{"id":332177,"date":"2020-12-19T01:00:00","date_gmt":"2020-12-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/efeitos-do-cancro-na-terapia-do-reumatismo-2\/"},"modified":"2020-12-19T01:00:00","modified_gmt":"2020-12-19T00:00:00","slug":"efeitos-do-cancro-na-terapia-do-reumatismo-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/efeitos-do-cancro-na-terapia-do-reumatismo-2\/","title":{"rendered":"Efeitos do cancro na terapia do reumatismo"},"content":{"rendered":"<p><strong>A idade crescente da popula\u00e7\u00e3o e o progresso gratificante na terapia oncol\u00f3gica significam que os reumatologistas s\u00e3o cada vez mais confrontados com pacientes que t\u00eam uma doen\u00e7a maligna anterior mas ainda precisam de uma terapia b\u00e1sica baseada em orienta\u00e7\u00f5es. A terap\u00eautica b\u00e1sica \u00e9 frequentemente imunossupressora e uma das principais tarefas do sistema imunit\u00e1rio \u00e9 reconhecer e eliminar as c\u00e9lulas malignas. Consequentemente, os m\u00e9dicos e os pacientes est\u00e3o preocupados com o facto de a terapia b\u00e1sica aumentar o risco de recidiva de tumores.&nbsp;<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>A idade crescente da popula\u00e7\u00e3o e o progresso gratificante na terapia oncol\u00f3gica significam que os reumatologistas s\u00e3o cada vez mais confrontados com pacientes que t\u00eam uma doen\u00e7a maligna anterior mas ainda precisam de uma terapia b\u00e1sica baseada em orienta\u00e7\u00f5es. A terap\u00eautica b\u00e1sica \u00e9 frequentemente imunossupressora e uma das principais tarefas do sistema imunit\u00e1rio \u00e9 reconhecer e eliminar as c\u00e9lulas malignas. Consequentemente, os m\u00e9dicos e os pacientes est\u00e3o preocupados com o facto de a terapia b\u00e1sica aumentar o risco de recidiva de tumores. Especialmente no caso dos inibidores do factor de necrose tumoral, esta preocupa\u00e7\u00e3o \u00e9 alimentada por infelizes nomes.<\/p>\n<h2 id=\"abundancia-crescente-de-dados-interpretacao-dificil\">Abund\u00e2ncia crescente de dados, interpreta\u00e7\u00e3o dif\u00edcil<\/h2>\n<p>Para poder tomar tais decis\u00f5es terap\u00eauticas, \u00e9 geralmente de pouca ajuda lidar com a impressionante e excitante riqueza de dados sobre experi\u00eancias in vitro ou modelos animais sobre a interac\u00e7\u00e3o entre as c\u00e9lulas tumorais e o sistema imunit\u00e1rio. Como mencionado acima, a <em>vigil\u00e2ncia de tumores<\/em> \u00e9 uma fun\u00e7\u00e3o importante do sistema imunit\u00e1rio; processos inflamat\u00f3rios levam \u00e0 destrui\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas degeneradas. Por outro lado, a inflama\u00e7\u00e3o tamb\u00e9m pode contribuir para a prolifera\u00e7\u00e3o de tumores e inibir a <em>vigil\u00e2ncia dos tumores<\/em>. A inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica \u00e9 conhecida por aumentar o risco de linfoma [1]. Observa\u00e7\u00f5es semelhantes existem para certos tumores s\u00f3lidos, dependendo da fase do tumor [2\u20134]. Dependendo do microambiente, os mesmos grupos celulares ou citocinas podem ter efeitos muito diferentes, isto \u00e9, tanto inibidores de tumores como promotores de tumores. Por exemplo, o TNF-alfa, tamb\u00e9m conhecido principalmente como uma citocina inibidora de tumores, pode estimular c\u00e9lulas T reguladoras no cancro dos ov\u00e1rios, que est\u00e3o associadas a um maior risco de progress\u00e3o porque provavelmente suprimem a<em> vigil\u00e2ncia tumoral<\/em> [5].<\/p>\n<p>Os estudos que de outra forma fornecem as melhores provas em medicina, nomeadamente ensaios controlados aleat\u00f3rios, s\u00f3 s\u00e3o adequados numa medida muito limitada, mesmo ap\u00f3s meta-an\u00e1lise, para esclarecer a quest\u00e3o de saber se a respectiva prepara\u00e7\u00e3o aumenta o risco de recorr\u00eancia de tumores. H\u00e1 v\u00e1rias raz\u00f5es para isto:<\/p>\n<ul>\n<li>O c\u00e1lculo do n\u00famero do caso e a concep\u00e7\u00e3o dos estudos de registo s\u00e3o principalmente orientados para a prova da efic\u00e1cia. Como resultado, os n\u00fameros dos casos s\u00e3o demasiado pequenos e o seguimento demasiado curto para captar certos aspectos de seguran\u00e7a.<\/li>\n<li>As doen\u00e7as malignas s\u00e3o eventos raros que normalmente s\u00f3 ocorrem ap\u00f3s um longo per\u00edodo de lat\u00eancia. Sob ciclofosfamida, estas lat\u00eancias t\u00eam entre 10 e 15 anos.<\/li>\n<li>As doen\u00e7as malignas anteriores (com excep\u00e7\u00e3o dos cancros cut\u00e2neos n\u00e3o melanoc\u00edticos) e frequentemente a velhice s\u00e3o crit\u00e9rios de exclus\u00e3o. Tamb\u00e9m n\u00e3o \u00e9 raro que pacientes mais velhos tenham comorbilidades ou limita\u00e7\u00f5es log\u00edsticas, de modo que os pacientes com elevado risco de cancro est\u00e3o geralmente sub-representados nos estudos.<\/li>\n<\/ul>\n<p>H\u00e1 relativamente poucos estudos que se concentram principalmente no risco de recorr\u00eancia de tumores durante a terapia imunossupressora. Estas s\u00e3o avalia\u00e7\u00f5es de registos nacionais ou bases de dados de seguros. Contudo, uma vez que os pr\u00f3prios m\u00e9dicos participantes determinam nestes estudos qual a terapia que um paciente com uma doen\u00e7a maligna anterior recebe, podem ocorrer falsifica\u00e7\u00f5es na medida em que as prepara\u00e7\u00f5es que o m\u00e9dico considera terem um elevado potencial de promo\u00e7\u00e3o de tumores s\u00e3o utilizadas com mais cautela em pacientes com um elevado risco de recorr\u00eancia de tumores. Na an\u00e1lise estat\u00edstica destes estudos, tenta-se contrariar este preconceito, ajustando os factores de risco habituais para a recorr\u00eancia de tumores (por exemplo, a fase inicial do tumor). A vantagem das bases de dados de seguros \u00e9 o elevado n\u00famero de casos, a desvantagem \u00e9 a falta de informa\u00e7\u00e3o detalhada sobre o paciente individual, o que torna o ajustamento consideravelmente mais dif\u00edcil.<\/p>\n<p>Na aus\u00eancia de provas directas sobre o risco de recorr\u00eancia de tumores, para a maioria das prepara\u00e7\u00f5es tenta-se orientar sobre o risco de ocorr\u00eancia de novos incidentes malignos em ensaios aleat\u00f3rios, registos e bases de dados de seguros e extrapola-se este risco para o risco de recorr\u00eancia.<\/p>\n<p>Face a estas limita\u00e7\u00f5es na situa\u00e7\u00e3o dos dados, outras possibilidades de aquisi\u00e7\u00e3o de conhecimentos tamb\u00e9m se apresentam:<\/p>\n<ul>\n<li>Analisam-se estudos de terapia imunossupressora em popula\u00e7\u00f5es de risco que t\u00eam uma maior probabilidade de malignidade: por exemplo, pacientes com condi\u00e7\u00f5es pr\u00e9-cancerosas como a neoplasia intra-epitelial cervical ou gamopatias monoclonais.<\/li>\n<li>Para estudos em que s\u00e3o utilizadas doses diferentes, pode ser investigado um efeito de dose.<\/li>\n<li>Os cancros cut\u00e2neos n\u00e3o melanoc\u00edticos (NMSCs) s\u00e3o doen\u00e7as malignas que ocorrem com maior frequ\u00eancia e para as quais foram observadas diferen\u00e7as mesmo em estudos com seguimento mais curto [6]. Estas entidades poderiam servir como substituto limitado para o risco global de cancro, especialmente porque normalmente n\u00e3o s\u00e3o crit\u00e9rios de exclus\u00e3o para ensaios controlados aleatorizados. No entanto, os NMSC muitas vezes n\u00e3o s\u00e3o totalmente capturados mesmo em estudos, raz\u00e3o pela qual s\u00e3o frequentemente exclu\u00eddos das considera\u00e7\u00f5es de risco de malignidade.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Ao analisar os estudos sobre a incid\u00eancia de doen\u00e7as malignas, \u00e9 dada especial aten\u00e7\u00e3o ao respectivo grupo de controlo. As compara\u00e7\u00f5es com a popula\u00e7\u00e3o normal s\u00e3o menos \u00fateis, uma vez que as doen\u00e7as inflamat\u00f3rias reumat\u00f3ides t\u00eam frequentemente incid\u00eancias acrescidas de certas neoplasias malignas independentes das influ\u00eancias da terapia, tais como o carcinoma br\u00f4nquico na artrite reumat\u00f3ide [7], linfomas na s\u00edndrome de Sj\u00f6gren [8] e carcinoma cervical no l\u00fapus eritematoso sist\u00e9mico [9].<\/p>\n<h2 id=\"declaracoes-em-orientacoes-e-recomendacoes\">Declara\u00e7\u00f5es em orienta\u00e7\u00f5es e recomenda\u00e7\u00f5es<\/h2>\n<p>Existem muitas directrizes nacionais e internacionais para a terapia da artrite reumat\u00f3ide, que tratam do tema da anamnese maligna com v\u00e1rios pormenores [10]. As recomenda\u00e7\u00f5es mais claras a este respeito foram formuladas pelo American College of Rheumatology em 2012 e 2015 [11,12]. Nas recomenda\u00e7\u00f5es mais antigas de 2012, foi ainda feita uma distin\u00e7\u00e3o &#8211; como na maioria das outras directrizes &#8211; sobre se o intervalo entre o fim da terapia tumoral curativa e o in\u00edcio da terapia b\u00e1sica era mais ou no m\u00e1ximo de 5 anos. Nessa altura, s\u00f3 se podia referir ao tempo habitual de maior probabilidade de recorr\u00eancia de tumores e aos dados do campo de transplante de \u00f3rg\u00e3os [13]. Ap\u00f3s 5 anos, qualquer terapia biol\u00f3gica (principalmente inibidores de TNF nessa altura) foi considerada segura. Dentro dos 5 anos, foi dada prefer\u00eancia ao rituximab sem que os estudos o pudessem justificar na altura &#8211; com excep\u00e7\u00e3o das neoplasias de c\u00e9lulas B CD20+. O \u00fanico estudo publicado at\u00e9 \u00e0 data no campo da hematologia, mesmo com todos os problemas metodol\u00f3gicos, tendeu a indicar que os pacientes que receberam rituximab para al\u00e9m do transplante de c\u00e9lulas estaminais aut\u00f3logas tinham um risco mais elevado de malignidades secund\u00e1rias do que os pacientes sem rituximab [14]. S\u00f3 posteriormente foram publicadas an\u00e1lises de registo que mostram que o rituximab \u00e9 relativamente n\u00e3o problem\u00e1tico, como explicado abaixo.<\/p>\n<p>Na vers\u00e3o mais recente das recomenda\u00e7\u00f5es do ACR de 2015, no entanto, a distin\u00e7\u00e3o entre terapia tumoral e reumat\u00f3ide, dependendo do intervalo, foi abandonada. Em pacientes com uma malignidade s\u00f3lida, a terapia b\u00e1sica pode, portanto, ser tratada sem restri\u00e7\u00f5es, como em pacientes de AR sem um historial de malignidade. Caso contr\u00e1rio, foram feitas prioridades para DMARD para o cancro da pele e doen\u00e7as linfoproliferativas que t\u00e3o carentes de provas ou t\u00e3o contr\u00e1rias \u00e0s provas n\u00e3o citadas j\u00e1 dispon\u00edveis na altura, que n\u00e3o ser\u00e3o reproduzidas aqui. No entanto, o facto de estes dois grupos de doen\u00e7as malignas exigirem uma aten\u00e7\u00e3o especial ser\u00e1 apresentado a seguir.<\/p>\n<h2 id=\"provas-directas-sobre-o-risco-de-recorrencia-de-tumores-sob-terapia-reumatologica\">Provas directas sobre o risco de recorr\u00eancia de tumores sob terapia reumatol\u00f3gica<\/h2>\n<p>Nos registos nacionais de pacientes de AR, os pacientes com antecedentes de malignidade foram comparados, em termos de estudos de caso-controlo, com pacientes que tinham terapias de base semelhantes e sem antecedentes de malignidade. Na maioria dos casos, foi feita uma tentativa de ajustamento para factores de risco de recorr\u00eancia de tumores, tais como actividade da doen\u00e7a ou obesidade. Os primeiros dados significativos vieram do registo alem\u00e3o RABBIT [15] e do Registo de Biologia do Reino Unido [16]. Al\u00e9m disso, devem ser mencionadas as an\u00e1lises do registo CORRONA dos EUA [17], o registo DANBIO dinamarqu\u00eas [18] e &#8211; s\u00f3 recentemente publicado &#8211; o registo ARTIS sueco [19]. Recentemente, foi publicada uma meta-an\u00e1lise de 11 estudos por Xie e colegas, que inclui os registos acima mencionados [20]. Os dados s\u00f3 podem ser utilizados para inibidores de TNF e rituximab. Felizmente, n\u00e3o houve aumento do risco de reca\u00edda de inibidores de TNF ou rituximab em compara\u00e7\u00e3o com os pacientes que receberam terap\u00eautica de base sint\u00e9tica convencional (csDMARD). Deve notar-se que na maioria dos estudos o intervalo entre a terapia oncol\u00f3gica e reumatol\u00f3gica foi em m\u00e9dia significativamente superior a 5 anos &#8211; com duas excep\u00e7\u00f5es: O Rituximab foi utilizado anteriormente no registo alem\u00e3o, seguindo a recomenda\u00e7\u00e3o mais antiga do ACR, e o registo dinamarqu\u00eas permitiu uma compara\u00e7\u00e3o de pacientes com um intervalo de mais ou menos de 5 anos para a terapia com inibidores de TNF. Aqui, numericamente, o risco de recorr\u00eancia de tumores era ainda ligeiramente menor, com um intervalo mais curto, mesmo ap\u00f3s o ajuste para as fases iniciais do tumor. No entanto, foi aqui demonstrado que os m\u00e9dicos participantes no registo utilizaram mais bi\u00f3logos para fases iniciais do tumor mais baixas. Uma meta-an\u00e1lise de 16 estudos em diferentes doen\u00e7as auto-imunes (AR, doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal e psor\u00edase) tamb\u00e9m n\u00e3o conseguiu demonstrar uma diferen\u00e7a estatisticamente significativa na recorr\u00eancia de tumores em intervalos de mais ou menos de 6 anos. A an\u00e1lise estava principalmente relacionada com inibidores de TNF, tiopurinas e metotrexato [21]. No entanto, uma vez que a maioria dos dados de registo mostram longos intervalos entre a terapia oncol\u00f3gica e reumatol\u00f3gica em m\u00e9dia e os estudos de registo podem estar sujeitos a um consider\u00e1vel enviesamento, a dura\u00e7\u00e3o do intervalo deve ainda ser inclu\u00edda na decis\u00e3o da terapia reumatol\u00f3gica.<\/p>\n<p>Provavelmente o estudo mais informativo sobre o risco de recorr\u00eancia de tumores com um curto intervalo \u00e9 a an\u00e1lise de dados de seguros dos EUA com um n\u00famero muito grande de casos por Mamtani e colegas [22]. Estes eram pacientes com artrite reumat\u00f3ide (&gt;90%) ou doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal que receberam metotrexato, tiopurinas, inibidores de TNF, combina\u00e7\u00f5es destes ou nenhuma terapia b\u00e1sica ap\u00f3s cirurgia curativa para o carcinoma da mama. Em mais de 90% dos pacientes, os inibidores de TNF foram reiniciados dentro de um ano ap\u00f3s a cirurgia e mesmo com a administra\u00e7\u00e3o cont\u00ednua de inibidores de TNF, n\u00e3o foi observado qualquer risco acrescido de recidiva do cancro da mama. No entanto, o seguimento foi de apenas 3,4 anos. Como as recidivas do carcinoma da mama podem ocorrer muito mais tarde do que 5 anos ap\u00f3s a cirurgia, aconselha-se, at\u00e9 agora, uma precau\u00e7\u00e3o especial e um comportamento de espera e observa\u00e7\u00e3o ao iniciar a terapia b\u00e1sica. Este estudo pode ser utilizado em certa medida como contra-argumento contra esta avalia\u00e7\u00e3o. O registo do Reino Unido tamb\u00e9m n\u00e3o mostrou aumento da incid\u00eancia de novos carcinomas da mama com TNFI em compara\u00e7\u00e3o com os csDMARD em relativamente grande n\u00famero de casos [23].<\/p>\n<h2 id=\"dados-sobre-substancias-individuais\">Dados sobre subst\u00e2ncias individuais<\/h2>\n<p>Uma descri\u00e7\u00e3o detalhada dos dados sobre todas as subst\u00e2ncias habitualmente utilizadas em reumatologia iria demasiado longe no \u00e2mbito deste artigo de revis\u00e3o. Por conseguinte, no que se segue, a situa\u00e7\u00e3o dos dados ser\u00e1 avaliada de forma resumida de acordo com o <span style=\"font-family:franklin gothic demi\">Quadro&nbsp;1<\/span> e o risco de tumores das subst\u00e2ncias ou grupos de subst\u00e2ncias individuais. Apenas a literatura actual \u00e9 citada. Para uma leitura mais aprofundada, remetemos aqui para revis\u00f5es significativas [24\u201327].<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-15263\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab1_sg2_s8.png\" style=\"height:221px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"406\" srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab1_sg2_s8.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab1_sg2_s8-800x295.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab1_sg2_s8-120x44.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab1_sg2_s8-90x33.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab1_sg2_s8-320x118.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab1_sg2_s8-560x207.png 560w\" sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Deve ser mencionado no in\u00edcio que apenas para a ciclofosfamida existe um sinal claro de um risco aumentado de tumor ou de recorr\u00eancia de tumor &#8211; e que apenas em doses cumulativas mais elevadas. As terapias imunomoduladoras ou imunossupressoras que de outra forma s\u00e3o comuns na reumatologia t\u00eam, no m\u00e1ximo, uma influ\u00eancia menor &#8211; e em algumas situa\u00e7\u00f5es mesmo favor\u00e1vel &#8211; sobre estes riscos. Com o aumento das provas, o quadro positivo tende a ser confirmado.<\/p>\n<p>No <span style=\"font-family:franklin gothic demi\">quadro&nbsp;2<\/span>, no contexto da literatura relevante, foi feita uma tentativa de avaliar at\u00e9 que ponto as subst\u00e2ncias individuais da terapia reumatol\u00f3gica poderiam ter um efeito sobre o risco de ocorr\u00eancia de novas malignidades ou recorr\u00eancias de malignidade. Embora se trate de uma simplifica\u00e7\u00e3o consider\u00e1vel do assunto complexo, deve servir como uma orienta\u00e7\u00e3o r\u00e1pida e um ponto de partida para uma maior discuss\u00e3o e investiga\u00e7\u00e3o. O julgamento global sobre uma subst\u00e2ncia deve sempre referir-se tanto \u00e0 qualidade dos dados como \u00e0s indica\u00e7\u00f5es de risco maligno que deles emergem. Assim, em caso de d\u00favida, prefere-se escolher aquele que tem os melhores dados para subst\u00e2ncias alternativas com risco provavelmente baixo.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-15264 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab2_sg2_s9.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 903px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 903\/1664;height:737px; width:400px\" width=\"903\" height=\"1664\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab2_sg2_s9.png 903w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab2_sg2_s9-800x1474.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab2_sg2_s9-120x221.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab2_sg2_s9-90x166.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab2_sg2_s9-320x590.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/tab2_sg2_s9-560x1032.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 903px) 100vw, 903px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>Metotrexato:&nbsp;<\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: boa.<\/em><\/p>\n<p>O metotrexato \u00e9 utilizado como terapia de manuten\u00e7\u00e3o para a leucemia linf\u00e1tica aguda. Deve assumir-se um risco ligeiramente maior de cancro da pele n\u00e3o melanoc\u00edtico, que tamb\u00e9m foi novamente demonstrado no grande estudo randomizado sobre a utiliza\u00e7\u00e3o de metotrexato em doentes de risco cardiovascular [28,29]. A acumula\u00e7\u00e3o de doen\u00e7as linfoproliferativas descritas principalmente por autores japoneses, que por vezes remetem espontaneamente ap\u00f3s a descontinua\u00e7\u00e3o do metotrexato [30], n\u00e3o \u00e9 confirmada na sinopse de outros dados de registo pormenorizados [31].<\/p>\n<p><strong>Leflunomida, hidroxicloroquina, sulfasalazina: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: moderada para leflunomida, pobre para hidroxicloroquina e sulfasalazina.<\/em><\/p>\n<p>A leflunomida tem efeitos inibidores de tumores, pelo menos in vitro. O agrupamento num\u00e9rico do cancro pancre\u00e1tico no registo RABBIT sob leflunomida n\u00e3o foi encontrado em outros registos [32].<\/p>\n<p>Para a hidroxicloroquina, um estudo em LES e com baixo n\u00famero de eventos malignos sugere um efeito protector contra as malignidades [33]. Um estudo recente sobre colagenoses sugere apenas um efeito ben\u00e9fico na incid\u00eancia de doen\u00e7as tumorais metast\u00e1ticas [34]. As terapias oncol\u00f3gicas em combina\u00e7\u00e3o com a hidroxicloroquina s\u00e3o discutidas devido ao efeito sobre a autofagocitose.<\/p>\n<p>A sulfassalazina, tal como a mesalazina, pode reduzir o risco de cancro do c\u00f3lon na colite ulcerosa [35].<\/p>\n<p><strong>Apremilast: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: moderada.<\/em><\/p>\n<p>Os relat\u00f3rios de eventos adversos da FDA sugerem que o apremilast tem um risco de tumor ainda menor do que o ustekinumab [36]. Semelhante \u00e0 hidroxicloroquina e \u00e0 sulfassalazina, um efeito desfavor\u00e1vel no desenvolvimento de tumores parece improv\u00e1vel, quanto mais n\u00e3o seja por causa do mecanismo de ac\u00e7\u00e3o.<\/p>\n<p><strong>Azatioprina, ciclosporina A, micofenolato: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: moderada.<\/em><\/p>\n<p>H\u00e1 indica\u00e7\u00f5es de que a terapia combinada da azatioprina com o infliximabe poderia levar a um aumento da incid\u00eancia dos muito raros linfomas hepatoespl\u00e9nicos das c\u00e9lulas T nos homens com doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal [37]. O agrupamento das neoplasias miel\u00f3ides por azatioprina em diferentes doen\u00e7as auto-imunes postuladas num estudo recentemente publicado n\u00e3o foi encontrado noutros estudos e deve-se provavelmente ao facto de terem sido comparadas popula\u00e7\u00f5es muito heterog\u00e9neas [38]. Tanto para a azatioprina como para a ciclosporina A, o risco de CEMN parece ser aumentado [39], para CSA especialmente em associa\u00e7\u00e3o com a terapia da luz para a psor\u00edase [40]. Os dados sobre a azatioprina de diferentes registos sobre a incid\u00eancia de cancro global, carcinoma urotelial e linfoma s\u00e3o contradit\u00f3rios, embora n\u00e3o surja nenhum sinal forte. Para os MMF, existem principalmente estudos do campo de transplante de \u00f3rg\u00e3os. Neste caso, o risco de cancro parece ser globalmente um pouco menor para tumores de pele e para doen\u00e7as linfoproliferativas p\u00f3s-transplante em compara\u00e7\u00e3o com outros regimes imunossupressores p\u00f3s-transplante [41].<\/p>\n<p><strong>Ciclofosfamida: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: boa.<\/em><\/p>\n<p>Dependendo da dose cumulativa de ciclofosfamida, o risco de novas malignidades ou recidivas tumorais \u00e9 aumentado. A maioria dos estudos indica valores entre 20 e 30 g como o limite acima do qual este risco \u00e9 calculado como significativamente aumentado [42]. Um estudo de doentes com LES na Coreia do Sul encontrou mesmo um risco acrescido de incid\u00eancia de malignidade numa dose cumulativa de &gt;6&nbsp;g [43]. Mesmo este valor, contudo, n\u00e3o \u00e9 alcan\u00e7ado pelos protocolos modernos da ciclofosfamida, tais como o protocolo Euro-Lupus.<\/p>\n<h3 id=\"biologicos\">Biol\u00f3gicos<\/h3>\n<p>Inibidores de TNF: Situa\u00e7\u00e3o dos dados: muito boa. <\/p>\n<p>Suspeita-se de um ligeiro aumento do risco para a CNSN [44]. Se existe um risco acrescido de melanoma maligno sob TNFI foi discutido de forma controversa durante muito tempo sem que surgissem sinais claros. Uma an\u00e1lise de 11 registos europeus de AR [45] e a mais recente an\u00e1lise do registo australiano ARAD [46] para doentes de AR n\u00e3o encontrou provas de um aumento do risco. V\u00e1rios estudos n\u00e3o encontraram um aumento significativo do risco de progress\u00e3o da dispalsia intra-epitelial cervical conhecida para o carcinoma cervical com TNFI [47]. Uma an\u00e1lise recente dos dados dos seguros dos EUA sugere um risco acrescido de linfoma [48], que n\u00e3o foi encontrado em estudos de v\u00e1rios registos nacionais [49]. Os dados importantes e tranquilizadores sobre os estudos do risco de recorr\u00eancia de tumores sob TNFI foram apresentados acima. Neste contexto, os dados do campo das terapias imuno-oncol\u00f3gicas com os chamados inibidores de pontos de controlo (ICPI) s\u00e3o interessantes: Os modelos de rato [50,51] e uma primeira s\u00e9rie de casos [52] sugerem que a combina\u00e7\u00e3o de ICPI com TNFI poderia n\u00e3o s\u00f3 levar a uma taxa mais baixa de efeitos secund\u00e1rios imuno-mediados, mas tamb\u00e9m a um melhor controlo de tumores.<\/p>\n<p><strong>Rituximab: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: muito boa.<\/em><\/p>\n<p>Embora o rituximab tenha sido utilizado h\u00e1 muito tempo na Alemanha de acordo com as antigas recomenda\u00e7\u00f5es do ACR relativamente pouco tempo ap\u00f3s a terapia curativa de tumores, n\u00e3o h\u00e1 provas na literatura sobre doen\u00e7as reumatol\u00f3gicas (especialmente a AR) de um risco aumentado de recorr\u00eancia de tumores ou de novas neoplasias malignas. Os dados de registo favor\u00e1veis sobre o risco de recorr\u00eancia de tumores foram apresentados acima.<\/p>\n<p><strong>Tocilizumab, Sarilumab: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: bom para tocilizumab, limitado para sarilumab.<\/em><\/p>\n<p>O Tocilizumab \u00e9 utilizado terapeuticamente em diferentes situa\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas em oncologia: Tratamento da doen\u00e7a de Castleman (aprova\u00e7\u00e3o no Jap\u00e3o), tratamento da tempestade de citocinas ap\u00f3s terapia com c\u00e9lulas T de CAR (aprova\u00e7\u00e3o), tratamento dos efeitos secund\u00e1rios imuno-mediados dos inibidores de pontos de controlo (s\u00e9rie de casos, opini\u00e3o de peritos) [53]. As considera\u00e7\u00f5es sobre o mecanismo de ac\u00e7\u00e3o que lan\u00e7a o tocilizumabe a uma luz favor\u00e1vel no contexto de doen\u00e7as malignas n\u00e3o devem ser sobre-interpretadas. Uma grande an\u00e1lise das bases de dados de seguros dos EUA n\u00e3o encontrou pelo menos um risco mais elevado de eventos malignos na AR com tocilizumab em compara\u00e7\u00e3o com a TNFI ou abatacept, com a NMSC exclu\u00edda da an\u00e1lise [54].<\/p>\n<p><strong>Abatacept: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: boa.<\/em><\/p>\n<p>Mais uma vez, considera\u00e7\u00f5es sobre o mecanismo de ac\u00e7\u00e3o, que \u00e9 exactamente o oposto ao do inibidor do ponto de controlo ipilimumab, n\u00e3o devem ser sobre-interpretadas. No entanto, um grande estudo de registo [55] e uma an\u00e1lise dos dados de seguros dos EUA [56] sugerem um risco acrescido para o NMSC mesmo em compara\u00e7\u00e3o com outros bi\u00f3logos. Para a incid\u00eancia global de cancro e incid\u00eancia de melanoma, os dados s\u00e3o contradit\u00f3rios [57].<\/p>\n<p><strong>Secukinumab, ixekizumab: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: moderado para secukinumab, limitado para ixekizumab.<\/em><\/p>\n<p>Os percursos de sinaliza\u00e7\u00e3o IL17 podem teoricamente ser tanto promotores de tumores como inibidores de tumores. A argumenta\u00e7\u00e3o da directriz S3 alem\u00e3 para o tratamento da psor\u00edase, que d\u00e1 prefer\u00eancia ao secukinumabe e ao ustekinumabe em rela\u00e7\u00e3o ao TNFI no caso de doen\u00e7a maligna anterior, n\u00e3o parece conclusiva no que diz respeito ao secukinumabe [58]. Os dados sobre o alegado aumento do risco de tumores sob TNFI s\u00e3o aqui sobre-interpretados e contrastam com os dados sobre secukinumab, que n\u00e3o mostram qualquer evid\u00eancia de aumento da incid\u00eancia de cancro, mas tamb\u00e9m n\u00e3o s\u00e3o adequados para investigar esta quest\u00e3o devido ao baixo n\u00famero de casos e ao curto seguimento.<\/p>\n<p><strong>Ustekinumab: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: boa.<\/em><\/p>\n<p>Numa avalia\u00e7\u00e3o do registo PSOLAR sobre a terapia da psor\u00edase, ustekinumabe e metotrexato mostraram um risco global de cancro inferior ao do TNFi [59]. Isto apoiaria a recomenda\u00e7\u00e3o acima mencionada na directriz da psor\u00edase alem\u00e3, mas deveria idealmente ser confirmada noutros estudos e situa\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas, especialmente porque os dados j\u00e1 mencionados, de dif\u00edcil interpreta\u00e7\u00e3o dos relat\u00f3rios de efeitos secund\u00e1rios da FDA falam de um risco mais elevado em compara\u00e7\u00e3o com o apremilast.<\/p>\n<p><strong>Anakinra, canakinumab: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: moderada a boa.<\/em><\/p>\n<p>Anakinra \u00e9 utilizado para o tratamento da s\u00edndrome de Schnitzler. Nesta doen\u00e7a, existe uma associa\u00e7\u00e3o de vasculite urticaria com gamopatia monoclonal de significado pouco claro, que \u00e9 uma condi\u00e7\u00e3o pr\u00e9-cancer\u00edgena. No ensaio CANTOS, os doentes com RPC elevado ap\u00f3s enfarte do mioc\u00e1rdio receberam canakinumab ou placebo [60]. Embora o par\u00e2metro prim\u00e1rio tenha sido atingido, este estudo n\u00e3o levou \u00e0 aprova\u00e7\u00e3o desta indica\u00e7\u00e3o, mas foi observada uma menor incid\u00eancia de carcinoma br\u00f4nquico no bra\u00e7o do estudo. De facto, a interleucina-1 pode ter efeitos promotores de tumores. Esta observa\u00e7\u00e3o ser\u00e1 seguida num programa de estudo oncol\u00f3gico.<\/p>\n<p><strong>Belimumab: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: moderada.<\/em><\/p>\n<p>N\u00e3o est\u00e3o dispon\u00edveis resultados separados sobre o risco de doen\u00e7as malignas.<\/p>\n<p><strong>Inibidores JAK: <\/strong><em>Situa\u00e7\u00e3o dos dados: bom para o tofacitinibe, moderado para o baricitinibe, limitado para o upadacitinib.<\/em><\/p>\n<p>A considera\u00e7\u00e3o do risco tumoral dos inibidores JAK deve ser particularmente bem fundamentada agora e no futuro, uma vez que se trata de medicamentos imunossupressores altamente potentes e certos sinais j\u00e1 podem ser notados, mas estes ainda n\u00e3o fornecem uma imagem clara. Os pacientes com neoplasias mieloproliferativas (NMP) t\u00eam popula\u00e7\u00f5es de c\u00e9lulas B monoclonais agrupadas na medula \u00f3ssea e, portanto, um risco mais elevado de neoplasias de c\u00e9lulas B. Um grupo de investiga\u00e7\u00e3o em hematologia de Viena avaliou uma coorte de doentes com NMP, alguns dos quais foram tratados com diferentes inibidores JAK aprovados e experimentais [61]. Esta coorte mostrou um risco significativamente aumentado de neoplasia agressiva das c\u00e9lulas B sob inibidores JAK. Esta observa\u00e7\u00e3o foi apoiada por um modelo de rato do grupo de investiga\u00e7\u00e3o, mas n\u00e3o confirmada por um estudo an\u00e1logo de uma coorte MPN maior do MD Anderson [62]. No programa de ensaio RA aleat\u00f3rio do upadacitinib, foi encontrado um risco significativamente mais elevado de CEMN na dose n\u00e3o aprovada de 30 mg do que na dose de 15 mg [63]. Tamb\u00e9m com o baricitinibe, ocorreram relativamente mais NMSCs numericamente na dose mais elevada 4&nbsp;mg na AR do que em 2&nbsp;mg [64]. J\u00e1 existem dados de registo significativos apenas para o tofacitinib. No registo CORRONA dos EUA, as taxas para NMSC e para o cancro sem NMSC sob tofacitinib foram compar\u00e1veis com as taxas biol\u00f3gicas e n\u00e3o diferiram significativamente [65]. No entanto, a possibilidade de enviesamento nos registos deve ser novamente assinalada. Al\u00e9m disso, este estudo ainda n\u00e3o est\u00e1 totalmente publicado.<\/p>\n<h2 id=\"estrategias-terapeuticas-em-funcao-da-situacao\">Estrat\u00e9gias terap\u00eauticas em fun\u00e7\u00e3o da situa\u00e7\u00e3o<\/h2>\n<p>Com base nestas considera\u00e7\u00f5es, tentar-se-\u00e1 formular propostas para a terapia reumatol\u00f3gica de pacientes com antecedentes de malignidade. Estas sugest\u00f5es s\u00e3o uma s\u00edntese das recomenda\u00e7\u00f5es existentes nas directrizes e das provas descritas e revistas. N\u00e3o foram sujeitos a um processo de consenso e apenas reflectem a opini\u00e3o individual do autor:<\/p>\n<ul>\n<li>As decis\u00f5es terap\u00eauticas neste contexto s\u00e3o muito carregadas emocionalmente e devem ser discutidas em pormenor com o paciente e o colega oncologicamente respons\u00e1vel.<\/li>\n<li>Numa situa\u00e7\u00e3o de terapia paliativa, deve ser feita uma distin\u00e7\u00e3o entre se as op\u00e7\u00f5es de progn\u00f3stico e terapia oncol\u00f3gica s\u00e3o muito limitadas ou se existe a possibilidade de controlo da doen\u00e7a a longo prazo atrav\u00e9s de conceitos (modernos) de terapia oncol\u00f3gica. Em particular, a avalia\u00e7\u00e3o das terapias DMARD ap\u00f3s terapias imuno-oncol\u00f3gicas \u00e9 dif\u00edcil, mas pode ser apoiada pela experi\u00eancia oncol\u00f3gica em terapia imunossupressora dos efeitos secund\u00e1rios imuno-mediados destes tratamentos. Se o objectivo terap\u00eautico principal for o al\u00edvio dos sintomas, a terapia reumatol\u00f3gica pode normalmente ser prosseguida sem restri\u00e7\u00f5es. O objectivo do controlo de tumores a longo prazo deve ser semelhante aos conceitos de terapia curativa.<\/li>\n<li>Se o objectivo da terapia for curativo, a terapia reumatol\u00f3gica pode provavelmente ser realizada sem restri\u00e7\u00f5es 5 anos ap\u00f3s a conclus\u00e3o da terapia oncol\u00f3gica. V\u00e1rios anos de terapias de manuten\u00e7\u00e3o oncol\u00f3gica n\u00e3o devem atrasar ainda mais este intervalo. Mesmo para al\u00e9m de um intervalo de 5 anos, dever-se-ia antes evitar abatacept, inibidores de JAK e talvez tamb\u00e9m inibidores de TNF em melanoma maligno devido \u00e0 situa\u00e7\u00e3o de dados pouco claros, especialmente se existirem op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas alternativas.<\/li>\n<li>Nos linfomas tratados curativamente, deve-se ser bastante cauteloso com os inibidores JAK e talvez tamb\u00e9m com os inibidores TNF. Em contraste, rituximab e talvez tamb\u00e9m tocilizumab t\u00eam um efeito favor\u00e1vel em casos de neoplasia anterior de c\u00e9lulas B ou discrasias de plasm\u00f3citos.<\/li>\n<li>Em caso de objectivo terap\u00eautico curativo, recomenda-se um intervalo de 5 anos:\n<ul>\n<li>Pausar a terapia b\u00e1sica e fazer a ponte com glucocorticoster\u00f3ides (ou anti-inflamat\u00f3rios n\u00e3o ester\u00f3ides) durante a quimioterapia<\/li>\n<li>Considera\u00e7\u00e3o das interac\u00e7\u00f5es nas terapias de manuten\u00e7\u00e3o oncol\u00f3gica a longo prazo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>Caso contr\u00e1rio, uma terapia b\u00e1sica consistente no sentido de um conceito graduado orientado para o risco individual de recorr\u00eancia de tumores e para os dados dispon\u00edveis sobre os DMARD em quest\u00e3o. A situa\u00e7\u00e3o dos dados deve ser avaliada tanto de acordo com quantos estudos est\u00e3o dispon\u00edveis e de que qualidade, como de acordo com as indica\u00e7\u00f5es de menor ou maior risco de tumores em compara\u00e7\u00e3o com outras subst\u00e2ncias.<\/li>\n<li>No entanto, a inflama\u00e7\u00e3o descontrolada a longo prazo ou a terapia com doses elevadas de glucocortic\u00f3ides a longo prazo devido a uma conten\u00e7\u00e3o excessiva antes da terapia b\u00e1sica deve ser evitada a todo o custo.<\/li>\n<li>Devido \u00e0 alta complexidade das interac\u00e7\u00f5es do sistema imunit\u00e1rio e do tumor em liga\u00e7\u00e3o com as terapias imuno-oncol\u00f3gicas (inibidores de pontos de controlo), recomenda-se que as decis\u00f5es terap\u00eauticas reumatol\u00f3gicas sejam tomadas por um centro especializado.<\/li>\n<\/ul>\n<h2 id=\"mensagens-take-home\">Mensagens Take-Home<\/h2>\n<ul>\n<li>A decis\u00e3o sobre terapias imunomoduladoras ou imunossupressoras em doentes com antecedentes de malignidade deve normalmente ser tomada numa base interdisciplinar e sempre em estreita consulta com o doente.<\/li>\n<li>Uma crescente riqueza de dados ajuda na avalia\u00e7\u00e3o de subst\u00e2ncias individuais DMARD. A situa\u00e7\u00e3o dos dados \u00e9 complexa de avaliar devido a diferentes limita\u00e7\u00f5es dos formatos de estudo, mas com muito poucas excep\u00e7\u00f5es, o quadro \u00e9 bastante positivo.<\/li>\n<li>Existem estudos sobre algumas subst\u00e2ncias (inibidores de TNF, rituximab) que investigaram principalmente o risco de recidiva de tumores ap\u00f3s a ocorr\u00eancia de doen\u00e7as malignas. Para outras subst\u00e2ncias, podem ser obtidas informa\u00e7\u00f5es a partir de dados sobre o risco de tumores incidentes e, em certa medida, atrav\u00e9s da an\u00e1lise de modelos pr\u00e9-cl\u00ednicos.<\/li>\n<li>Apenas a ciclofosfamida em doses cumulativas elevadas tem um forte sinal para um aumento do risco de tumores. Com as alternativas dispon\u00edveis, dever-se-ia provavelmente evitar o abatacept, os inibidores JAK e talvez os inibidores TNF em algumas situa\u00e7\u00f5es. Para os inibidores de TNF, a situa\u00e7\u00e3o dos dados \u00e9 particularmente conclusiva em certas situa\u00e7\u00f5es (por exemplo, condi\u00e7\u00e3o ap\u00f3s carcinoma mam\u00e1rio) e parece bastante favor\u00e1vel.<\/li>\n<li>V\u00e1rias subst\u00e2ncias aumentam o risco de cancros cut\u00e2neos n\u00e3o melanoc\u00edticos. Este risco pode ser bem combatido iniciando um rastreio consistente do tumor de pele.<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Literatura:<\/p>\n<ol>\n<li>Baecklund E, Iliadou A, Askling J, et al: Associa\u00e7\u00e3o de inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica, n\u00e3o o seu tratamento, com aumento do risco de linfoma na artrite reumat\u00f3ide. Arthritis Rheum 2006; 54(3): 692-701.<\/li>\n<li>Zhang Y, Sun Y, Zhang Q: Valor progn\u00f3stico do \u00edndice de inflama\u00e7\u00e3o imunit\u00e1ria sist\u00e9mica em doentes com cancro da mama: uma meta-an\u00e1lise. 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