{"id":332355,"date":"2020-12-05T13:00:00","date_gmt":"2020-12-05T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/em-preparacao-kras-inibidor-g12c-sotorasib\/"},"modified":"2020-12-05T13:00:00","modified_gmt":"2020-12-05T12:00:00","slug":"em-preparacao-kras-inibidor-g12c-sotorasib","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/em-preparacao-kras-inibidor-g12c-sotorasib\/","title":{"rendered":"Em prepara\u00e7\u00e3o: KRAS inibidor G12C Sotorasib"},"content":{"rendered":"<p><strong>O gene KRAS \u00e9 um dos oncogenes mais frequentemente mutantes em cancros humanos e representa assim um alvo promissor na terapia de v\u00e1rios tumores s\u00f3lidos. O Sotorasib est\u00e1 actualmente a ser testado clinicamente como o primeiro inibidor do <sup>KRASG12C<\/sup>. Os dados actualizados da coorte completa da fase I foram recentemente publicados no <em>New England Journal of Medicine<\/em>.  <\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Com o desenvolvimento do Sotorasib, \u00e9 poss\u00edvel, pela primeira vez, um ataque direccionado da prote\u00edna KRAS. Este \u00e9 mutado em muitos tumores s\u00f3lidos diferentes. A muta\u00e7\u00e3o espec\u00edfica <sup>KRASG12C<\/sup> ocorre em cerca de 13% dos doentes com cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o pequeno (NSCLC), em 3-5% dos doentes com cancro colorrectal e em 1-2% dos doentes com outros tumores s\u00f3lidos [1\u20134]. Foi identificado como um importante motor do crescimento de tumores e poderia assim desempenhar um papel importante na terapia oncol\u00f3gica no futuro, atrav\u00e9s de v\u00e1rias entidades tumorais. O potencial cl\u00ednico da liga\u00e7\u00e3o selectiva e irrevers\u00edvel do sororasib ao <sup>KRASG12C<\/sup> est\u00e1 actualmente a ser testado no ensaio da fase I\/II CodeBreaK 100 [5].<\/p>\n<h2 id=\"primeiro-estudo-sobre-seres-humanos\">Primeiro estudo sobre seres humanos<\/h2>\n<p>O estudo CodeBreaK 100 est\u00e1 a investigar a seguran\u00e7a e efic\u00e1cia da nova subst\u00e2ncia em doentes adultos com doen\u00e7as tumorais localmente avan\u00e7adas ou metast\u00e1ticas e muta\u00e7\u00e3o <sup>KRASG12C<\/sup>. Todos os participantes s\u00e3o fortemente pr\u00e9-tratados. Os dados do ensaio de fase I aberto, multic\u00eantrico, no qual foram testadas diferentes doses principalmente em termos de seguran\u00e7a, est\u00e3o dispon\u00edveis e foi conclu\u00eddo o recrutamento para o ensaio de fase II de bra\u00e7o \u00fanico com os coortes NSCLC, bem como para o cancro colorrectal.<\/p>\n<p>Globalmente, o estudo da fase I mostrou uma promissora actividade anti-tumoral do sororasibe, que era tomado oralmente uma vez por dia. O estudo incluiu 129 pacientes, dos quais 59 tinham NSCLC, 42 tinham cancro colorrectal (CRC) e 28 tinham outros tumores s\u00f3lidos. A taxa de resposta objectiva em doentes com NSCLC foi de 32,2% e 88,1% deles mostraram doen\u00e7a est\u00e1vel com a nova terapia. A sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mediana (PFS) neste subgrupo foi de 6,3 meses. Para os pacientes com NSCLC que receberam a dose mais elevada de 960 mg, a taxa de resposta e a taxa de controlo da doen\u00e7a foram ainda ligeiramente superiores. Os dados do grupo CRC n\u00e3o s\u00e3o t\u00e3o promissores. Aqui, foi observada uma resposta objectiva em 7,1% dos pacientes e a taxa de controlo da doen\u00e7a foi de 73,8% com uma PFS mediana de 4 meses. Os autores tamb\u00e9m relatam uma resposta \u00e0 terapia com o inibidor <sup>KRASG12C<\/sup> em carcinomas pancre\u00e1ticos, endometriais e ap\u00eandices, bem como melanomas [5].<\/p>\n<p>Os resultados do primeiro ensaio CodeBreaK-100 s\u00e3o esperan\u00e7osos n\u00e3o s\u00f3 em termos de efic\u00e1cia, mas tamb\u00e9m em termos de seguran\u00e7a. N\u00e3o houve toxicidade dose-limitando ou mortes relacionadas com o tratamento. Em todos os subgrupos, as reac\u00e7\u00f5es adversas aos medicamentos ocorreram em 56,6% dos participantes no estudo, e 11,6% dos doentes experimentaram reac\u00e7\u00f5es adversas de grau 3 ou 4. Diarreia, eleva\u00e7\u00e3o das enzimas hep\u00e1ticas, fadiga e n\u00e1useas foram observadas com mais frequ\u00eancia [5]. Com estes resultados, o perfil de risco-benef\u00edcio tem sido avaliado como extremamente positivo at\u00e9 agora.<\/p>\n<h2 id=\"uma-nova-terapia-orientada-em-breve\">Uma nova terapia orientada em breve?<\/h2>\n<p>Para confirmar os dados recolhidos at\u00e9 agora e para testar a utiliza\u00e7\u00e3o mais ampla do Sotorasib, est\u00e1 actualmente em curso o recrutamento para o ensaio global, aleatorizado e controlado activamente da fase III do CodeBreaK 200. Neste estudo, o soterasib \u00e9 comparado com docetaxel na segunda linha em pacientes com NSCLC. Assim, pelo menos para o tratamento do <sup>KRASG12C<\/sup>, cancro do pulm\u00e3o com muta\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas, a subst\u00e2ncia activa poderia em breve receber aprova\u00e7\u00e3o. O potencial do soterasib e possivelmente de outros inibidores do KRAS noutras doen\u00e7as oncol\u00f3gicas ir\u00e1 provavelmente manter os investigadores e m\u00e9dicos ocupados no futuro e poder\u00e1 ser de grande import\u00e2ncia para as pessoas afectadas.<\/p>\n<p><em>Fonte: &#8220;Clinical Trial of Sotorasib (AMG 510): Dados da coorte completa da fase 1 publicados no New England Journal of Medicine&#8221;, 08.10.2020, Amgen Switzerland AG<\/em><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Literatura:<\/p>\n<ol>\n<li>Neumann J, et al.: Frequ\u00eancia e tipo de muta\u00e7\u00f5es KRAS na an\u00e1lise diagn\u00f3stica de rotina do cancro colorrectal metast\u00e1tico. Pr\u00e1tica Pathol Res 2009; 205(12): 858-862.<\/li>\n<li>Jones HG, et al: Genetic and Epigenetic Intra-tumour Heterogeneity in Colorectal Cancer. Mundo J Surg 2017; 41(5): 1375-1383.<\/li>\n<li>Wiesweg M, et al.: Impact of RAS mutation subtype on clinical outcomee-a cross-entity comparison of patients with advanced non-small cell lung cancer and colorectal cancer. Oncogene 2019; 38(16): 2953-2966.<\/li>\n<li>Canon J, et al: O inibidor cl\u00ednico KRAS(G12C) AMG 510 conduz a imunidade anti-tumoral. Natureza 2019; 575(7781): 217-223.<\/li>\n<li>Hong DS, et al: KRAS. N Engl J Med 2020; 383(13): 1207-1217.<\/li>\n<\/ol>\n<p>\n<em>InFo ONCOLOGY &amp; HEMATOLOGY 2020; 8(5): 36<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>O gene KRAS \u00e9 um dos oncogenes mais frequentemente mutantes em cancros humanos e representa assim um alvo promissor na terapia de v\u00e1rios tumores s\u00f3lidos. 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