{"id":333335,"date":"2020-09-28T02:00:00","date_gmt":"2020-09-28T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/vamos-falar-de-jaks\/"},"modified":"2020-09-28T02:00:00","modified_gmt":"2020-09-28T00:00:00","slug":"vamos-falar-de-jaks","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/vamos-falar-de-jaks\/","title":{"rendered":"Vamos falar de JAKs"},"content":{"rendered":"

O tratamento da artrite reumat\u00f3ide (AR) fez grandes progressos ao longo dos \u00faltimos 20 anos. Isto refere-se tanto \u00e0 gama de medicamentos dispon\u00edveis como \u00e0 evolu\u00e7\u00e3o em termos de rapidez de in\u00edcio de ac\u00e7\u00e3o e taxas de resposta. Os ensaios cl\u00ednicos da Fase III foram publicados em 2019, particularmente para os inibidores JAK, cujos resultados foram apresentados no Rheumatism Update em Wiesbaden.<\/strong><\/p>\n

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As recomenda\u00e7\u00f5es de actualiza\u00e7\u00e3o de 2019 da Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) mostram poucas diferen\u00e7as em rela\u00e7\u00e3o \u00e0s edi\u00e7\u00f5es anteriores. A recomenda\u00e7\u00e3o de utilizar no m\u00e1ximo um segundo bloqueador de TNF em caso de falha terap\u00eautica no primeiro bloqueador de TNF \u00e9 relevante. Os inibidores JAK continuam a ser posicionados ap\u00f3s falha de tratamento em csDMARD ou bi\u00f3logos. Isto pode ser formalmente interpretado no sentido de que uma mudan\u00e7a de um inibidor JAK para outro \u00e9 poss\u00edvel e sensata em caso de falha terap\u00eautica, explicou o Prof. No entanto, ainda n\u00e3o h\u00e1 dados dispon\u00edveis. Tendo em conta a recente aprova\u00e7\u00e3o do upadacitinib e em breve tamb\u00e9m do filgotinib, coloca-se a quest\u00e3o de uma estrat\u00e9gia de comuta\u00e7\u00e3o \u00f3ptima, especialmente para os inibidores JAK.<\/p>\n

Quatro inibidores JAK dispon\u00edveis para RA<\/h2>\n

No ano passado, o peficitinib recebeu aprova\u00e7\u00e3o para o mercado japon\u00eas. Assim, existem actualmente quatro inibidores JAK aprovados para o tratamento da AR, embora o peficitinibe ainda n\u00e3o tenha sido aprovado para utiliza\u00e7\u00e3o nos EUA ou na Europa. O perito estava principalmente preocupado com a quest\u00e3o das diferen\u00e7as espec\u00edficas de subst\u00e2ncia em termos de efic\u00e1cia e perfil de seguran\u00e7a. Tendo em conta a dif\u00edcil manipula\u00e7\u00e3o (necessidade de arrefecimento, administra\u00e7\u00e3o parent\u00e9rica), deve afirmar-se que os produtos biol\u00f3gicos n\u00e3o representam a forma ideal de terapia para todos os pacientes, especialmente porque apenas uma minoria consegue uma remiss\u00e3o cl\u00ednica cont\u00ednua. A dor, as limita\u00e7\u00f5es funcionais, a fadiga e a depress\u00e3o, por outro lado, representam uma elevada carga de doen\u00e7a para as pessoas afectadas.<\/p>\n

A selectividade dos inibidores JAK, ou seja, a inibi\u00e7\u00e3o de isoformas individuais a uma determinada concentra\u00e7\u00e3o intracelular, \u00e9 o foco principal dos estudos. Procura-se assim a rela\u00e7\u00e3o \u00f3ptima de efic\u00e1cia e efeitos secund\u00e1rios, tais como a anemia. O programa de ensaios cl\u00ednicos fase III para o tofacitinibe e o baricitinibe foi conclu\u00eddo; para o upadacinitib, aguardam-se ainda os resultados de um estudo frente a frente com abatacep\u00e7\u00e3o em doentes de AR que n\u00e3o responderam adequadamente \u00e0 terapia biol\u00f3gica anterior.<\/p>\n

Tofacitinib<\/h2>\n

Com o tofacitinib, n\u00e3o h\u00e1 muito de novo em termos de efic\u00e1cia, uma vez que est\u00e1 dispon\u00edvel e \u00e9 bem conhecido nos EUA h\u00e1 muitos anos. O Tofacitinib foi tamb\u00e9m aprovado na Su\u00ed\u00e7a desde 2013. Uma nova an\u00e1lise post-hoc relativa a doentes seropositivos e seronegativos mostrou uma resposta compar\u00e1vel em ambos os grupos. As taxas de remiss\u00e3o de DAS28 foram ligeiramente inferiores \u00e0s dos pacientes com PCC.<\/p>\n

Na an\u00e1lise, os dados de cinco estudos da fase III foram agrupados e os subgrupos foram definidos com base na serologia: RF+CCP+, RF+CCP-, RF-CCP+ e RF-CCP-. Como resultado, os pacientes com RF+CCP+ tinham uma maior probabilidade de obter uma resposta ACR-20, -50 ou -70 do que os pacientes com RF-CCP. Este resultado foi mostrado para a resposta ACR-20 e -50 para ambos tofacitinib 5 mg duas vezes por dia e tofacitinib 10 mg duas vezes por dia. Em contraste, a resposta do ACR-70 s\u00f3 foi melhor na dose mais elevada [1].<\/p>\n

Outro estudo analisou o risco de eventos cardiovasculares sob tofacitinibe. A avalia\u00e7\u00e3o de um estudo actual da fase IV comparando o tofacitinibe com bloqueadores de TNF (adalimumab, etanercept) em doentes com mais de 50 anos de idade e pelo menos um factor de risco adicional para eventos cardiovasculares mostrou que o risco de eventos tromboemb\u00f3licos associados ao tofacitinibe deve ser considerado aumentado.<\/p>\n

O risco de embolia pulmonar foi significativamente aumentado com tofacitinib na dose de 10 mg e tamb\u00e9m mais elevado com 5 mg duas vezes por dia do que em estudos anteriores. Al\u00e9m disso, a mortalidade por todas as causas foi mais elevada abaixo de 10 mg duas vezes por dia do que abaixo de 5 mg duas vezes por dia. A EMA emitiu subsequentemente uma recomenda\u00e7\u00e3o de que o tofacitinibe n\u00e3o deve ser utilizado em doentes com risco aumentado de tromboembolismo. Os doentes com mais de 65 anos de RA s\u00f3 devem ser tratados com tofacitinibe se n\u00e3o houver alternativa terap\u00eautica. A Prof. Rubbert-Roth comentou que considera a recomenda\u00e7\u00e3o da EMA baseada num estudo que ainda n\u00e3o foi cientificamente apresentado e discutido “invulgar” e espera que tal aconte\u00e7a em breve.<\/p>\n

Baricitinib<\/h2>\n

O Baricitinib foi aprovado na Su\u00ed\u00e7a desde 2017 numa dose de 4 mg (2 mg em doentes mais velhos ou em insufici\u00eancia renal). No estudo RA-BEAM, o baricitinib 4 mg + MTX foi comparado com adalimumab + MTX e placebo + MTX [2]. Aqui, a melhoria de 50% na dor demonstrou ser melhor com o baricitinibe. (Fig.1A). <\/strong>Se olharmos mais de perto apenas para os pacientes que est\u00e3o em remiss\u00e3o ou t\u00eam baixa actividade da doen\u00e7a, ainda vemos um efeito significativo na dor com baricitinibe. (Fig.1B). <\/strong>O reumatologista s\u00f3 pode especular porque \u00e9 que isto \u00e9 assim: “\u00c9 poss\u00edvel que os receptores de dor tamb\u00e9m utilizem JAK na sua sinaliza\u00e7\u00e3o, o que significa que tamb\u00e9m t\u00eam efeitos de dor espec\u00edficos. O efeito positivo tamb\u00e9m p\u00f4de ser observado ap\u00f3s uma mudan\u00e7a de adalimumab para baricitinibe ap\u00f3s uma semana. 16 determinar.<\/p>\n

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Relativamente \u00e0 resposta de vacina\u00e7\u00e3o sob baricitinibe, o PCV13 e o toxoide do t\u00e9tano (TT) foram testados. 106 Os doentes do estudo RA-BEYOND que receberam 2 mg ou 4 mg de baricitinib (com e sem MTX) foram vacinados com PCV13 e contra o t\u00e9tano. No total, 68% dos pacientes mostraram uma resposta de vacina\u00e7\u00e3o suficiente contra o pneumococo, 43% conseguiram um aumento dos t\u00edtulos de vacina\u00e7\u00e3o mais de 4 vezes para o t\u00e9tano. Um aumento de mais de 2 vezes depois do PCV13 foi alcan\u00e7ado por 74 % dos doentes [3].<\/p>\n

Upadacitinib<\/h2>\n

Segundo o Prof. Rubbert-Roth, um dos estudos mais importantes do ano passado \u00e9 SELECT-COMPARE, que comparou upadacitinib vs. adalimumab vs. placebo em doentes MTX-IR com RA activa [4]. Neste estudo, havia a op\u00e7\u00e3o de mudar de upadacitinib para adalimumab na semana 12 bem como vice-versa (nas semanas 14, 18, 22 e 26) se houvesse menos de 20% de melhoria nas articula\u00e7\u00f5es dolorosas e inchadas (pontos finais co-prim\u00e1rios ACR20 e DAS28-CRP <2.6).<\/p>\n

O estudo de 1629 pacientes com RA activa apesar do MTX mostrou que o upadacitinib (aprovado na Su\u00ed\u00e7a desde a Primavera de 2020) foi estatisticamente mais eficaz do que o adalimumabe: 71% dos pacientes conseguiram uma resposta ACR20 com upadacitinib, apenas 63% com adalimumabe e 36% com placebo. 29% dos doentes conseguiram a remiss\u00e3o segundo a DAS28-CRP, em compara\u00e7\u00e3o com apenas 18% em adalimumabe e 6% em placebo. Em termos de efeitos secund\u00e1rios, os aumentos de herper zoster e CK foram mais frequentes com upadacitinib, o tromboembolismo venoso (TEV) ocorreu em 3 doentes com adalimumab vs. 2 doentes com upadacitinib. Olhando para os n\u00e3o-respondedores, verificou-se que a mudan\u00e7a do upadacitinib para o adalimumabe resultou em 13% de remiss\u00e3o, enquanto que inversamente a mudan\u00e7a do adalimumabe para o upadacitinib resultou em 26% de obten\u00e7\u00e3o do resultado desejado.<\/p>\n

No ensaio SELECT-MONOTHERAPY, 648 pacientes com RA activa, apesar do MTX, foram aleatorizados para continua\u00e7\u00e3o da terapia MTX ou upadacitinib 15 mg ou 30 mg em monoterapia [5]. Mais uma vez, verificou-se uma resposta significativamente melhor com o upadacitinib: ap\u00f3s 14 semanas, foi alcan\u00e7ada uma resposta ACR20 em 68% dos pacientes com upadacitinib 15 mg e 71% com upadacitinib 30 mg, em compara\u00e7\u00e3o com apenas 41% dos pacientes que continuaram a terapia MTX (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

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Filgotinibe e peficitinibe<\/h2>\n

O filgotinib \u00e9 considerado um inibidor selectivo de JAK1, e o programa de ensaios fase III FINCH1, -2 e -3 foi publicado ou apresentado nos congressos internacionais em 2019. Em FINCH2, a efic\u00e1cia e seguran\u00e7a do filgotinib (100 mg ou 200 mg di\u00e1rios) em compara\u00e7\u00e3o com placebo foi estudada durante 24 semanas em 449 pacientes com AR activa, apesar de uma terapia est\u00e1vel com csDMARD e de falha de tratamento anterior ou intoler\u00e2ncia com bi\u00f3logos (bDMARD) [6]. 23,4% dos pacientes tinham tr\u00eas ou mais bDMARD anteriores; o ponto final prim\u00e1rio era a obten\u00e7\u00e3o de uma resposta ACR20 com 12 semanas. O resultado aqui foi que 66% atingiram o ponto final prim\u00e1rio no filgotinib 200 mg, 57,5% no filgotinib 100 mg e 31,1% dos doentes com placebo. Em doentes com falha de tratamento a pelo menos tr\u00eas bDMARD, a resposta ACR20 foi de 70,3% em 200 mg de filgotinib, 58,8% em 100 mg e 17,6% em placebo. “Esta ser\u00e1 certamente tamb\u00e9m uma subst\u00e2ncia que em breve entrar\u00e1 no registo”, o Prof. Rubbert-Roth avaliou os n\u00fameros.<\/p>\n

No entanto, o perito n\u00e3o parece estar t\u00e3o convencido acerca do peficitinib, que ser\u00e1 aprovado no Jap\u00e3o em 2019. Ela apenas se referiu a um estudo que analisou o inibidor pan-JAK versus placebo durante 52 semanas em doentes com RA activa apesar dos DMARD convencionais mas sem registar a progress\u00e3o radiogr\u00e1fica. 507 pacientes foram aleatorizados. O peficitinibe mostrou uma resposta ACR20 de 57,7% \u00e0s 12 semanas com peficitinibe 100 mg e 74,5% com peficitinibe 150 mg vs. 30,7% com placebo (p<0,001). Contudo, um bra\u00e7o comparador de r\u00f3tulo aberto com etanercept mostrou que o etanercept superou consistentemente o peficitinib, alcan\u00e7ando uma resposta ACR20 de 83,5%.<\/p>\n

Fonte: Rheumatism Update, Wiesbaden (D)<\/em><\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

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  1. Bird P, Hall S, Nask P, et al: RMD aberto 2019; 5: e000742; doi:10.1136\/rmdopen-2018-000742. (Epub ahead of print).<\/li>\n
  2. Fautrel B, Kirkham B, Pope JE, et al: J Clin Med 2019; 8: 1394-408.<\/li>\n
  3. Winthrop K, Bingham CO, Komocsar WJ, et al: Arthritis Res Ther 2019; 21: 102-112.<\/li>\n
  4. Fleischmann R, Pangan AL, Song ICH, et al: Arthritis Rheumatol 2019; 71 (11): 1788-1800.<\/li>\n
  5. Smolen JS, Pangan AL, Emery P, et al: Lancet 2019; 393: 2303-2311.<\/li>\n
  6. Genovese MC, Kalunian K, Gottenberg JE, et al: JAMA 2019; 322 (4): 315-325.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo PAIN & GERIATURA 2020; 2(1): 32-35 (publicado 5.7.20, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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