{"id":332208,"date":"2020-12-16T01:00:00","date_gmt":"2020-12-16T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/celula-imunitaria-propria-como-terapia\/"},"modified":"2020-12-16T01:00:00","modified_gmt":"2020-12-16T00:00:00","slug":"celula-imunitaria-propria-como-terapia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/celula-imunitaria-propria-como-terapia\/","title":{"rendered":"C\u00e9lula imunit\u00e1ria pr\u00f3pria como terapia"},"content":{"rendered":"

No r\u00e1pido desenvolvimento de novas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas em oncologia, a imunoterapia tem uma alta prioridade. Assim, as c\u00e9lulas CAR T s\u00e3o tamb\u00e9m uma abordagem promissora para o tratamento de cancros avan\u00e7ados. Estes j\u00e1 est\u00e3o a ser utilizados actualmente, especialmente no tratamento de linfomas e TODOS. Contudo, o tratamento com a pr\u00f3pria c\u00e9lula imunit\u00e1ria armada do paciente est\u00e1 tamb\u00e9m a suscitar esperan\u00e7as em v\u00e1rias outras \u00e1reas de aplica\u00e7\u00e3o, mesmo que ainda haja alguns obst\u00e1culos a ultrapassar antes de se tornar amplamente dispon\u00edvel.<\/strong><\/p>\n

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No contexto da imunoterapia, as c\u00e9lulas T quim\u00e9ricas receptoras de antig\u00e9nios, as chamadas c\u00e9lulas T CAR, est\u00e3o a tornar-se cada vez mais importantes. Estas s\u00e3o c\u00e9lulas T manipuladas do pr\u00f3prio paciente, que s\u00e3o obtidas por leucaf\u00e9rese de c\u00e9lulas T semelhante ao transplante de c\u00e9lulas estaminais aut\u00f3logas. Estas c\u00e9lulas s\u00e3o armadas implantando um receptor que pode ser dirigido contra v\u00e1rios antig\u00e9nios de c\u00e9lulas tumorais de superf\u00edcie, expandido in vitro e depois infundido no paciente. Uma nova expans\u00e3o das c\u00e9lulas T da CAR tem ent\u00e3o lugar no corpo, da qual depende essencialmente a resposta \u00e0 terapia. Por outras palavras, as c\u00e9lulas T do pr\u00f3prio paciente s\u00e3o reprogramadas de tal forma que podem reconhecer c\u00e9lulas tumorais e depois destru\u00ed-las eficientemente.<\/p>\n

O receptor da c\u00e9lula T quim\u00e9rica, o elemento chave da engenharia gen\u00e9tica da c\u00e9lula T CAR, \u00e9 um produto artificial constitu\u00eddo por tr\u00eas partes. A parte superficial actua como um anticorpo e medeia a liga\u00e7\u00e3o a uma prote\u00edna de superf\u00edcie espec\u00edfica. Determina assim a especificidade da c\u00e9lula T. Existe tamb\u00e9m um dom\u00ednio regulador que desempenha um papel importante na actividade e sobreviv\u00eancia da c\u00e9lula, e o chamado complexo receptor de c\u00e9lulas T, atrav\u00e9s do qual \u00e9 desencadeada a destrui\u00e7\u00e3o da c\u00e9lula alvo. A terapia com c\u00e9lulas T de CAR baseia-se na presen\u00e7a de antig\u00e9nios de superf\u00edcie de carga como o CD19 em linfomas agressivos ou BCMA (Ant\u00edgeno de Matura\u00e7\u00e3o de C\u00e9lulas B) no mieloma m\u00faltiplo.<\/p>\n

Procedimento para tratamento com c\u00e9lulas CAR T<\/h2>\n

A produ\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas CAR T como medicamentos vivos e individuais \u00e9 extremamente complexa e requer uma boa coopera\u00e7\u00e3o entre os hospitais e a ind\u00fastria farmac\u00eautica. Depois de os linf\u00f3citos terem sido recolhidos, geralmente em regime ambulat\u00f3rio, s\u00e3o reprogramados no laborat\u00f3rio. Neste processo, o receptor de c\u00e9lulas T \u00e9 introduzido no genoma por meio de um vector viral e as c\u00e9lulas s\u00e3o multiplicadas in vitro. Este passo leva cerca de tr\u00eas semanas. Antes das c\u00e9lulas serem devolvidas, o paciente \u00e9 submetido a quimioterapia preparat\u00f3ria com o objectivo de destruir os linf\u00f3citos para assegurar a difus\u00e3o mais eficiente das c\u00e9lulas T da CAR infundidas posteriormente. Estes chegam aos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos no primeiro dia ap\u00f3s a infus\u00e3o e come\u00e7am a dividir-se no dia 7. Por esta raz\u00e3o, podem esperar-se efeitos e tamb\u00e9m efeitos secund\u00e1rios a partir do 7\u00ba dia. Uma estadia hospitalar de duas a tr\u00eas semanas \u00e9 geralmente necess\u00e1ria para a quimioterapia preparat\u00f3ria, infus\u00e3o de c\u00e9lulas T da CAR e acompanhamento. Nos EUA, estas etapas j\u00e1 s\u00e3o executadas em regime ambulat\u00f3rio, o que poderia ser tamb\u00e9m uma possibilidade na Su\u00ed\u00e7a no futuro. A actividade das c\u00e9lulas T da CAR pode ser medida no sangue. Isto \u00e9 importante para contrariar os diagn\u00f3sticos de imagem prematuros.<\/p>\n

A experi\u00eancia dos \u00faltimos anos mostra que por vezes podem ser necess\u00e1rias v\u00e1rias af\u00e9reses para obter linf\u00f3citos. Isto deve-se ao complexo processo de produ\u00e7\u00e3o, que pode falhar, entre outras coisas, devido \u00e0 selec\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T. Para que o paciente receba o produto, devem ser garantidas certas caracter\u00edsticas de qualidade, tais como uma certa viabilidade das c\u00e9lulas. Os valores de corte aplic\u00e1veis s\u00e3o objecto de investiga\u00e7\u00f5es actuais e influenciam as hip\u00f3teses de sucesso e seguran\u00e7a, por um lado, mas tamb\u00e9m a acessibilidade da terapia, por outro.<\/p>\n

Diferentes receptores quim\u00e9ricos de c\u00e9lulas T e a sua introdu\u00e7\u00e3o<\/h2>\n

Actualmente, as tr\u00eas empresas Novartis, Gilead e Celgene oferecem c\u00e9lulas CAR T. Os diferentes produtos diferem no dom\u00ednio regulamentar, bem como no modo de transfer\u00eancia de genes. Dependendo do co-estimulador, ou seja, do dom\u00ednio regulador do receptor da c\u00e9lula T, a fun\u00e7\u00e3o, diferencia\u00e7\u00e3o, metabolismo e tempo de sobreviv\u00eancia da c\u00e9lula T da CAR variam [1]. Tolerabilidade e efeitos secund\u00e1rios tamb\u00e9m parecem depender fortemente do dom\u00ednio da co-estimula\u00e7\u00e3o. Dependendo da empresa, o apheresate deve ser enviado em congelado ou quente. Do mesmo modo, volumes alvo de af\u00e9rese e o n\u00famero de c\u00e9lulas vitais infundidas s\u00e3o diferentes. Esta diversidade de produtos resulta na necessidade de estabelecer diferentes processos no hospital, o que contribui para a complexidade da terapia.<\/p>\n

Actualmente, dois produtos, ambos dirigidos contra o antig\u00e9nio de superf\u00edcie CD19, s\u00e3o aprovados na Su\u00ed\u00e7a para utiliza\u00e7\u00e3o fora dos ensaios. As indica\u00e7\u00f5es s\u00e3o linfoma difuso de grandes c\u00e9lulas B (DLBCL), linfoma prim\u00e1rio mediastinal de c\u00e9lulas B, e c\u00e9lulas B TODAS, todos em recidiva ou refract\u00e1rios [2]. Para DLBCL, as estimativas sugerem que 80 a 90 pacientes ser\u00e3o eleg\u00edveis para a terapia celular CAR T na Su\u00ed\u00e7a em 2020. No caso de TODOS, h\u00e1 provavelmente muito menos, cerca de 5 pacientes. Os estudos sobre a utiliza\u00e7\u00e3o fora destas doen\u00e7as, noutros grupos de doentes e em v\u00e1rias combina\u00e7\u00f5es, por exemplo com pembrolizumab, est\u00e3o em pleno andamento. Estes incluem a utiliza\u00e7\u00e3o em leucemia miel\u00f3ide aguda, mieloma m\u00faltiplo e tamb\u00e9m tumores s\u00f3lidos. Por exemplo, o antig\u00e9nio de matura\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas B BCMA, que \u00e9 expresso nas c\u00e9lulas do mieloma m\u00faltiplo, parece ser um alvo promissor para novas terapias.<\/p>\n

O tratamento com c\u00e9lulas CAR T \u00e9 caro e os custos, que ascendem a cerca de 275.000 d\u00f3lares americanos nos EUA, s\u00e3o secretos na Su\u00ed\u00e7a. Isto levanta v\u00e1rias quest\u00f5es quando se introduzem os produtos no mercado. Enquanto alguns pa\u00edses, como a \u00c1ustria, confiam em directrizes claras para assegurar a justi\u00e7a distributiva, o acesso na Su\u00ed\u00e7a tem sido at\u00e9 agora pouco regulamentado e \u00e9 tratado de forma diferente pelos v\u00e1rios centros e companhias de seguros de sa\u00fade.<\/p>\n

Efic\u00e1cia e efeitos secund\u00e1rios das c\u00e9lulas CAR T<\/h2>\n

Os estudos centrais em pacientes pr\u00e9-tratados com linfomas agressivos mostraram taxas de remiss\u00e3o de 50-80%. Estes dados sobre a efic\u00e1cia correspondem a observa\u00e7\u00f5es anteriores da pr\u00e1tica. A experi\u00eancia cl\u00ednica inicial indica que a efic\u00e1cia parece ser mais elevada com uma menor carga tumoral, o que defenderia a utiliza\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas CAR T mais cedo no curso da doen\u00e7a. At\u00e9 33% dos pacientes inclu\u00eddos morreram durante a produ\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T da CAR, o que foi frequentemente atrasado por erros de produ\u00e7\u00e3o. Em DLBCL, a resposta no 3\u00ba m\u00eas ap\u00f3s a infus\u00e3o demonstrou ter significado progn\u00f3stico. Os pacientes que responderam \u00e0 terapia nesta altura tinham uma elevada probabilidade de que o efeito durasse. Numa an\u00e1lise de subgrupo, tornou-se claro que a terapia era t\u00e3o eficiente em doentes com mais de 65 anos de idade como em doentes mais jovens e que a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o era ainda mais longa.<\/p>\n

Os efeitos secund\u00e1rios conhecidos da terapia com c\u00e9lulas T de CAR incluem s\u00edndrome de liberta\u00e7\u00e3o de citocinas (CRS), s\u00edndrome de encefalopatia relacionada com c\u00e9lulas T de CAR (CRES), neurotoxicidade, linfoma e citopenias. O CRS ocorre normalmente 5-14 dias ap\u00f3s a infus\u00e3o e pode ser suave a fulminante. O tratamento \u00e9 principalmente sintom\u00e1tico com redu\u00e7\u00e3o da febre e hidrata\u00e7\u00e3o. Em casos graves, s\u00e3o utilizados tocilizumab e possivelmente ester\u00f3ides. Por vezes s\u00e3o tamb\u00e9m necess\u00e1rios vasopressores e ventila\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Apesar das preocupa\u00e7\u00f5es justificadas, foi demonstrado que estas terapias n\u00e3o afectam a efic\u00e1cia das c\u00e9lulas T da CAR. No CRES, cujo mecanismo ainda \u00e9 pouco claro, ocorrem perturba\u00e7\u00f5es cognitivas, convuls\u00f5es, papilloedema e edema cerebral. Este efeito secund\u00e1rio espec\u00edfico da terapia com c\u00e9lulas T de CAR pode ocorrer em conjunto com o CRS ou posteriormente e durar horas a semanas. O CRES \u00e9 revers\u00edvel na maioria dos casos e \u00e9 tamb\u00e9m tratado com corticoster\u00f3ides. As c\u00e9lulas CAR-T podem ser detectadas no sangue por at\u00e9 cinco anos. Existe portanto um risco de multiplica\u00e7\u00e3o descontrolada, raz\u00e3o pela qual todos os pacientes devem ser notificados e registados no registo EBMT.<\/p>\n

Um olhar sobre o futuro<\/h2>\n

Coloca-se a quest\u00e3o se os linf\u00f3citos estranhos tamb\u00e9m podem ser utilizados para produzir c\u00e9lulas CAR T. Isto permitiria a um maior n\u00famero de pacientes aceder \u00e0 terapia, simplificar a repeti\u00e7\u00e3o da terapia e acelerar o processo de fabrico. Al\u00e9m disso, poder-se-ia assegurar que as c\u00e9lulas utilizadas s\u00e3o linf\u00f3citos saud\u00e1veis. Contudo, a produ\u00e7\u00e3o de tais c\u00e9lulas alog\u00e9nicas CAR T \u00e9 extremamente complexa, uma vez que a doen\u00e7a enxerto-versus-hospedeiro deve ser evitada, o que requer, entre outras coisas, a remo\u00e7\u00e3o do pr\u00f3prio receptor de c\u00e9lulas T da c\u00e9lula.<\/p>\n

Outra op\u00e7\u00e3o para o futuro \u00e9 a produ\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T duplas CAR T, ou seja, c\u00e9lulas T com m\u00faltiplas especificidades. Tais c\u00e9lulas poderiam desempenhar um papel importante em caso de resist\u00eancia. Para al\u00e9m das diferentes op\u00e7\u00f5es de produ\u00e7\u00e3o, a localiza\u00e7\u00e3o da produ\u00e7\u00e3o ser\u00e1 tamb\u00e9m um problema no futuro. A proximidade geogr\u00e1fica poderia encurtar o tempo de produ\u00e7\u00e3o e simplificar a log\u00edstica de fabrico. A quest\u00e3o dos custos permanece em aberto, para a qual \u00e9 desej\u00e1vel uma solu\u00e7\u00e3o uniforme e transparente. H\u00e1 tamb\u00e9m uma falta de compara\u00e7\u00f5es directas entre os diferentes produtos neste momento.<\/p>\n

Fonte: Forum de Educa\u00e7\u00e3o M\u00e9dica Continuada (FOMF), Refresher, Immunoncologics and Targeted Therapies – Presentation on CAR T-cells Update, Livestream 20.06.2020, PD Dr. U. Novak, M\u00e9dico Oncologia M\u00e9dica Chefe no Inselspital Bern.<\/em><\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

    \n
  1. van der Stegen SJ, Hamieh M, Sadelain M: A farmacologia dos receptores de antig\u00e9nios quim\u00e9ricos de segunda gera\u00e7\u00e3o. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(7): 499-509.<\/li>\n
  2. swissmedic Swiss Agency for Therapeutic Products [Dispon\u00edvel a partir de: www.swissmedic.ch\/swissmedic\/de\/home\/humanarzneimittel\/authorisations\/new-medicines<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(4): 34-35 (publicado 21.9.20, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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