e9s da utiliza\u00e7\u00e3o de um exame cl\u00ednico estruturado. A diferen\u00e7a na pontua\u00e7\u00e3o m\u00e9dia da dor entre o grupo activo e o grupo placebo (ou seja, delta) ap\u00f3s 15 semanas de tratamento foi de -0,76 (p=0,001) para o subgrupo com hiperalgesia, comparado com 0,19 (p=0,47) para o subgrupo que n\u00e3o teve hiperalgesia. A interac\u00e7\u00e3o entre tratamento e fen\u00f3tipo, que testa se os subgrupos respondem estatisticamente de forma diferente ao tratamento, foi significativa (p=0,0067). O delta para o subgrupo com alodinia foi -0,31 (p=0,22), comparado com -0,30 (p=0,22) para o subgrupo sem alodinia (interac\u00e7\u00e3o tratamento-fen\u00f3tipo p=0,98). Estes resultados sugerem que a hiperalgesia, mas n\u00e3o a alodinia, prev\u00ea a resposta \u00e0 pr\u00e9-gabalina em doentes com dor neurop\u00e1tica p\u00f3s-traum\u00e1tica cr\u00f3nica [5].<\/p>\n\n

O subagrupamento identifica os respondentes<\/h2>\n\n

Nestes e noutros estudos da dor neurop\u00e1tica, o perfil sensorial QST* foi utilizado para identificar os preditores de resposta ao tratamento que podem ser provisoriamente atribu\u00eddos aos tr\u00eas clusters. Por exemplo, pacientes com um perfil de resultados QST semelhante ao cluster 2 (“hiperalgesia t\u00e9rmica”) mostraram uma maior efic\u00e1cia num ensaio prospectivo, aleat\u00f3rio e controlado por placebo de oxcarbazepina, numa an\u00e1lise pr\u00e9-planejada de um ensaio controlado por placebo de toxina botul\u00ednica, e numa an\u00e1lise retrospectiva de um ensaio de manchas t\u00f3picas de capsaicina sem um bra\u00e7o de placebo. Uma an\u00e1lise retrospectiva de um estudo controlado por placebo com lidoca\u00edna t\u00f3pica mostrou uma menor efic\u00e1cia. Os pacientes com um perfil de resultados QST semelhante ao cluster 1 (“perda sensorial”) mostraram maior efic\u00e1cia numa an\u00e1lise retrospectiva de um ensaio controlado por placebo de opi\u00e1ceos orais. Um ensaio prospectivo de oxcarbazepina controlado por placebo mostrou uma menor efic\u00e1cia. Os pacientes com um perfil de resultado QST semelhante ao cluster 3 (“hiperalgesia mec\u00e2nica”) mostraram maior efic\u00e1cia em an\u00e1lises retrospectivas de ensaios controlados por placebo com pr\u00e9-gabalina oral, lidoca\u00edna t\u00f3pica, lamotrigina, ou lidoca\u00edna intravenosa.<\/p>\n\n

* QST= protocolo normalizado para testes sensoriais quantitativos<\/em><\/p>\n\n

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Os diferentes perfis farmacol\u00f3gicos sublinham a relev\u00e2ncia cl\u00ednica dos aglomerados. Uma previs\u00e3o da efic\u00e1cia diferencial dos principais medicamentos para a dor neurop\u00e1tica nos diferentes grupos est\u00e1 resumida no Quadro 1 [2]. Dr. Ralf Baron, Chefe da Sec\u00e7\u00e3o de Investiga\u00e7\u00e3o Neurol\u00f3gica da Dor e Terapia no Hospital Universit\u00e1rio Schleswig-Holstein em Kiel, sublinha neste momento que a extens\u00e3o da diferen\u00e7a em resposta ao tratamento entre os agregados ainda precisa de ser provada em futuros estudos prospectivos, no entanto [1].<\/p>\n\n

Sintomas sensoriais capturados pelos resultados relatados pelo paciente (PRO)<\/h2>\n\n

Para al\u00e9m do perfil sensorial QST, existem tamb\u00e9m sintomas relatados pelos pacientes que descrevem as qualidades sensoriais. Um resultado relatado pelo paciente (PRO) descreve a informa\u00e7\u00e3o avaliada e relatada directamente pela pessoa sobre o que sente sobre a sua sa\u00fade ou tratamento, ou funcionamento, sem interpreta\u00e7\u00e3o ou modifica\u00e7\u00e3o por outros, incluindo cl\u00ednicos e investigadores. Para pacientes com dor neurop\u00e1tica ou cr\u00f3nica, existem alguns question\u00e1rios validados que perguntam especificamente sobre diferentes sintomas sensoriais (Quadro 2) [6\u20138].<\/p>\n\n

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O Neuropathic Pain Symptom Inventory<\/em> (NPSI), por exemplo, \u00e9 um auto-question\u00e1rio especificamente concebido para avaliar os v\u00e1rios sintomas da dor neurop\u00e1tica. A vers\u00e3o final do NPSI inclui dez descritores (mais dois itens temporais) que permitem a discrimina\u00e7\u00e3o e quantifica\u00e7\u00e3o de cinco dimens\u00f5es diferentes e clinicamente relevantes de s\u00edndromes de dor neurop\u00e1tica que s\u00e3o sens\u00edveis ao tratamento. As propriedades psicom\u00e9tricas do NPSI sugerem que poderia ser utilizado para caracterizar subgrupos de pacientes com dor neurop\u00e1tica e para testar se respondem de forma diferente a diferentes agentes farmacol\u00f3gicos ou outras interven\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas [6].<\/p>\n\n

O Q-SAP \u00e9 um autoquestion\u00e1rio espec\u00edfico que regista os sintomas cl\u00e1ssicos de dor nociceptiva e neurop\u00e1tica de pacientes com dores lombares cr\u00f3nicas em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 sua distribui\u00e7\u00e3o local. Al\u00e9m disso, o question\u00e1rio capta a intensidade destes sintomas e o seu impacto na qualidade de vida e funcionalidade e pode ser utilizado para avaliar o tratamento. O auto-question\u00e1rio consiste em duas partes (para os sintomas das costas e, se aplic\u00e1vel, das pernas) e foi testado em 152 pacientes com dores lombares cr\u00f3nicas, com e sem radiculopatia. Ao contr\u00e1rio de outros question\u00e1rios, o Q-SAP Back\/Leg avalia n\u00e3o s\u00f3 a intensidade dos sintomas, mas tamb\u00e9m o seu impacto na qualidade de vida e funcionalidade do paciente. Al\u00e9m disso, este question\u00e1rio pergunta sobre os sintomas em fun\u00e7\u00e3o da sua distribui\u00e7\u00e3o anat\u00f3mica [7].<\/p>\n\n

painPREDICT \u00e9 um question\u00e1rio que utiliza uma vasta gama de descritores relatados pelos pacientes que podem estar associados a mecanismos neurop\u00e1ticos e nociceptivos da dor, e para examinar padr\u00f5es de sintomas sensoriais. O question\u00e1rio final inclu\u00eda 20 itens abrangendo os seguintes dom\u00ednios: Intensidade da dor, localiza\u00e7\u00e3o da dor, progress\u00e3o da dor e sintomas sensoriais. O agrupamento h\u00edbrido dos novos dados do question\u00e1rio revelou tr\u00eas perfis de sintomas sensoriais caracter\u00edsticos diferentes em pacientes com dor neurop\u00e1tica (NeP): “Nociceptores irrit\u00e1veis”, “Dor de desfer\u00eancia” e “Ataques de dor com componente nociceptiva”. Embora tenham sido encontradas algumas diferen\u00e7as na distribui\u00e7\u00e3o dos perfis sensoriais, todos os perfis foram representados em todos os grupos de etiologia do NeP [8].<\/p>\n\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n\n