{"id":332178,"date":"2023-02-01T01:00:00","date_gmt":"2023-02-01T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/estrategia-de-tratamento-individual-utilizando-inibidores-de-porcos-espinhos\/"},"modified":"2023-02-08T15:18:02","modified_gmt":"2023-02-08T14:18:02","slug":"estrategia-de-tratamento-individual-utilizando-inibidores-de-porcos-espinhos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/estrategia-de-tratamento-individual-utilizando-inibidores-de-porcos-espinhos\/","title":{"rendered":"Estrat\u00e9gia de tratamento individual utilizando inibidores de porcos-espinhos"},"content":{"rendered":"\n

Est\u00e1 dispon\u00edvel uma terapia orientada com inibidores de porcos-espinhos para o tratamento de carcinoma basocelular localmente avan\u00e7ado ou met\u00e1staseado. Os pacientes que inicialmente mostram uma boa resposta mas desenvolvem uma resist\u00eancia secund\u00e1ria no decurso do tratamento s\u00e3o um desafio cl\u00ednico. Isto \u00e9 demonstrado pelo exemplo de um cidad\u00e3o idoso que atingiu a fase de terapia de “melhores cuidados de apoio” tr\u00eas anos ap\u00f3s o diagn\u00f3stico.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Nas pessoas de pele clara, o risco m\u00e9dio de desenvolvimento de carcinoma basocelular (BCC) ao longo da vida \u00e9 estimado em 30% [1]. A met\u00e1stase \u00e9 muito rara em BCC e \u00e9 reportada como sendo de 0,028 a 0,55%, embora todos os casos possam n\u00e3o ser registados [2,3]. A grande maioria dos BCC tem uma via de transdu\u00e7\u00e3o de sinal de Porco-espinho anormal [4]. Os inibidores da via de sinaliza\u00e7\u00e3o de Hedgehog permitem uma terapia medicamentosa orientada para doentes com BCC metast\u00e1tico localmente avan\u00e7ado e sintom\u00e1tico, embora se possa desenvolver resist\u00eancia durante o curso e a estrat\u00e9gia de tratamento deva ser adaptada. Mirjam N\u00e4geli, MD, M\u00e9dico Senior, Departamento de Dermatologia, Hospital Universit\u00e1rio de Zurique, descreveu o caso de um paciente que se apresentou na ala de urg\u00eancias em 2019 devido a dores nas costas e as investiga\u00e7\u00f5es posteriores levaram ao diagn\u00f3stico de BCC metast\u00e1sico [5]. Como resultado, foi decidida uma estrat\u00e9gia de tratamento individualizado, utilizando vismodegib e sonidegib, entre outros (caixa). <\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Sequencia\u00e7\u00e3o de ADN: detec\u00e7\u00e3o de muta\u00e7\u00f5es no gene do ouri\u00e7o-cacheiro<\/h4>\n\n

O paciente de 72 anos foi submetido pela primeira vez a uma bi\u00f3psia. “A histologia mostrou um carcinoma basosqu\u00e2mico exulcerado com diferencia\u00e7\u00e3o moderada do componente de c\u00e9lulas escamosas e evid\u00eancia de componentes de carcinoma basocelular nodular e infiltrativo”, disse o conferencista [5]. As imagens mostraram met\u00e1stase. “Por um lado, os g\u00e2nglios linf\u00e1ticos cervicais, por outro, tamb\u00e9m as met\u00e1stases \u00f3sseas m\u00faltiplas, especialmente na glen\u00f3ide da direita, bem como ao longo do esqueleto axial e p\u00e9lvico” [5]. \u00c9 por isso que o doente sofria de dores \u00f3sseas, explicou o Dr. N\u00e4geli. O doente foi submetido a um teste de sequencia\u00e7\u00e3o da pr\u00f3xima gera\u00e7\u00e3o<\/em> aprovado pela FDA que identifica altera\u00e7\u00f5es gen\u00f3micas em mais de 300 genes relacionados com o cancro. A an\u00e1lise do primarius scapular direito revelou uma carga de muta\u00e7\u00e3o tumoral de cerca de 20. A detec\u00e7\u00e3o de uma muta\u00e7\u00e3o no gene do porco espinho confirmou que se tratava de um carcinoma basocelular. Foi feita uma bi\u00f3psia punctiforme a partir de uma met\u00e1stase \u00f3ssea da glenoide \u00e0 direita e processada. “Isto tamb\u00e9m mostra a muta\u00e7\u00e3o do porco-espinho, pelo que as met\u00e1stases \u00f3sseas s\u00e3o realmente do carcinoma basocelular”, explicou o Dr. N\u00e4geli [5].<\/p>\n\n

Resist\u00eancia secund\u00e1ria ao inibidor da via de Hedgehog<\/h4>\n\n

O paciente foi inicialmente submetido a cirurgia pl\u00e1stica apesar das met\u00e1stases \u00f3sseas. A imunoterapia foi administrada de acordo com o regime VAC* e o paciente recebeu o denosumab estabilizador \u00f3sseo. “Ao mesmo tempo, as met\u00e1stases \u00f3sseas sintom\u00e1ticas foram tratadas com radioterapia e o inibidor suavizado vismodegibe foi iniciado”, relatou o orador [5]. O paciente levou este \u00faltimo durante mais de um ano. O Vismodegibe \u00e9 uma droga antineopl\u00e1sica do grupo dos inibidores da via do porco-espinho (HHI), que inibe o receptor suavizado. Com esta terapia, houve uma resposta inicial e no curso uma “resposta mista”, raz\u00e3o pela qual a adi\u00e7\u00e3o de itraconazol (2 semanas de regime on-off) foi iniciada. Como efeito secund\u00e1rio, o paciente perdeu 14 kg de peso corporal. Com os inibidores suavizados, o grande problema \u00e9 a resist\u00eancia devido \u00e0 muta\u00e7\u00e3o suavizada, explicou o orador. Este foi o ponto de partida para a adi\u00e7\u00e3o do medicamento triazol antif\u00fangico itraconazol, que tamb\u00e9m actua como um inibidor de porcos-espinhos, mas ataca num local diferente e, portanto, tem um mecanismo de resist\u00eancia diferente. O orador relata ter tido boas experi\u00eancias e que a toler\u00e2ncia \u00e9 geralmente boa, embora os valores hep\u00e1ticos devam ser verificados regularmente.<\/p>\n\n

* VAC = Vincristina + Actinomicina D + Ciclofosfamida ou Ifosfamida<\/em><\/p>\n\n

Pr\u00f3ximas etapas de tratamento: cetuximab, cemiplimab e mudar para outro inibidor de porcos-espinhos<\/strong><\/h4>\n\n

Ap\u00f3s um ano, houve uma progress\u00e3o e a terapia com cetuximab foi iniciada por um total de seis meses. O cetuximab \u00e9 um anticorpo monoclonal quim\u00e9rico terap\u00eautico do tipo IgG1, que bloqueia o receptor do factor de crescimento epid\u00e9rmico ( <\/em>EGFR). EGFR \u00e9 expresso em BCC, o bloqueio EGFR pode levar \u00e0 regress\u00e3o de BCC [7]. Isto foi experimentado com sucesso no paciente, que tinha recebido cetuximab durante um total de 6-7 meses e que inicialmente mostrou uma resposta parcial. Uma vez que a hipomagnesemia ocorreu como um efeito secund\u00e1rio, o intervalo de infus\u00f5es foi alargado para duas semanas. O Cemiplimab foi ent\u00e3o utilizado [5]. Este anticorpo anti-PD-1 \u00e9 aprovado na segunda linha na UE e tem uma taxa de resposta de aproximadamente 31% [6]. O paciente mostrou inicialmente uma boa resposta, depois uma resposta mista <\/em>, e depois uma progress\u00e3o e uma miocardite como efeito secund\u00e1rio. Posteriormente, a terapia foi mudada para o inibidor de porco-espinho sonidegibe e continuou durante um per\u00edodo de quatro meses. Relativamente \u00e0 mudan\u00e7a de vismodegibe para sonidegibe, o Dr. N\u00e4geli explicou que quase n\u00e3o h\u00e1 estudos, mas o sonidegibe pode ser doseado mais alto e estudos individuais indicam uma vantagem de uma mudan\u00e7a para certas muta\u00e7\u00f5es [5]. “O efeito \u00e9 o mesmo para ambas as prepara\u00e7\u00f5es, mas os mecanismos de resist\u00eancia podem ser diferentes, dependendo da muta\u00e7\u00e3o”, explicou o orador. Finalmente, o paciente foi mudado para quimioterapia \u00e0 base de platina (4 ciclos) e est\u00e1 actualmente a ser tratado de acordo com o regime de “melhores cuidados de apoio” [5].<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Apesar das complica\u00e7\u00f5es, o balan\u00e7o do tratamento \u00e9 positivo<\/strong><\/h4>\n\n

O doente desenvolveu anemia normocr\u00f3mica cr\u00f3nica grave normocr\u00f3mica e urosepsia na disfun\u00e7\u00e3o do stent tumoral \u00e0 esquerda com E.coli\/recorrente infec\u00e7\u00f5es do tracto urin\u00e1rio. Al\u00e9m disso, foi encontrada insufici\u00eancia renal aguda e cr\u00f3nica em liga\u00e7\u00e3o com met\u00e1stases renais. Os efeitos secund\u00e1rios associados \u00e0 terapia EGFR inclu\u00edram hipomagnesaemia grave, hipocalcemia, hipofosfatemia e erup\u00e7\u00e3o acneiforme [5]. Os eventos adversos associados \u00e0 imunoterapia inclu\u00edam miocardite ligeira, hipotiroidismo subcl\u00ednico e NSTEMI tipo 2 [5]. A miocardite foi tratada com cortisona (1 mg\/kg pb) durante 2-3 meses e gradualmente ao longo do tempo. Sob ester\u00f3ides sist\u00e9micos, o paciente desenvolveu uma SDRA grave com pneumonia por Pneumocystis Jirovecii, foi transferido para a UCI e entubado. Posteriormente, o doente recuperou e a terapia p\u00f4de ser continuada.<\/p>\n\n

A paciente est\u00e1 actualmente relativamente bem, e o seu estado subjectivo \u00e9 melhor do que os resultados de imagem (raio-X, TAC) sugerem. N\u00e3o tem dores, vive em casa e percorre dist\u00e2ncias maiores com um andarilho. Actualmente, renunciar-se-iam a mais testes laboratoriais. \u00c9 gratificante que ap\u00f3s mais de tr\u00eas anos de met\u00e1stase, ela esteja a sair-se bem nas circunst\u00e2ncias e, portanto, acima do per\u00edodo de sobreviv\u00eancia de dois anos publicado num jornal de 2014 por McCusker et al. tinham sido descritos em pacientes com met\u00e1stases distantes, segundo o Dr. N\u00e4geli [5,8].<\/p>\n\n

Congresso: Congresso sobre cancro da pele \/ Grupo de Trabalho Oncologia Dermatol\u00f3gica<\/em><\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Dessinioti C, et al.: Photochem Photobiol 2010; 481e91.86.<\/li>\n\n\n\n
  2. Seidl-Philipp M, et al: J Dtsch Dermatol Ges 2021;19(7): 1021-1043.<\/li>\n\n\n\n
  3. Rubin AI, Chen EH, Ratner D: N Engl J Med 2005; 353: 2262-2269.<\/li>\n\n\n\n
  4. Tay EY-X, et al. Dermatol Ther (Lomb). 2019; 9: 33-49.<\/li>\n\n\n\n
  5. “Carcinoma basocelular termo-refract\u00e1rio”, Mirjam N\u00e4geli, MD, Congresso Alem\u00e3o do Cancro da Pele (ADO), Hannover, 15.09.2022<\/li>\n\n\n\n
  6. Stratigos AJ, et al: Lancet Oncol 2021; 22(6): 848-857.<\/li>\n\n\n\n
  7. Stelkovics E, et al: Histol Histopathol 2013;28(7): 941-954.<\/li>\n\n\n\n
  8. Mc Cusker M, et al: Eur J Cancer 2014; 50: 774-783.<\/li>\n\n\n\n
  9. Amakye D, et al: Nat Med 2014; 19: 1410-1422.<\/li>\n\n\n\n
  10. Hung QD, et al: Oncotarget 2021; 12(20): 2089-2100.<\/li>\n\n\n\n
  11. Ramelyte E, et al: Br J Dermatol 2021; 184(2): 359-361.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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