{"id":333120,"date":"2020-10-31T13:00:00","date_gmt":"2020-10-31T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/actualizacao-do-estudo-columbus-a-inibicao-de-braf-mek-tem-um-efeito-duradouro\/"},"modified":"2020-10-31T13:00:00","modified_gmt":"2020-10-31T12:00:00","slug":"actualizacao-do-estudo-columbus-a-inibicao-de-braf-mek-tem-um-efeito-duradouro","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/actualizacao-do-estudo-columbus-a-inibicao-de-braf-mek-tem-um-efeito-duradouro\/","title":{"rendered":"Actualiza\u00e7\u00e3o do estudo COLUMBUS: A inibi\u00e7\u00e3o de BRAF\/MEK tem um efeito duradouro"},"content":{"rendered":"

H\u00e1 quase dois anos que est\u00e1 dispon\u00edvel uma op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica eficaz para os doentes com melanoma n\u00e3o reect\u00e1vel ou metast\u00e1sico BRAFV600-mutado com a combina\u00e7\u00e3o de encorafenib mais binimetinibe. Uma an\u00e1lise do ensaio COLUMBUS apresentado na ASCO deste ano mostra que os efeitos ben\u00e9ficos do tratamento s\u00e3o mantidos ap\u00f3s um per\u00edodo de quatro anos.<\/strong><\/p>\n

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Na Su\u00ed\u00e7a, o encorafenib (BRAF\/MEK\u00ae<\/sup>) e o binimetinibe (MEKTOVI\u00ae<\/sup>) foram aprovados desde o final de 2019 para pacientes adultos com melanoma n\u00e3o ressec\u00e1vel ou metast\u00e1tico com uma muta\u00e7\u00e3o de BRAFV600 [1,2]. As an\u00e1lises de acompanhamento do estudo central COLUMBUS mostram que o equil\u00edbrio positivo em rela\u00e7\u00e3o aos par\u00e2metros de efic\u00e1cia cl\u00ednica, bem como a toler\u00e2ncia, permanece mesmo ap\u00f3s um per\u00edodo de quatro anos. No \u00e2mbito do Congresso alem\u00e3o sobre o cancro da pele ADO 2020, Axel Hausschild (Kiel\/D) , Prof. Dirk Schadendorf (Essen\/D) e PD Sebastian Haferkamp (Regensburg\/D) falaram sobre a situa\u00e7\u00e3o actual dos dados da terapia de combina\u00e7\u00e3o orientada, estrat\u00e9gias futuras de terapia para o melanoma maligno e provas do “mundo real” [9,11,16].<\/p>\n

A terapia combinada COMBO450 revela-se permanentemente eficaz<\/h2>\n

No ensaio COLUMBUS de tr\u00eas bra\u00e7os fase III, a combina\u00e7\u00e3o de encorafenibe mais binimetinibe (COMBO450) foi comparada com as monoterapias encorafenibe e vemurafenibe, respectivamente. Inclu\u00edam-se 577 pacientes com melanoma ou progress\u00e3o ap\u00f3s imunoterapia de primeira linha com BRAFV600-mutado ou com progress\u00e3o ap\u00f3s imunoterapia de primeira linha [3]. A terapia combinada orientada COMBO450 provou ser significativamente superior \u00e0 monoterapia com vemurafenibe (7,3 meses) ou encorafenibe (9,6 meses) com uma PFS mediana de 14,9 meses. Uma an\u00e1lise de seguimento do ensaio COLUMBUS apresentado na ASCO deste ano mostra que os pacientes continuam a beneficiar de uma terapia de combina\u00e7\u00e3o orientada ap\u00f3s quatro anos [4]. Com uma taxa de sobreviv\u00eancia de 4 anos de 39% (95% CI: 32-46), foi demonstrada a efic\u00e1cia a longo prazo da combina\u00e7\u00e3o de Braftovi\u00ae<\/sup> mais Mektovi\u00ae<\/sup>. Os n\u00fameros correspondentes foram 37% (95% CI: 30-44) e 26% (95% CI: 19-32) entre as monoterapias com encorafenibe e vemurafenibe, respectivamente. Isto tamb\u00e9m \u00e9 confirmado pela taxa de PFS ap\u00f3s quatro anos de terapia, que foi de 26% (95% CI: 19-33) no bra\u00e7o combinado contra 22% no bra\u00e7o encorafenibe (95% CI: 15-29) e 12% no bra\u00e7o vemurafenibe (95% CI: 6-20) sem progress\u00e3o (Fig. 1)<\/strong>. Isto indica uma efic\u00e1cia duradoura da \u00faltima combina\u00e7\u00e3o. A taxa de resposta global tamb\u00e9m foi confirmada em compara\u00e7\u00e3o com avalia\u00e7\u00f5es anteriores [3,5,6].<\/p>\n

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\"\"<\/p>\n

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O seguimento mediano em termos de OS foi de 60,6 meses em todos os bra\u00e7os. Foi alcan\u00e7ado um SO mediano de 33,6 meses no bra\u00e7o combinado com encorafenibe mais binimetinibe (95% CI: 24,4-39,2), em compara\u00e7\u00e3o com 23,5 meses no bra\u00e7o do encorafenibe (95% CI: 19,6-33,6) e 16,9 meses no bra\u00e7o do vemurafenibe (95% CI: 14,0-24,5). Assim, os doentes em terapia combinada tiveram um risco de morte reduzido de 39% em compara\u00e7\u00e3o com o vemurafenibe (HR=0,61; 95% CI: 0,48-0,78) [7].<\/p>\n

Os dados de seguran\u00e7a da terapia combinada correspondiam ao perfil conhecido. Os efeitos colaterais s\u00e3o geralmente bem geridos, os eventos potencialmente limitantes durante a terapia com encorafenibe mais binimetinibe, tais como febre (20%) ou fototoxicidade (4%) foram observados com uma frequ\u00eancia bastante mais baixa. Os eventos adversos mais comuns (\u226525%; todos os graus) durante a terapia combinada foram n\u00e1useas, diarreia, v\u00f3mitos, fadiga, artralgia, eleva\u00e7\u00e3o da CK, dor de cabe\u00e7a e pris\u00e3o de ventre [4].<\/p>\n

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TAVIE Skin App (Tremfya\u00ae<\/sup>)<\/strong>
\n A ferramenta digital TAVIE Skin App foi concebida para pacientes submetidos a terapia de melanoma oral. Em v\u00e1rios cursos de v\u00eddeo, os afectados aprendem a compreender melhor a sua doen\u00e7a e a lidar com os potenciais efeitos secund\u00e1rios da terapia. A fun\u00e7\u00e3o de lembrete apoia os pacientes na prepara\u00e7\u00e3o para a pr\u00f3xima consulta m\u00e9dica, em que apenas o m\u00e9dico pode ver os dados a pedido do paciente. A TAVIE Skin App, apresentada no 10\u00ba Encontro Europeu P\u00f3s-Chicago de Melanoma\/C\u00e2ncer de Pele 2020, dever\u00e1 estar dispon\u00edvel gratuitamente na AppStore e GooglePlay em alem\u00e3o para todos os doentes com melanoma em terapia oral a partir do Outono deste ano.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

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Outras estrat\u00e9gias de tratamento no banco de ensaio<\/h2>\n

Outra abordagem de tratamento consiste em combinar a imunoterapia (inibidores de pontos de controlo) com terapia orientada (inibi\u00e7\u00e3o de BRAF\/MEK) na esperan\u00e7a de conseguir uma resposta mais r\u00e1pida e efeitos terap\u00eauticos mais duradouros [11]. KEYNOTE-022 \u00e9 um ensaio fase II aleat\u00f3rio que compara a terapia tripla de dabrafenibe, trametinibe e pembrolizumab com a combina\u00e7\u00e3o de dabrafenibe mais trametinibe em pacientes com melanoma BRAF-mutated avan\u00e7ado. Embora os PFS e OS fossem ligeiramente mais elevados no bra\u00e7o de tratamento da terapia tripla do que na combina\u00e7\u00e3o de duas drogas, isto estava associado ao aumento significativo da toxicidade de um [11]. Ainda n\u00e3o \u00e9 claro quais os pacientes que podem beneficiar de tal terapia tripla e se o tratamento sequencial ou simult\u00e2neo conduz a melhores resultados.<\/p>\n

O ensaio LOGIC-2 \u00e9 um ensaio internacional, multic\u00eantrico, aberto, de fase II em duas partes, que investiga uma abordagem de sequencia\u00e7\u00e3o: A combina\u00e7\u00e3o do inibidor BRAF LGX818 e do inibidor MEK MEK162 seguido de LGX818 mais MEK162 com diferentes agentes tais como BKM120 (inibidor PI3K), BGJ398 (inibidor selectivo de FGFR), INC280 (inibidor MET) ou LEE01 (inibidor CDK4\/6) ap\u00f3s a progress\u00e3o em doentes com melanoma n\u00e3o ressec\u00e1vel ou met\u00e1st\u00e1tico e muta\u00e7\u00e3o BRAF V600 [8]. A conclus\u00e3o \u00e9 que a efic\u00e1cia global desta combina\u00e7\u00e3o tripla ap\u00f3s o bloqueio duplo \u00e9 relativamente baixa e apenas certos tipos de pacientes beneficiam de combina\u00e7\u00f5es triplas [9,10].<\/p>\n

Teste de pacientes de alto risco para muta\u00e7\u00e3o de BRAF<\/h2>\n

A activa\u00e7\u00e3o da muta\u00e7\u00e3o BRAF ocorre em aproximadamente 50% dos melanomas cut\u00e2neos [12,13]. At\u00e9 \u00e0 data, foram identificadas cerca de 300 muta\u00e7\u00f5es BRAF, a mais comum das quais \u00e9 V600E (valina para \u00e1cido glut\u00e2mico; 70-88%) [12,14]. De acordo com as Directrizes de Pr\u00e1tica Cl\u00ednica da OMPE, os testes iniciais para a presen\u00e7a de uma muta\u00e7\u00e3o BRAF devem ser realizados em doentes com melanoma de alto risco nas fases II, III e IV como base para uma terapia personalizada [15]. Os doentes com melanoma metast\u00e1sico n\u00e3o detect\u00e1vel que apresentem um teste positivo devem receber terapia com uma combina\u00e7\u00e3o BRAF\/MEK. A inibi\u00e7\u00e3o de BRAF\/MEK inibe a via de sinaliza\u00e7\u00e3o da prote\u00edna cinase activada por mit\u00f3geno (MAPK), que \u00e9 continuamente activada nas muta\u00e7\u00f5es de BRAFV600.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Guia de assuntos BRAFTOVI\u00ae<\/sup>, https:\/\/compendium.ch, \u00faltimo acesso 16.09.2020<\/li>\n
  2. Informa\u00e7\u00e3o t\u00e9cnica MEKTOVI\u00ae<\/sup>. https:\/\/compendium.ch, \u00faltimo acesso 16.09.2020<\/li>\n
  3. Dummer R, et al: Encorafenib mais binimetinib contra vemurafenib ou encorafenib em doentes com melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): um ensaio multic\u00eantrico, aberto, fase 3 aleatorizado. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.<\/li>\n
  4. “Update COLUMBUS trial: pacientes colhem benef\u00edcios duradouros”, Pierre Fabre, 08 de Setembro de 2020<\/li>\n
  5. Dummer R et al. Lancet Oncol 2018; 19(10): 1315-1327.<\/li>\n
  6. Ascierto PA et al: Eur J Cancer 2020; 126: 33-44.<\/li>\n
  7. Gogas H et al. ASCO2020: Resumo #10012 e Poster #361.<\/li>\n
  8. Dummer R: Um estudo fase II, multic\u00eantrico de encorafenibe\/binimetinibe seguido de uma tr\u00edplice combina\u00e7\u00e3o racional ap\u00f3s a progress\u00e3o em pacientes com melanoma BRAFV600-mutado avan\u00e7ado (LOGIC2). https:\/\/ascopubs.org\/doi\/abs\/10.1200\/JCO.2020.38.15_suppl.10022<\/li>\n
  9. Hauschild A: Actualiza\u00e7\u00e3o COLUMBUS. Axel Hauschild, MD, 20\u00ba Congresso Alem\u00e3o sobre o Cancro da Pele, Reuni\u00e3o Anual da ADO, 11 de Setembro de 2020.<\/li>\n
  10. Dummer R et al: ASCO 2020: Resumo #10022 e Poster #371<\/li>\n
  11. Schadendorf D: Actualiza\u00e7\u00e3o COLUMBUS. Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, 20\u00ba Congresso Alem\u00e3o sobre o Cancro da Pele, ADO Reuni\u00e3o Anual, 11 de Setembro de 2020.<\/li>\n
  12. Tanda ET, et al: Current State of Target Treatment in BRAF Mutated Melanoma. Frente. Mol. Biosci2020, https:\/\/doi.org\/10.3389\/fmolb.2020.00154<\/li>\n
  13. Sanchez-Vega F, et al: Caminhos de Sinaliza\u00e7\u00e3o Oncog\u00e9nica no atlas do genoma do cancro. C\u00e9lula 2018; 173: 321-337.e10.<\/li>\n
  14. Menzies A, et al.: Caracter\u00edsticas Clinicopatol\u00f3gicas Distintas de Pacientes com V600E e V600K BRAF-Mutant Melanoma Met\u00e1st\u00e1tico. Clin. Cancer Res 2012; 18, 3242-3249.<\/li>\n
  15. Michielin O, et al. e o Comit\u00e9 de Directrizes da Esmo. Ann. Oncol. 30, 1884-1901.<\/li>\n
  16. Haferkamp S: Actualiza\u00e7\u00e3o COLUMBUS. PD Dr Sebastian Haferkamp, 20\u00ba Congresso Alem\u00e3o sobre o Cancro da Pele, Reuni\u00e3o Anual da ADO, 11 de Setembro de 2020.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    PR\u00c1TICA DA DERMATOLOGIA 2020; 30(5): 52-53<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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